我國孤兒藥注冊管理的國際經(jīng)驗與啟示

自2009年中國實施藥品衛(wèi)生體制改革以來，按照保障基本原則、提高基本原則、建立機制的基本原則，做好了這項工作。此前，它取得了顯著進步和初步成效。居民的醫(yī)療費用可以減輕，患有常見疾病的患者可以逐漸獲得保障。但是一些特殊的疾病,尤其是罕見病,在我國尚缺乏治療保障機制,也沒有相關(guān)的政策法規(guī)。而藥品注冊審批作為新藥上市的重要一環(huán),通常需要花費相當長的時間和經(jīng)費,一定程度上影響到了一些罕見病治療藥品的可及性,因此筆者專門對國內(nèi)外孤兒藥的注冊制度進行了對比研究。1什么是法定的法定藥品?罕見病是指發(fā)病率極低的疾病或病變,其診療難度較大、治療具有不可替代性。孤兒藥,亦稱罕用藥,主要是指用于治療、診斷、預(yù)防罕見疾病且商業(yè)投資回報較低或可能無法回收研發(fā)成本的藥品。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,簡稱WHO)將罕見病的罹患比例定為0.65‰~1‰,按照這種標準,目前已知的罕見病約7000種左右。然而,各國及地區(qū)對罕見病的認定標準卻不盡相同。1.1國內(nèi)對“法律上的”性法規(guī)制為了充分體現(xiàn)以人為本、公平公正的原則,20世紀80年代開始,一些發(fā)達國家與地區(qū)相繼出臺了罕見病、孤兒藥方面的法律法規(guī)、配套政策及救助計劃,以促進孤兒藥的研發(fā)和上市,保障罕見病患者的健康權(quán)益。目前各國及地區(qū)對罕見病的認定標準不盡相同:美國要求患病率低于總?cè)丝诘?.75‰(20萬人);歐盟要求患病率低于總?cè)丝诘?.5‰;日本要求患病率低于總?cè)丝诘?.4‰(5萬人);澳大利亞要求患者不超過2000人;臺灣地區(qū)要求患病率低于總?cè)丝诘?.1‰等。美國和歐盟還將2月的最后一天確定為“世界罕見病日”,每年進行全球性活動為罕見病患者爭取權(quán)益。1.2我國回報率時代下孤兒藥的可及性目前,中國對罕見病和孤兒藥尚無官方定義,法律法規(guī)和激勵政策更無從提起。2010年中華醫(yī)學會遺傳學分會在“我國罕見病定義專家研討會”上給出定義:“在我國患病率低于五十萬分之一,新生兒發(fā)病率低于萬分之一的遺傳病”。按此比例估算,我國罕見病患者約2000萬人。由此可見,在我國,罕見病患者是一個龐大的弱勢群體,其所需孤兒藥的可及性亟待提高。在我國,早有關(guān)于罕見病和孤兒藥立法的呼聲。從2006年起,連續(xù)幾年有全國人大委員、政協(xié)委員在兩會上提出議案,如2012年兩會期間有《關(guān)于成立中華醫(yī)學會罕見病?？品謺慕ㄗh》、《提高罕見病用藥可及性》等兩份提案。保障罕見病患者的合法權(quán)益,使其可以公平的享受醫(yī)療服務(wù)和藥品,平等、充分地參與到社會生活之中,是促進和諧社會建設(shè)與發(fā)展過程中不可回避的責任與義務(wù)。因此,建立完善的孤兒藥注冊機制、提高孤兒藥的可及性,有著重要的社會意義。2新生兒藥的注冊主要國家與地區(qū)在罕見病立法中都有專門針對孤兒藥注冊制度的相關(guān)規(guī)定,并給予了很大優(yōu)惠。這些國家與地區(qū)對于孤兒藥的注冊均采取“身份認定+上市審批”的方式(簡稱兩步式),相比普通藥品,多一步身份認定的前置過程。獲得認定的藥品并不代表獲得上市授權(quán),但在其后續(xù)進行上市審批時可享受特殊待遇。2.1孤兒藥的上市審批美國1983年出臺的《孤兒藥法案》(OrphanDrugAct,ODA)中規(guī)定采用兩步式對孤兒藥進行注冊審批,成為世界上第一個使用這種方式的國家,其成功經(jīng)驗也為其他國家與地區(qū)提供了參考。第一步身份認定,指企業(yè)針對其產(chǎn)品向美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)提出孤兒藥身份申請,提出申請的同時向FDA提供一系列資料,FDA下設(shè)的孤兒藥研發(fā)辦公室(OfficeofOrphanProductsDevelopment,OOPD)對其進行審核,整個流程花費1~3個月。通過認定意味著該藥品對于治療某種罕見病的潛力得到了FDA的認可,可享受研發(fā)資助、稅收減免、市場壟斷等傾斜性政策。第二步上市審批,獲得認定的藥品經(jīng)過臨床前研究等必要過程后即可進行上市審批,其新藥注冊審批工作流程如下:企業(yè)提出臨床試驗申請、新藥申請,由FDA下設(shè)的藥品評價和研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER)或生物制品評價和研究中心(CenterforBiologicsEvaluationandResearch,CBER)完成審批。FDA沒有明確規(guī)定孤兒藥的審批可優(yōu)先于普通藥品,但由于其特殊身份和臨床意義,在上市審批時通?？上硎芟率?種綠色通道:(1)優(yōu)先審評(PriorityReview):對于治療、診斷或預(yù)防疾病具有顯著作用的藥品,企業(yè)在提交其新藥申請(newdrugapplication,NDA)或生物制品許可申請(biologiclicenseapplication,BLA)后可向FDA提出優(yōu)先審評申請,優(yōu)先審評不涉及藥品的研發(fā)過程,獲批優(yōu)先審評的藥品只是獲得了早于普通藥品審評的資格。目前,優(yōu)先審評的孤兒藥上市審批中位時間僅為6個月,而標準審評的藥品通常需要13個月左右。(2)加速審批(acceleratedapproval):1992年FDA在其《聯(lián)邦法規(guī)》(federalregulations)中引入新的條例,對于可治療嚴重的或危及生命疾病的新藥,可加速其上市審批程序。企業(yè)可以在臨床試驗階段申請加速審批資格,獲批企業(yè)所研發(fā)的新藥在臨床研究中可以將替代終點作為評價結(jié)果,從而有效縮短上市審批時間,企業(yè)可在藥品上市后再補足數(shù)據(jù)以證明其替代終點的真實性。數(shù)據(jù)顯示,獲得加速審批資格的孤兒藥中,NDA獲批時間最短者為1.4個月,中位時間6.0個月;BLA獲批時間最短者為6.0個月,中位時間13.2個月。(3)快通道項目(fasttrackprograms):FDA自1998年起啟動快通道藥物發(fā)展項目,目的在于加快審批對嚴重或危及生命的疾病有顯著治療潛力的藥物。企業(yè)可在臨床試驗申請(investigationalnewdrugapplication,IND)到NDA/BLA之間的時間段進行快通道藥物申請,以獲得快通道資格,此過程FDA承諾會在60d之內(nèi)完成,實際完成的中位時間為51d。申請被批準意味著企業(yè)獲得了在NDA/BLA批準前與FDA會談的資格,雙方的溝通主要涉及如何更合理的設(shè)計臨床試驗等以加快該藥物的上市速度。此外,獲得資格的藥品進行NDA/BLA時,可以享受優(yōu)先審評、加速審批或動態(tài)審評等3種途徑來加快審批進程。其中,動態(tài)審評是指企業(yè)無需一次性提供完整的資料,FDA可以就其部分材料先進性審評,企業(yè)后續(xù)不斷對材料進行補充。在美國,孤兒藥的平均注冊審批時間比普通藥品短至少半年,而且FDA一般會對孤兒藥的審評費用進行減免。兩步式注冊制度以及傾斜性審批政策為美國孤兒藥產(chǎn)業(yè)帶來了長足的發(fā)展,截至2012年6月,FDA共認定通過2614個“適應(yīng)證藥品”獲得孤兒藥身份,其中403個“適應(yīng)證藥品”已獲批上市。所謂“適應(yīng)證藥品”是指如果某藥品針對多種罕見病,會被重復(fù)計算,每個適應(yīng)證對應(yīng)一次身份認定。美國每年通過認定及獲批上市的孤兒藥數(shù)目見圖1。2.2新生兒藥的認定與上市審批日本于1993年對藥事法進行修訂,增加了有關(guān)孤兒藥管理的內(nèi)容,其孤兒藥注冊制度效仿美國采用兩步式,不同的是日本對孤兒藥的認定標準更為嚴格。孤兒藥的身份認定、新藥上市審批以及上市后再審查工作,全部由日本厚生勞動省(MinistryofHealth,LabourandWelfare,MHLW)統(tǒng)籌負責。第一步身份認定,企業(yè)首先向MHLW提交有關(guān)資料證明該藥符合孤兒藥標準,MHLW附屬的藥事和食品衛(wèi)生委員會(PharmaceuticalAffairsandFoodSanitationCouncil,PAFSC)對資料進行審查并提出意見以供MHLW參考,MHLW最終決定是否通過認定。身份認定的審查主要依據(jù)日本對罕見病的認定標準,如果缺少統(tǒng)計資料,申請者也可以對患者人數(shù)進行合理估計。第二步上市審批,MHLW規(guī)定獲得孤兒藥身份的藥品在進行上市審批時享受優(yōu)先審批,而且僅需支付較低的用戶費,具體包括審評、咨詢、審批等費用。數(shù)據(jù)顯示,特殊注冊制度實施后,孤兒藥的注冊審批時間比政策實施前治療罕見病藥品的注冊節(jié)約近1年時間,與非孤兒藥的注冊審批相比,節(jié)約將近2年時間。截至2012年3月,MHLW共認定通過269個“適應(yīng)證藥品”獲得孤兒藥身份,其中173個“適應(yīng)證藥品”已獲批上市。日本每年通過認定及獲批上市的孤兒藥數(shù)目見圖2。2.3孤兒藥的上市管理歐盟2000年頒布《孤兒藥品管理法規(guī)》[Regulation(EC)No141/2000onorphanmedicinalproducts],同樣采取兩步式孤兒藥注冊制度。企業(yè)首先向歐洲藥品管理局(europeanmedicinesagency,EMA)提出孤兒藥身份申請,由EMA內(nèi)的孤兒藥委員會(committeefororphanmedicinalproducts,COMP)對其資格進行審查,通過身份認定者即可享受歐盟規(guī)定的優(yōu)惠政策包括上市時的特殊注冊制度。歐盟27個成員國的藥品由EMA內(nèi)的專利藥品委員會(CommitteeforProprietaryMedicinalProducts,CPMP)集中審評,并明確規(guī)定孤兒藥可以享受集中審評下的兩種特殊通道,且視情況部分或全部減免孤兒藥審批費用。具體情況如下:(1)有條件的上市審批(conditionalmarketingauthorisation):類似于美國的加速審批,CPMP認為某一孤兒藥具有較好的成本收益且企業(yè)可在短時間內(nèi)(可以是上市后)補全相關(guān)數(shù)據(jù)時,CPMP會批準該藥進入有條件的上市審批通道,加快上市速度。歐盟的孤兒藥在上市審批中大多采用此種方式。(2)特殊情況上市審批(marketingauthorisationexceptionalcircumstances):當某一孤兒藥確實由于其患者群體過小或其他原因,導(dǎo)致企業(yè)不能提供足夠的綜合數(shù)據(jù),無法滿足有條件的上市審批要求時,CPMP可授權(quán)該藥物進入特殊情況上市審批通道,這種方式加快了該藥物上市,但上市后的每一年,CPMP都會對其成本效益進行重新評估。特殊注冊制度使歐盟地區(qū)的孤兒藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展,截至2012年6月,其獲得認定的“適應(yīng)證藥品”共824個,僅次于美國,其中68種“適應(yīng)證藥品”已獲批上市。歐盟地區(qū)每年通過認定及獲批上市的孤兒藥數(shù)目見圖3。2.4新生兒藥的注冊澳大利亞對于孤兒藥的注冊審批同樣采取兩步式,主管部門是澳大利亞治療商品管理局(therapeuticgoodsadministration,TGA)。制藥企業(yè)將相關(guān)資料及孤兒藥身份申請遞交到TGA,TGA交由藥品安全與評價部門(drugsafetyandevaluationbranch,DSEB)內(nèi)的相關(guān)臨床評價小組,由該小組進行審評并認定能否授予其孤兒藥身份。認定通過的藥品在上市注冊時可享受優(yōu)先審批政策,DSEB對有關(guān)資料、數(shù)據(jù)進行技術(shù)審評,TGA要求優(yōu)先審批工作必須在255個工作日內(nèi)完成。此外,TGA對注冊相關(guān)的費用全部減免,即上市申請費、注冊審批費及年注冊費。自1998年澳大利亞孤兒藥項目(orphandrugprogram)啟動以來,TGA共認定通過222個“適應(yīng)證藥品”獲得孤兒藥身份,其中61個“適應(yīng)證藥品”已獲批上市。澳大利亞每年通過認定及獲批上市的孤兒藥數(shù)目見圖4。2.5注冊材料的審核臺灣地區(qū)對于孤兒藥的注冊審批采用的也是兩步式。為了罕見病和孤兒藥的認定,臺灣地區(qū)專門在行政院衛(wèi)生署食品藥物管理局內(nèi)設(shè)立了罕見疾病及藥物審議委員會(簡稱委員會),主任委員由衛(wèi)生署副署長擔任,委員會由醫(yī)藥方面專家、社會公正人士、政府機關(guān)代表組成。臺灣地區(qū)的藥品銷售商、辦事處或其他獨立的第三方組織可以向食品藥物管理局提出孤兒藥身份申請并提供相關(guān)資料。委員會針對資料進行審議,決定是否通過該藥物孤兒藥身份的認定。通過認定者后期上市審批工作同樣由該委員會負責審議。臺灣地區(qū)專門為孤兒藥出臺了《罕見疾病藥物專案申請辦法》,簡化了注冊審批的流程,并規(guī)定可減免上市申請費和注冊審批費用。自2000年臺灣地區(qū)孤兒藥立法以來,共認定74個藥品孤兒藥身份,其中23種藥品已獲批上市。綜上所述,納入研究的五個國家與地區(qū)針對孤兒藥注冊均采取兩步式。實踐證明,這種方式有效的激勵制藥企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)孤兒藥、縮短了其上市速度,從而提高了孤兒藥的可及性。各國及地區(qū)具體注冊制度對比見表1。3中國孤兒藥物注冊制度3.1藥品注冊管理規(guī)定我國對于罕見病及孤兒藥的認知、對罕見病用藥的注冊管理是一個循序漸進的過程。最早在1999年版《新藥審批辦法》中就有規(guī)定,“國內(nèi)首家申報的對疑難危重疾病(如艾滋病、腫瘤、罕見病等)有治療作用的新藥,應(yīng)加快審評進度,及時審理”。但是,如何進一步開展此項審評工作,并沒有相關(guān)的細則出臺。2002年,原國家食品藥品監(jiān)督管理局(statefoodanddrugadminstration,SFDA)印發(fā)的《進口藥品注冊的有關(guān)要求(暫行)》中,提到“新申請注冊的孤兒藥(孤兒藥的定義暫認同藥品生產(chǎn)國確定的結(jié)果,并提交相應(yīng)證明文件)、抗艾滋病藥等品種時,申報單位可以申請減免臨床研究,并在申報藥品注冊時一并提出”。2002年版、2005年版《藥品注冊管理辦法》中均規(guī)定,國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以對治療罕見病的新藥實行快速審批。2007年7月,SFDA公布的新版《藥品注冊管理辦法》將規(guī)定細化為可以對“治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥”實行特殊審批。但文件中并未對快速審批、特殊審批做出詳細說明。直至2009年,SFDA公布的《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》(以下簡稱《規(guī)定》)才制定了相應(yīng)的特殊審批程序,對于治療罕見病具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥,“申請人在其申報生產(chǎn)時方可提出特殊審批的申請,藥品審評中心應(yīng)在接到特殊審批申請后20日內(nèi)組織專家會議審查,確定是否進入特殊審批”。進入特殊審批的藥物,可享受單獨設(shè)立的通道,優(yōu)先審評、審批。3.2孤兒藥的立法保護尚不完善納入研究的國家與地區(qū)的藥品主管部門網(wǎng)站上都可以查到孤兒藥目錄、罕見病及孤兒藥有關(guān)的政策規(guī)定。相比之下,我國孤兒藥領(lǐng)域則處于幾乎空白的狀態(tài)。第一,罕見病及孤兒藥的概念不明。我國有關(guān)部門并未對罕見病和孤兒藥的概念進行明確界定,因而SFDA并未針對孤兒藥進行統(tǒng)一管理,有關(guān)罕見病和孤兒藥的政策規(guī)定及信息很少,上述文件中對罕見病和孤兒藥的提及也僅是只言片語。第二,我國未對罕見病及孤兒藥進行專門立法。從其他國家與地區(qū)的實踐經(jīng)驗看來,對罕見病及孤兒藥立法有利于整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國至今沒有與罕見病、孤兒藥有關(guān)的法律法規(guī)出臺,使SFDA對孤兒藥的注冊管理也缺乏相關(guān)的促進政策,同時造成了我國長期依賴進口的現(xiàn)實狀況,自給能力不足,導(dǎo)致孤兒藥的可及性存在較大問題。第三,缺乏孤兒藥認定機構(gòu)。我國并未沿用國際上普遍使用的兩步式注冊,而且沒有對特殊審批的時限、費用作出規(guī)定。SFDA下并未專門設(shè)立孤兒藥認定機構(gòu),缺乏專業(yè)性的分工,能否進入特殊審批程序的審核以及上市審批等工作全部由藥品審評中心負責,使工作效率和準確性都受到一定的影響。4關(guān)于討論和提案4.1加強我國監(jiān)獄藥及孤兒藥管理體制和相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)的構(gòu)我國罕見病及孤兒藥的管理和發(fā)展水平要遠遠落后于發(fā)達國家和地區(qū),但保護罕見病患者的健康權(quán)益是我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制發(fā)展乃至社會經(jīng)濟發(fā)展所不可規(guī)避的責任。因此,我們認為國家需要對罕見病及孤兒藥的問題有統(tǒng)一的認識,構(gòu)建宏觀政策體系,搭建以政府管理為主、其他方式并舉的實體架構(gòu)。第一,我國應(yīng)盡快建立系統(tǒng)的罕見病及孤兒藥管理機構(gòu),形成由衛(wèi)生、藥監(jiān)、醫(yī)保、財政等多部門分工合作的管理體系。第二,政府應(yīng)當推動罕見病及孤兒藥研究、診療團隊的建設(shè),如可在高效設(shè)立相關(guān)的研究試點并搭建順暢的學術(shù)交流平臺、可以建立國家層面的罕見病醫(yī)師聯(lián)盟以增強各級醫(yī)療機構(gòu)對罕見病的識別能力。第三,發(fā)揮中華醫(yī)學會、中華慈善總會等組織的優(yōu)勢,為罕見病患者爭取權(quán)益,此外,政府應(yīng)鼓勵罕見病患者形成病患同盟,這種組織既可以在眾多患者及其家人之間形成交流機制以相互鼓勵,又可以形成群體力量吸引社會的關(guān)注。第四,傳統(tǒng)媒體、網(wǎng)絡(luò)媒體及新媒體相結(jié)合,在政府推動下對罕見病及孤兒藥的相關(guān)知識進行宣傳。4.2盡快修訂我國的法定保護原則為了使上述宏觀政策能夠順利推進,針對罕見病及孤兒藥進行立法勢在必行。其他國家與地區(qū)孤兒藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展都是自其立法開始,美國的ODA更是被視為20世紀最成