病因與因果推斷CausesandCausalInference《南方日報》用一個問句式的標(biāo)題,表達(dá)了對新華社發(fā)布的非典病原結(jié)論的疑問文章發(fā)表于由廣州日報報業(yè)集團(tuán)主辦的《南風(fēng)窗》雜志JohnSnow和倫敦寬街霍亂流行概況：

1854年8月，英國發(fā)生了前所未有的駭人的霍亂暴發(fā)，主要發(fā)生在倫敦的寬街。10天內(nèi)該地區(qū)死亡500多人，3/4居民逃離本地。背景資料：病菌尚未發(fā)現(xiàn)，瘴氣學(xué)說盛行；病人均表現(xiàn)為以上吐下瀉為主的臨床癥狀；倫敦在1832年、1848年曾有2次類似疾病的流行了，但該地區(qū)雖受到影響，但疫情較其他地區(qū)輕微。JohnSown的工作：首先去死亡病例登記處得到死亡者名單，從中發(fā)現(xiàn)下列特征：—該地區(qū)發(fā)病率、病死率遠(yuǎn)較其他地區(qū)高—繪制流行曲線圖AugustSeptember發(fā)病和死亡時間集中說明：有一共同因素在起作用！Dr.Snow用地理坐標(biāo)方格圖標(biāo)繪制霍亂暴發(fā)死亡病例的位置病例集中在寬街提示：這一共同流行因素就在該地區(qū)對該區(qū)地勢、土壤、房屋、糞池、塵土、水井等調(diào)查和分析后，初步認(rèn)為：

此次疫情可能與寬街供水站有關(guān)1854年9月7日，Dr.Snow向鎮(zhèn)政府官員遞交了他的研究報告并說服他們卸掉水泵的把手，使大家不能抽水。官員們勉強(qiáng)相信了他，試驗(yàn)性地除去了把手，結(jié)果暴發(fā)很快停止了。證明受污染的水是導(dǎo)致霍亂暴發(fā)的原因。1883年，29年以后，RobertKoch最終確定病原體為霍亂弧菌。流行病學(xué)的目的是預(yù)防疾病。為了達(dá)到這個目的，我們有必要首先了解疾病是怎樣發(fā)生的。自從有了人類社會以來，人類尤其是醫(yī)學(xué)家們就關(guān)心疾病發(fā)生的原因——病因（Cause）。本章要點(diǎn)第一、病因的概念第二、因果推斷的邏輯方法第三、統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)第四、因果關(guān)聯(lián)的推斷標(biāo)準(zhǔn)第一、病因的概念

鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人病原物環(huán)境宿主生物社會物質(zhì)機(jī)體迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽輪狀模式三角模式病因概念的發(fā)展Lilienfeld的病因定義Acausalrelationshipwouldberecognizedtoexistwheneverevidenceindicatesthatthefactorsfrompartofthecomplexofcircumstancesthatincreasestheprobabilityoftheoccurrenceofdiseaseandthatadiminutionofoneormoreofthesefactorsdecreasesthefrequencyofthatdisease.病因概念的發(fā)展19世紀(jì)，Koch法則20世紀(jì)80年代，Lilienfeld提出的非傳染病疾病的病因20世紀(jì)90年代，Rothman提出的必要病因和充分病因流行病學(xué)研究必然涉及病因的推斷病因推斷的核心任務(wù)是排除各種可能的偏倚，確保其真實(shí)性病因推斷的主要邏輯推理方法是假設(shè)演繹法、Mill準(zhǔn)則、概率性推廣的歸納統(tǒng)計推理。一、病因的定義從決定論因果觀到概率論因果觀的發(fā)展傳統(tǒng)(決定論）一定的原因必然導(dǎo)致一定的結(jié)果現(xiàn)代(概率論因果觀或稱廣義因果律)一定的原因只是可能而不是必然導(dǎo)致一定的結(jié)果現(xiàn)代流行病學(xué)的病因定義

Lilienfeld：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授流行病學(xué)一般將病因稱為危險因素（riskfactor）或決定因素（determinant）,其含義就是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。

現(xiàn)代流行病學(xué)的病因定義Rothman：

疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在疾病就不會發(fā)生。

流行病學(xué)一般將病因稱為危險因素（riskfactor）或決定因素（determinant）,其含義就是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。

防治效應(yīng)的原因定義防治實(shí)驗(yàn)研究（因果）研究因果關(guān)系的實(shí)驗(yàn)是指：在受控條件下，研究者有意改變一個或多個因素（處理），并前瞻地確定其效應(yīng)的研究。原因防治實(shí)驗(yàn)中的處理（treatmentormaneuver）使特定效應(yīng)發(fā)生的概率升高例如：加碘鹽防治地方性甲狀腺腫危險因素(riskfactor)的定義在復(fù)雜病因所致疾病或未明確病因時，相關(guān)致病因素常被稱為危險因素。例如：肥胖、吸煙、高血脂等均為冠心病的危險因素

流行病學(xué)對并病因的認(rèn)識在疾病防控上的重要意義：不必等待把某種疾病的所有危險因素都搞清楚后再進(jìn)行防控，一旦從流行病學(xué)角度清楚了某種病因作用，即可針對該病因采取措施。

二、病因模型生態(tài)學(xué)模型疾病因素模型病因網(wǎng)絡(luò)模型因果聯(lián)接方式尋找病因的條目指南

1）生態(tài)學(xué)模型(ecologicalmodel

)將機(jī)體與環(huán)境作為一個整體來考慮分類流行病學(xué)三角模型(epidemiologictriangle)輪狀模型(wheelmodel)宿主環(huán)境動因生物環(huán)境社會環(huán)境遺傳內(nèi)核宿主理化環(huán)境

圖1流行病學(xué)三角圖2輪狀模型2）

疾病因素模型和病因鏈特點(diǎn)病因分類操作性強(qiáng)較強(qiáng)的實(shí)踐指導(dǎo)意義

沒有動因確定的困難層次外圍的遠(yuǎn)因—遠(yuǎn)端病因（distalcause）中間病因（intermediatecause）致病機(jī)制的近因—近端病因(proximalcause)社會經(jīng)濟(jì)因素疾病生物學(xué)因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學(xué)生物學(xué)因素（機(jī)制）

圖4疾病因素模型病因鏈(chainofcausation)一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時連續(xù)作用的結(jié)果。全球化城市化人口老齡化…合理膳食少體力活動吸煙…高血壓高血糖超重/肥胖…冠心病糖尿病腫瘤…遠(yuǎn)端病因中間病因近端病因疾病圖3.常見慢性病的病因鏈3）病因網(wǎng)模型

根據(jù)生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架可以尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，按時間先后聯(lián)接起來就構(gòu)成一條病因鏈，多個形成病因網(wǎng)（webofcausation）。4）因果聯(lián)接方式（病因鏈F:因素、R:結(jié)果）

FRR1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1分別為單因單果、單因多果、多果單因、多果多因多因素病因理論的實(shí)際意義：大多數(shù)疾病是由多因素所致；疾病的防控應(yīng)以綜合性措施為原則；針對病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就能降低疾病發(fā)生率。5）尋找病因的條目指南（即按來源分類）1.宿主因素：遺傳免疫心理內(nèi)分泌2.環(huán)境因素：

外環(huán)境中各種有害因素的總和。生物因素理化因素社會因素概念充分病因(sufficientcause)是指有該病因存在，必定（概率為100％）導(dǎo)致疾病發(fā)生，但發(fā)病并不一定都存在該病因。如急性闌尾炎與腹痛必要病因(necessarycause)是指有相應(yīng)疾病發(fā)生，以前必定（概率為100％）有該病因存在，但具有該病因并不一定都發(fā)生該結(jié)果。如結(jié)核桿菌與結(jié)核

三、充分病因和必要病因

按病因是否充分或必要分類充分且必要病因傳統(tǒng)因果觀；幾乎不存在必要但不充分病因傳染病病原體；Vit缺乏癥的Vit不足充分但不必要病因致死量的毒物；實(shí)際也不存在不充分且不必要病因（復(fù)合病因）吸煙——肺癌充分病因和必要病因的局限性

充分病因的局限性充分病因幾乎是不存在的，牽強(qiáng)的例子造成病因和疾病結(jié)果幾乎是一回事（因果同一），失去了因果關(guān)系的意義。必要病因的局限性

傳染病的特定病原體為必要病因。對于一般的慢性病，從字面或定義上，我們不可能得到“必要病因”的啟示。對某些按“病因”分類的慢性病，可知道它們的必要病因。如“血管性癡呆”，腦血管病變就是它的必要病因。

總之，對于按某病因進(jìn)行分類的疾?。òǚ莻魅静。?，該病因就是它的必要病因，而正因?yàn)橛性摬∫虿疟环诸悶樵摷膊?。四、病因的研究方法病因研究方法描述性研究分析性研究?shí)驗(yàn)性研究現(xiàn)況調(diào)查病例報告生態(tài)學(xué)研究檢驗(yàn)病因假說病例對照研究隊列研究建立病因假說臨床試驗(yàn)現(xiàn)場試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)驗(yàn)證病因假說假設(shè)演繹法Mill準(zhǔn)則因果性實(shí)驗(yàn)中的對照法則

第二、因果推斷的邏輯方法

假設(shè)演繹法的推理過程因?yàn)榧僭O(shè)H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)因?yàn)楂@得證據(jù)E,所以反推假設(shè)H(歸納推理）一、假設(shè)演繹法

假設(shè)演繹法的應(yīng)用

假設(shè)H:乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（PHC）根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)

E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照）

E2（HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照）

E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）如果證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設(shè)H亦獲得相應(yīng)強(qiáng)度的歸納支持。

二、Mill準(zhǔn)則分類求同法（methodofagreement）

差異法（methodofdifference）

同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）共變法（methodconcomitantvariation）剩余法（methodofresidues）

求同法（methodofagreement）

是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件的方法推理形式為： 事件（病例,A） 有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

A,D,E

--------a,d,e

A,F,G

--------a,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件求異法（methodofdifference）

是辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法推理形式為： 事件（對照,非A） 有關(guān)（暴露）因素

B,C

--------(a不出現(xiàn)),b,c

D,E

--------(a不出現(xiàn)),d,e

F,G

--------(a不出現(xiàn)),f,g

…---------……

所以，a

是A的充分條件同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾页浞謼l件的方法推理形式為：

(1)求同部分 并且

(2)求異部分 所以，a

是A的必要且充分條件共變法（methodconcomitantvariation）當(dāng)有關(guān)（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結(jié)局）效應(yīng)成量變關(guān)系（劑量－反應(yīng)關(guān)系），才可以應(yīng)用共變法。推理形式為： 事件（效應(yīng),A） 有關(guān)（暴露）因素

A1,B,C

--------a1,b,c

A2,D,E

--------a2,d,e

A3,F,G

--------a3,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件剩余法（methodofresidues）

對某復(fù)合結(jié)局事件（A,B,C），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。 結(jié)局事件 有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

B

--------b

C--------c

所以，剩余a

是A的必要條件歸納統(tǒng)計推理S類的部分（S1,S2,S3…Sn）具有屬性P，并且尚未觀察到反例，所以S類全部都具有屬性P。對于概率論因果觀而言，需要作概率性推廣，這就是歸納統(tǒng)計推理：

S1--------P

S2--------P

S3--------非P

……--------……

Sn--------P

(其中m/n部分具有P屬性)

所以，S類的m/n部分具有P屬性三、因果性實(shí)驗(yàn)中的對照法則

設(shè)立對照的必要性生物學(xué)或醫(yī)學(xué)的研究對象過于復(fù)雜，很難僅僅通過實(shí)驗(yàn)室或其他外在條件來控制干擾干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與實(shí)驗(yàn)組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。如設(shè)實(shí)驗(yàn)（處理因素）的效應(yīng)為T，干擾（非處理因素）的效應(yīng)為C，則： 實(shí)驗(yàn)（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應(yīng)=T+C

對照組表現(xiàn)出來的效應(yīng)=C

實(shí)驗(yàn)（處理）的凈效應(yīng)=（T+C）-C=T需要注意的是實(shí)驗(yàn)（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應(yīng)（T+C）是通過處理前后兩輪測量值之差確定的保證對照的有效性各組除了處理因素不同，所有其他因素應(yīng)盡可能相同。有可比性的對照，才是有效的對照。各組干擾（非處理因素）的可比性各組效應(yīng)測量的可比性第三、統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)因果關(guān)聯(lián)狹義的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（association）指分類資料的相關(guān)

廣義的關(guān)聯(lián)等同于相關(guān)，包括分類、等級和計量資料，即是有關(guān)聯(lián)一、統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)高膽固醇眼瞼黃色素瘤冠心病真實(shí)聯(lián)系真實(shí)聯(lián)系繼發(fā)關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)吸煙咖啡消費(fèi)量胰腺癌真實(shí)聯(lián)系真實(shí)聯(lián)系虛假關(guān)聯(lián)spuriousassociation有時間先后的相關(guān)關(guān)系病因（暴露條件E）與疾?。―）呈相關(guān)防治措施與特定效應(yīng)呈相關(guān)二、因果關(guān)聯(lián)(causalassociation)E與D有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)否有偏倚否有時間先后否圖4因果關(guān)系判斷進(jìn)程提出假設(shè)排除偶然排除虛假前因后果

圖5關(guān)聯(lián)分類圖偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）關(guān)聯(lián)聯(lián)系：某2個事件經(jīng)常伴隨發(fā)生。統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系：以人群為對象，通過統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行檢驗(yàn)證實(shí)的聯(lián)系。偶然聯(lián)系：經(jīng)統(tǒng)計學(xué)方法檢驗(yàn)無關(guān)聯(lián)的聯(lián)系。第四、因果關(guān)聯(lián)的推斷標(biāo)準(zhǔn)

因果推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)病因推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例

Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學(xué)家和病理學(xué)者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎，Henle的學(xué)生,證實(shí)了Henle微生物學(xué)上的假設(shè)一、因果推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展疾病患者中總是能檢出該病原體其他疾病的患者中不能檢出該病原體疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實(shí)驗(yàn)動物患相同疾病能從患該病動物中分離到相同病原體傳統(tǒng)Koch法則應(yīng)在致病菌株中檢出某些基因或產(chǎn)物，而無毒力菌株中無如有毒力菌株的某個基因被破壞，則菌株的毒力減弱或消除。或者將此基因克隆到無毒菌株內(nèi)，后者成為有毒力菌株將細(xì)菌接種動物時，這個基因應(yīng)在感染的過程中表達(dá)在接種動物中檢測到這個基因產(chǎn)物的抗體，或產(chǎn)生免疫保護(hù)分子Koch法則（MolecularKoch’spostulate）美國“吸煙與健康報告”委員會提出（1964）(1)關(guān)聯(lián)的時間順序(temporality)(2)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(strength)(3)關(guān)聯(lián)的特異性(specificity)(4)關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性(consistency)(5)關(guān)聯(lián)的合理性(biologicplausibility)(6)關(guān)聯(lián)的一致性(coherence)(7)劑量—反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)(8)實(shí)驗(yàn)證據(jù)(experimentalevidence)防治效應(yīng)推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展從實(shí)驗(yàn)設(shè)計上大致可分成三個階段：單純時間前后的臨床病例觀察指對處理前后比較或僅對處理后的單個或少數(shù)病例的臨床觀察，尤其是在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的臨床觀察中。通過試驗(yàn)來嘗試或證實(shí)特定疾病療法的效果(培根)。多病例的分組比較觀察

指有處理組與比較組的臨床觀察18世紀(jì)G.Berkeley提出對照臨床試驗(yàn)的觀點(diǎn)18世紀(jì)J.Lind關(guān)于壞血病的治療試驗(yàn)19世紀(jì)KanehiroTakaki關(guān)于腳氣病的治療試驗(yàn)20世紀(jì)初Goldberg關(guān)于燥皮病的治療試驗(yàn)

隨機(jī)化對照臨床試驗(yàn)(RCT)

嚴(yán)格意義上的對照組（控制組）必須涉及隨機(jī)分配Hill(RCT之父)1946年設(shè)計的鏈霉素治療肺結(jié)核效果評價方案1970年代，RCT從框架設(shè)計、對象選擇、資料分析以及結(jié)論推斷形成評價防治效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計（非隨機(jī)化分配）,較多用于預(yù)防試驗(yàn)，但在隨機(jī)化分配上存在可行性的問題二、常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)的時間順序(temporality)

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實(shí)驗(yàn)和隊列研究＞病例對照和生態(tài)學(xué)研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時間間隔70∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后發(fā)生肺癌非石棉引起15-20年例如關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(strength)

關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大，同弱關(guān)聯(lián)相比，該關(guān)聯(lián)為因果的可能性就越大一個強(qiáng)關(guān)聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián)將更強(qiáng)弱的關(guān)聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的測定OR（病例對照研究）RR（隊列研究）PF(實(shí)驗(yàn)研究）劑量-反應(yīng)關(guān)系生態(tài)學(xué)相關(guān)關(guān)聯(lián)的重復(fù)性(consistency)

在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復(fù)觀察到特點(diǎn)觀察性研究＞實(shí)驗(yàn)性研究可重復(fù)性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加少數(shù)或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設(shè)

關(guān)聯(lián)的合理性(biologicplausibility)解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾（客觀評價）

高脂血癥與冠心病的因果關(guān)聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合研究者的主觀評價吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，設(shè)想化學(xué)物質(zhì)沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變研究的因果論證強(qiáng)度設(shè)計類型與它的論證強(qiáng)度密切相關(guān)

實(shí)驗(yàn)性研究>觀察性研究有對照的研究>無對照的研究以個體為分析單位的研究>以群組為分析單位（生態(tài)學(xué)）的研究。滿足時間順序和可重復(fù)性控制各類偏倚的干擾

關(guān)聯(lián)的一致性(coherence)飲食脂肪攝入與乳腺癌發(fā)病

劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)每日吸煙量與支氣管肺癌的年齡調(diào)整死亡率

關(guān)聯(lián)的特異性(specific