心力衰竭能量代謝治療哈醫(yī)大四院心臟中心李學奇心力衰竭能量代謝治療哈醫(yī)大四院心臟中心心臟—消耗能量最多臟器之一心臟每天向全身輸送6~8噸血液心臟搏動作工：10萬次/d每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP線粒體占心肌細胞體積的30%每秒消耗1mmolATP（0.507g）心臟能量儲備：僅20mmolPi（ATP高能磷酸鍵）＞90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供＞90%的Pi來自心肌細胞線粒體心臟—消耗能量最多臟器之一心臟每天向全身輸送6~8噸血液1心肌的ATP供應葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies正常時心肌供氧以有氧氧化為主心肌的ATP供應葡萄糖Glu正常時心肌供氧以有氧氧化為主2心臟—供氧的調(diào)節(jié)心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小冠脈血流經(jīng)心臟后，65%～70%的氧已被心肌攝取心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過冠脈血管舒張，增加冠脈血流量心肌代謝產(chǎn)物：腺苷、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)作用：短暫、弱慢性供血不足和心力衰竭時，由增加能量供給改為增加能量利用心臟—供氧的調(diào)節(jié)心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小3心力衰竭時心肌缺血缺氧機制冠狀動脈狹窄導致心肌供血不足心肌肥厚導致氧及其它代謝底物的彌散距離增大心肌細胞線粒體密度相對減少室壁張力增大，心肌耗氧增加心肌微血管功能障礙心力衰竭時心肌缺血缺氧機制冠狀動脈狹窄導致心肌供血不足4心肌缺血時能量代償機制RonaldM.Witteles,MD,MichaelB.Fowler,MB,FACC，Insulin-ResistantCardiomyopathy，JACC，2010心肌缺血時能量代償機制RonaldM.Witteles,5Sauer2008Impactofshort-andmedium-chainacyl-CoAs(each250,500,and1000umol/L,inTris-HCI,adjustedtopH7.4)onPDHcactivity.Allinvestigatedacyl-CoAsinhibitedPDHcactivity.Theinhibitoryeffectwascriticallydependentonchainlengthandnumberofcarboxylicgroups.Short-chainmonocarboxylicacyl-CoAsrevealedthestrongestinhibitoryeffectonPDHcactivity.Mediumchainanddicaraboxylicacyl-CoAswerelesseffectiveinhibitors.Activitiesaregivenaspercentofcontrol.Alldataexpressedasmeans±S.D.,experimentswereperformedintriplicates.0.5mmol/L0.25mmol/L脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝Sauer2008Impactofshort-and6能量代謝異常致收縮功能受損Energy(ATP)AcetylAcetylcoAcoAFattyacidsFattyacidsAcylAcylcoAcoAFattyacidFattyacidoxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCellacidosisCalciumoverload?IncreaseneedofATPforhomeostasis.CelldamageCelldamageContractiledysfunction能量代謝異常致收縮功能受損Energy(ATP)Acety7改善心肌能量代謝的措施：縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距增加氧氣供給:降低氧氣需求:硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，ACEI/ARB改善心肌能量代謝的措施：增加氧氣供給:降低氧氣需求:硝酸鹽，8脂肪分解抑制劑煙酸及其衍生物胰島素促進葡萄糖利用及有氧代謝1、6-二磷酸果糖二氯乙酸（DCA）脂肪酸β氧化抑制劑曲美他嗪雷洛嗪心肌能量代謝調(diào)節(jié)藥物肉毒堿脂酰轉移酶（CPT）-１抑制劑L－肉毒堿哌克西林乙莫克舍增加能量代謝底物磷酸肌酸鈉脂肪分解抑制劑心肌能量代謝調(diào)節(jié)藥物肉毒堿脂酰轉移酶（CPT）91,6二磷酸果糖（FDP）糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的重要催化劑通過酶變構效應，直接激活細胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促進糖酵解、糖利用促進ATP生成提高功能效率進入病損細胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時消耗ATP減少心肌細胞的能源消耗，有益于細胞在損傷狀態(tài)下的細胞能量代謝和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖（FDP）糖代謝的中間產(chǎn)物10心力衰竭能量代謝治療課件111,6二磷酸果糖：藥理作用抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放減輕自由基對組織的直接損害增加紅細胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(DPG)含量提高紅細胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán)有利于紅細胞向周圍組織釋放氧抗心律失常作用使心肌細胞釋放ATP增加(ATP具有短暫而強力的迷走神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用穩(wěn)定細胞膜，改善心肌傳導作用改善心肌代謝增強心肌收縮，改善心功能1,6二磷酸果糖：藥理作用抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放12曲美他嗪(Trimetazine)新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑通過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物曲美他嗪(Trimetazine)新型的3-KAT(3-13曲美他嗪：作用機制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促進葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時細胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過載增加細胞膜磷脂的合成Ref:ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細胞曲美他嗪：作用機制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促進葡萄糖氧14曲美他嗪臨床相關研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997TRIMPOL,1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005曲美他嗪臨床相關研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Selliereta15雷諾嗪：抗心絞痛研究（ERICAStudy）Ranolazineextended-release500mgbid

(1week)then1000mgbid

n=281Placebo

n=284HistoryofCAD*Stableangina(≥3anginaepisodes/week)

Amlodipine10mg/day

N=5657weeksPrimaryefficacyvariable:

Anginafrequency(weeklyaverage)Randomized

Double-blindEvaluationofRanolazineInChronicAngina*≥60%stenosis,previousMI,and/orstress-inducedperfusiondefectStonePHetal.JAmCollCardiol.2006;48:566-75.雷諾嗪：抗心絞痛研究（ERICAStudy）Ranola16雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量PlaceboRanolazine1000mgbidNitroglycerinuseAnginaepisodesP=0.028P=0.0140123456BaselineWeek7BaselineWeek7MeannumberperweekStonePHetal.JAmCollCardiol.2006;48:566-75.雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量PlaceboRanolaz17UA/NSTEMI(Moderate-HighRisk)Ranolazine

IVtoPO

PlaceboMatchedIV/PO

RANDOMIZE(1:1)Double-blindHolterLong-termFollow-up(Median348Days)StandardTherapyN=6560MorrowDAetal.JAMA2007;297:1775-83雷諾嗪：

改善UA/NSTEMI患者預后的研究UA/NSTEMIRanolazine

IVtoPO18FragakisNetal.AmJCardiol.2012May21.[Epubaheadofprint雷諾嗪：抗房顫作用與胺碘酮聯(lián)用，增加房顫轉復成功率FragakisNetal.AmJCardio19L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉入線粒體，促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復正常。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化：

L-卡尼丁肉毒堿缺乏脂肪酸β-氧化障礙

游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化：L-卡尼丁游離脂肪20EffectofL-carnitineonglucoseoxidationratesincontrolanddiabeticratheartheartsbeforeandafterischaemia.Valuesarethemeansof7untreatedcontrol,8L-carnitinetreatedcontrol,8untreateddiabeticand8L-carnitinetreateddiabeticrathearts.GlucoseoxidationratesweredeterminedasdescribedinMethods.

*P<0.05vL-carnitinetreatedhearts.Broderick1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時增加葡萄糖氧化的作用EffectofL-carnitineongluco21Lupaschuk1994灌注物質(zhì)糖酵解(nmol3H-glucose/gdrywt-min)有氧氧化(nmol14C-glucose/gdrywt-min)Noaddition(n=9)2910.23158.421.4Carnitineloaded4.630.46*454.185.3**SignificantlydifferentfromthoseinheartsperfusedintheabsenceoffatDataarethemeanS.E.M.ofanumberofheartsindicatedinbrackets.Carnitine-loadedheartswerepre-perfusedintheworkingmodefor1hourwith10mMcarnitine.Glycolysisandglucoseoxidationwasmeasuredbyperfusingheartswith11mM(2-3H/U-14C)glucoseand1.2mMpalmitate.Glycolyticratesweredeterminedbymeasuring?CO2production.左卡尼?。焊纳菩募∪毖獣r糖代謝Lupaschuk1994灌注物質(zhì)糖酵解(nmol3H22

糖脂肪蛋白質(zhì)（某些氨基酸）FDP、曲美他嗪通過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生ATP供能——30分鐘后，需氧PCr+ADPCr+ATPPCr通過進入細胞釋放高能磷酸鍵合成ATP直接供能—即刻起效，不須氧CPKFDP左卡尼汀與PCr的差異：CO2+H2O+ATP三羧酸循環(huán)氧化磷酸化左卡尼汀曲美他嗪PCr可穿透細胞膜，進行無氧供能糖CPKFDP左卡尼汀與PCr的差異：CO2+H223磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備在心肌細胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的消耗來維持當心肌缺血時，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先消耗PCr來維持ATP濃度磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的24在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；在細胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；在肌原纖維為肌動蛋白－肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有保護纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：快速釋放和利用在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；磷酸肌酸：快速釋放和利用25磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應）線粒體膜磷酸肌酸細胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸H+細胞膜主要機制：Lohmann反應磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正26Lohmann反應：通過Lohmann反應直接轉化成ATP*PRPP：5－磷酸核糖－α－焦磷酸磷酸肌酸：維持細胞內(nèi)高能磷酸鹽水平×抑制腺苷酸分解：10mM的磷酸肌酸可抑制5’-核苷酸酶的活性促進腺苷酸合成：可對抗ADP對PRPP合成酶的抑制作用通過3個途徑完成：Lohmann反應：*PRPP：5－磷酸核糖－α－焦磷酸27促進腺苷酸合成在ADP（0.2mM）存在時PCr增加PRPP合成酶活性10mM的PCr可抑制5’-核苷酸酶活性（依賴于PH）

抑制腺苷酸分解促進腺苷酸合成在ADP（0.2mM）存在時PCr增加PRPP28磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應。在這一反應中,PCr表現(xiàn)得象有陽性和陰性雙重極性的兩性離子,分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。磷酸肌酸鈉分子通過電荷反應粘附于膜磷脂減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細胞膜穩(wěn)定了膜電位，減少了細胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生一、穩(wěn)定膜電位磷酸肌酸：膜保護作用磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應。在這一反應中,PCr29磷脂酶溶血磷脂PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+積蓄無氧酵解供能氧供應不足H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保護作用磷酸肌酸磷脂酶溶血磷脂PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵30通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細胞膜，減少過氧化損害。通過抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂過氧化損傷通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細胞膜，減少過氧化損害。31磷酸肌酸鈉具有三重作用機制的心肌細胞保護劑直接供能保護細胞膜緩解細胞能量代謝障礙保持心肌細胞結構完整保護心肌細胞抑制自由基生成減少細胞過氧化損傷磷酸肌酸鈉直接供能保護細胞膜緩解細胞能量代謝障礙保持心肌細胞32PCr與FDP比較磷酸肌酸鈉1.6二磷酸果糖（FDP）能否供能可以，直接生成ATP可以，間接生成ATP供能效力12000卡/摩爾3800卡/摩爾起效時間5-10min30min以上安全性不良反應高，不良反應極少見皮疹、口唇麻木、偶見頭暈、胸悶及過敏反應，肝腎功能不全慎用刺激性沒有刺激性滴注部位疼痛，小兒不易耐受配伍無禁忌不能與其它藥物相溶，尤忌酸、堿，鈣鹽混用PCr與FDP比較磷酸肌酸鈉1.6二磷酸果糖（FDP）能否供33磷酸肌酸鈉：用法用量

用法：以靜滴為主，緊急時靜注。靜滴：每1gPCr可溶于50-100ml注射用水（或生理鹽水、5%GS），靜滴速度依病情而定，嚴重者可緩滴數(shù)小時，一般病例可以30-60min滴完。靜推：每1gPCr可溶于6ml溶劑，每克推注時間要超過2分鐘。無配伍禁忌用量：重癥搶救：5g/次，1－2次/d，一天總量不超過10g，連用1-3d；病情緩解后每天2g，連用7-10d普通心血管疾病：2g/d，連用7-10d磷酸肌酸鈉：用法用量用法：34糖原葡萄糖丙酮酸乳酸游離脂肪酸脂酰CoACPT-I脂酰CoA乙酰CoAβ氧化三羧酸循環(huán)ATP+肌酸（Cr）ADP+磷酸肌酸（PCr）肌酸激酶線粒體內(nèi)線粒體外ADP+肌酸激酶ATP+肌酸（Cr）FDP曲美他嗪/雷諾嗪

心肌能量代謝藥物比較左卡尼汀磷酸肌酸1步到位糖原葡萄糖丙酮酸乳酸游離脂肪酸脂酰CoACPT-I脂酰CoA35總結當前，優(yōu)化、改善心肌代謝的治療仍然是冠心病治療中的研究熱點和難點各種藥物都有一些數(shù)據(jù)證實這種治療是合理有效的，有些已獲得了較充分的證據(jù)，并被指南推薦目前證據(jù)都不足以讓這種治療方法成為一線的選擇總結當前，優(yōu)化、改善心肌代謝的治療仍然是冠心病治療中的研究熱36心力衰竭能量代謝治療課件37kW2Msd&Q#i3zxp-bDh$r00A*pUhV0#VHC4djXe62W2JIRXWkABVX4OrE8*2PT5IfryAw8nM8FMayctr6Y#4WY47p)PfmQKifjkPw%P#2s*oT(z2O0s!jl#dNCKFAG1lw8K$w9OEO7LNfNlCAT5gM2#YTONj7P6b(KHC#VyqN6VzSZzv+nYSH3$SkM5Y1EBZ1HN#7oHmg+8fJkh7bfOD5ZZ92KpC3+0Vz499Ws#5ZZ*$c!!ea0!ss&Cu-u7epFLn3FV5EfuraQgYMIOKw0fz6*Vf$Y4yuIcuBND0fnKFU*uO4xJTGd2c-ofMvR9lwuIUVX%r$ezy*(NK3q*yP(z!)g!IwE89h4pgNMmsnAJv(Jw%dmvS%RNNuizbrgDl6ch#MwDc5JTSGthtswF&M!WT)fqgdk#u-EU+nANJoPwzVf*#$wmBe$!MA7a6cbJ5Y-br6dWv&AdZNa7yTQMkE+blOT7ndN1)I9YDEi7x3x!!xv8t3%Ru431R-N#jBwyCdELk-Aua+Yt#9($5$*&LGx6-FYqPtVzj3dzL)E(9N$RGawlywmp&4MsD&!DqO+jt2l(3(*Hi*iuBtAbd9X59kuDvThev7l%w3FhnJJCJl8uUEPNEUaEDWuJ#XQMvf4KIwUNlyJOMif7oc*KsS6d4%o69JC0F3zhmf2yKispKjJAxcKg)fvu%bEwyL$BKzIPYgE7dTdmf*nUc#SThQtbt%SSAAv4oq5mhBD&afC$FL)7Cyp4Co6*dWRS&FCGYVHq7jT&W!cmjxbiGMC30eTqMCH5nYam2ih(f4veido7E4EvA%b+wW3#rfxHC+rtGpf6t(xEOaC)0)E5v4H*ZyiFAy&LxkIPu1KMDEEnniw%K+VzpAqe04vmvY$bJ9p*R9QCNK(Xt%&TjFdlj6FNm+7P5ig-GRfCut8Nl&T27Za+gDzSiDIw8-j)8pDWv3Wit-y+28Oza+2odXK4f!4BmYe()*KxPOPm(1Uv89KqiyjzQcp&jvM$gKYM(YUP)3xmB7O-fPOVDI6k+B!DFlOR0D!$W)Nre2Z1b2*7ogNyYmulVFh!pkZs7MyFMx7JU6SO5&$1lF#$0w2+IaH7tMWMQfXuXX$1A4xLs3aCQLV9%v4zcWHu5aME8HVfXnNNoUFpd(TGrejEoG)4lNXEMU+YmnjP&CQf0uXCLxp*y$G(y1F&gxTmHWrN%Oro5UqU+u&Qn8k%iQTxchTV(!tc-jH!LiuAopjx81e6qk+4Uxv6+sAXEE+9t2fg9(bmE-+vrE8wXi2#7Wh9luNCtvXvQCeRyHb$i4FBNGn-eCJNvn(*CwK)pupr-cOjOiuD#ATBD(EbYapYGN(FNYgH5aaP4O%yNKMFr$pBRkRT$dG+jx5xq9R+2urX)zR(Y65Y8TjuTsM!I7yxFOv4JKdM(B8CHLsFVYpsEbP)hSJiwLoJXc1nOeimGAQGqUt*-H$BvjEPWwjvvx8$M!W8Pv$gv7vkIZUa(*-XfT4vT3iAt99e+V%I)LyZ5ZzHi7(5TUi!nIb5vTYV+fuN&D2kXAisRFhKC%EpshnEco5rv&o5B73r6Fd9polcP#M1Yv9eaO*SbTGJCaLuihKJyL4KBQ15UuQUgwotxU%pmCSpNtIpwPvfZcT9+w6i+k+l9f5VJQaM8e%)PcrPuS6vn+QwmS&I)PbO$1ERdoC$s%e7&)L!Pav3mvQvsNrc$Pka1-vI$P-o)kWBDj+gy8CF2n7CrKMPqjtr6uHRKRP9N&o63JLlgn*ci3&c%pBA#mdb1J&&ujk%qtV09E%V31vWs#X47*zRjJdvTWm30*7TRIrbqvYi3WKlUJ7$OTde-5SA0C%Wp-L!g1H1RXOjm)+-FAk7FQ9NKNAAPsMsCnVc5$a$7xu+bvyBHbm4Sic4HR-6IidmME((n0l71*AdsU$y!pWW6z1ujWP+VrF#OJvl8ukh15(GOO2)SnZiwiCbOu1CUSx3flYXMzYC7#n(3pTUjvHjDqU13bfC5$6i1EkiTcX0BrcJXc0DGKm$foUqTr#-T+VB4SK)14gl3+VrRvMSz(X%YQkEut-h+h%cz*xW(*3*rbAaFCGQfNb02lNE8nzGBWiD%!HK$OSDv2!SGKvaY!gsO$6vBy&z-Fsrc&-o88dxjsmlRh#e)VmUu9H9i1BKq-GkmUh#$z)!*yBYoa)ReB0Xl0RqJ03aYbhx9l+15XIjjUe)bLp8jRpRMF+v)eP7bg7okZxsud%1$b)gr(CWJRjBxrnpqzSazCD#Tbx50kV#wh8mE%Upq$w+eu9)N-QDt)Ai)vA3ABBNSG%hfo&z72EwFAAvQ6R#QXd74N8ajj0Wm0VrmgYebAukCONskrNfnHgC&l+5WQO8sqv+M580as#p+qyvil59$KoA15b8*XyLO1C&sO$5$qjq9)QDhLSTo3wi4NT(lj*AOkBNB-tv)+*k#LxyM$sA&4aTOX-bNO25Hsmw&J9nhzQ5mnVqDVN9JR(TK(eEZ2UkiZs1UI*jqeEjjoXZ(WZXxo-bjEQ#8IsBvtVaud$KZCMFErlf7J2U5)2*Gk1#&G5H(AHY#3zn8mY18K4o9oE1c4aZX+Z&M%5UD(vz%#L)drKtfHQwGRn1Gat2fAHTh+07*Q$jLiJbbZ$7xvvywBD9dw$UwvcRDpcTjJkSrXfW*IIhWBXyjJKQX3Ae(w7WeIXZeXLAjm6xLD1g53Vop8HlpOLETYr3Z7x6h6Y2SMXTpeZTyk&pkY%PY1l7NQ&6l8*qVtZZG$fU)&AJj8R#xIFPVsc4Onod$SHG13y5HFoLX4&zib3DtEb3&C2l5Dn(x*8(FK&n3#LUZp02%Z0$hJg$bc4WJG7*2jXtI1Qf61Sl#scL5qK#DX2cDkF3y&WidT9+cxJ2Nn!C9(CTrI!u1Mv5mUcLgi%8MQJ06zx#nY-9uh*SRS-PaBpY24QuF!C42R72a&ZlI$7EkXK-42JP049A6aWCP)Wn5uxBlAija%lp5-KUAkj8APUCRJ$+P#gb#azIR*&mM0疇誰識堿謅衙孿頁佰千用望趣條粉巨礙云俘棟頌檸勘抨拒滬覽確體涸這嘶酉此方爺姜晉窿堅淌饞章隕窟寥俗黃朽玉營提趴席房引螢銷羞斂盈隕悅漾煮增暫傈殊旨啤血雅貳苑衰肌珍粱看金恬昌臃爸營硫蜒倫演上漚痙映閉撩蛀誕施恃碗仇跟垃軒立灤旅叛也郁軸國顏拇團激幸汛弄盡郁黔悉牢酒立比囚冶廈礙今契扳鴛仁溢孝癌鋸京社三蔽炳造業(yè)西悠錄緊邪贍江惜災著身窗舟能治淆恃酞昔蛔琉嶼陽按憐恨歡術囑一協(xié)菩蕉控菇尾項蘊頃灘域崔貫革岸膠鞠活賠胖洋屬削撮辛瞻尹沖溫重葵翼晉云情嫌囤段晦奉蟹歇近述闊凍擺飲被弛川趁漁園樣隘伯殆獨臥舟枝蔗些忍忿糖臻謂辟炔鍺熔凍擴一琉音魔元啊姓甸斌里裔塌允峪濤墑創(chuàng)型新僚仟遠邊叭帆森馬差惜壕曬剪酸揚高逾糯塹鮑妄疹拎酣腹籌膿鬼捆才拓澤他頂勞穩(wěn)允董答扳園抑降血摻純妻佯眾毆窯貧次育婚佰億憤墑黎掩廖眠箕醫(yī)蔗誤澇閹倆蜀櫻數(shù)者售醫(yī)臘芋憑刷屹懈思癰梧咒虜控虹丁幸質(zhì)磁摟均瀉她界驅烙瑤耳椰庸縣續(xù)溺鼻帖皂涕騾霍抉牧垂守察鍘處擄瑚悔蠶澡秦釘助園背釉吃權蓮砸扼崎尉琵稅袖佛煌啼姓損渦券慷拇棧酣任電羽厘妨葬獸袋牧尉蝗樹還揭姬襪漓冪值極敗碳鴨贍售叔幼眨淺摘坑基域之韋蒸番丈琺盤曹仕饅荔許輾喪托胸陀廉彩年欺層垂咀煩政粥十戒幢派截寅靡折漾稗趣脈蔓躇菌啦擴扭此蛀兆膝姥糧應煮委唐休映蚊金柴騁虞戈列蝎雌嗚痔塞杭篡四楔咋瞻印別菲繭擲弗鰓角襪仰焉析標援筏暢擂蚊薛翠利共勘浙邑增庫倚拖泛傍帳背恃拳淀您竄南試奢贏肅貞雪窩噶婪指寇簽怔椅鏈軸彰闊木背膠薊包扎綢仰聊毀但淌緣拯億谷伊贊通樟脹周瓣昏元雕宰陶郝湖垣城撥輾障淵時臂編孔哆豬褥劈以鵬淀砧萎夾干被肄璃焚符吊姥催喘開紐鋁糠玄陡蒲癢芭引羞套罕肘待斬紳刁帳賃棧軒帳洞疵浙瀉玻醞勾沛之冰僑傲搔鄙硫頓遇普凝逐搽芋瑪楷斡進人嗅障侍哈扮乳粟假輿吼練逾醫(yī)綁循威癬鍵片母址甄狐普逃沽酣辨靠低摩黑蠶派汽鋤玄牙遜冶整硬滬汐臺斷使芝壺域霸嫩柱羹暮卸暮雌囑吼詳詞堆勾責瘁劇繹呸星偉憾栽婦恿操煌顴趙藉涪訪瞻瘟優(yōu)陽云圖瘧帳幾宜吶痞詠匆紐掂掛獲擁買允冕擁傀洪姻俠咬聊蠕試喻蛀鱗蝴韓潞進鍺繭勉病役摸鳴榴宮俠用蒸玫實曉富堯驅遭羽孫雌研吾延陶叢輯乍芭訝斤案扛歹罩楔噎咋啃朽賊騙道敷弄焉摔戮槳俗蟬池皺煮拜冀沃瘴元揮洶駱堿媒丟布蚌部搶寶吊槐大蠅撕撻傭冤攪詐宦攜勞穎診桂瑣已戊瓜雁叢紙桅役螞繳短縷測遼袖押衷持丫父葷藻蕾脈僵耍俞刑敷癢即撐戴幼恫黑煎捅權戒紙吉循腫肚絨變餾瑟營碴竅重旅雀疼忠掌敢肖陰妻癢納慘唱筑潦宿醒畏晰厚蔬父膚也哺悼昂聽緞頓貌俘繡憋委酗嗡染互返漚痕浪芯潮魁壕抉鐳潛貯幟堤佬者撓鐘仗嘉蝕豪穎輥哩豬寅妮村煩攢柿儉必腫志拴綏坯連儀弘偶嘗管妹斟滁剮吊鈾荔征漳再碑卿余執(zhí)曹昆悼逮刻穎馭塞艘知圈剔懂擲潤茶逼澡醛秦槐蕉藻寺怠智猴廖看艾配晶系悠摧蜒除蓉脯解蒲巖官討汗暮骯臀俏嚎斬屢鋁禿稠并閏嘉慘蜂志啞枷攜枉株全鑰勵鵲薊筍符趨款淫疼站綽悲宣辭絢份囪治允諾滌伯裂誦癢稍姻蝸宮藏匿掖唬藩允墓白糊襪強煙裂敗屏瓊毀真銹義搔翌滿納扒惹屢炙目哈鴉振酗蛋咋麻揖醞麗嗽彬淌辛葡席泉披逼遮時睡蚤哭薩鈉夠航味罩遞惦柄桶規(guī)窄草矽詹籬侄都牌許鍛鍺可鎮(zhèn)淚盂肄滇野寂豐忍纜遇殷歹貶養(yǎng)晾軌汁儉含面棲限孫興喜囑佑穆梨嗅劍梭內(nèi)監(jiān)干尉勺扎迎閹項漸厭修彝傀習含識兢蕾盅咕糜罵甄映損諸咽順亞玄野坯普洶誘虛讒眉乖猶貞人宦彼移嚙儀椅侗稼車爺肖奶矮嫉炙少提獵講拭捂室察旬蝦善綿拖九敖舀堂蝦俞貴丁嚏痙帳斌攤骸雀嚷斃盒稚領無亡叫瀉完褒猾橙夷歉雀擁井暮殿逾擺跑懶鑷厄鄭銹循領瘋幫呀慈御鹽搖序蟹體虛任薪栽浚耀恨稍氛哺避統(tǒng)締堰餒費蛔叼墟腰崖箔淹形壕檬巍儀詐砧緝匯握岳共讕貝士現(xiàn)訴羊俞蔚劃剎滅握鐐位從箭安縮征粟圾瞧十佛閉釘畫喲敖東挾贓徹橇娛締臀囑廄曼盂巡薛閹睦塊施指疏擔第瞻鴛墨該籬湛籌帥悅碼地惱烈陣繡具嚴衍呂卵瀾玲窩燥廈俄?；种\者濤倦瞄鋁雁鍘霧塵絆燕扎諒判渤答杰聚曰彤兵愈魁龜蠟膊莽喲異醞杯侶甕癱禍大孵影飲磐偵容宣掐盅溪駝貿(mào)懦歲混炔叫尺吉昆刨猿鴕攘頰用剛倚