胰島素抵抗與代謝綜合征（講稿）胰島素抵抗（IR）與許多代謝異常相關(guān)，包括高胰島素血癥、中心性肥胖，血壓升高以及血脂異常。大量以群體為基礎(chǔ)的研究表明，人群中大約有25%的個體患有胰島素抵抗。2型糖尿病患者胰島素抵抗大約發(fā)病率超過80%，胰島素抵抗被認(rèn)為是引發(fā)2型糖尿病的始動因素。代謝綜合征（MS）是一組復(fù)雜的代謝紊亂，都是一些導(dǎo)致DM、M腦血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)因子，可能與IR有關(guān)。Framingham研究：高血壓、血脂異常、肥胖、糖耐量異常、吸煙都是CVD的危險(xiǎn)因子，經(jīng)常合并存在。IR與MS的關(guān)系一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，二者是因果關(guān)系呢，還是獨(dú)立的，還是彼此互相交叉，這些年來，有許多說法，近年來的深入研究，又有了新的認(rèn)識。胰島素不能使血液中的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，不能正常降低血糖，胰島素敏感度降低，叫做胰島素抵抗。胰島素抵抗是2型糖尿病的根本原因。胰島素抵抗是如何擾亂人體血糖代謝的呢？食物被胃和小腸消化后，大部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖。葡萄糖在小腸內(nèi)被吸收，并隨血液循環(huán)到心臟、大腦、肝臟、肌肉組織。在正常的機(jī)體中，胰腺P細(xì)胞分泌的胰島素使血液中的葡萄糖順利進(jìn)入人體數(shù)百萬個細(xì)胞中。細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為“燃料”，供給身體作為日?；顒铀璧哪芰俊Ｒ葝u素是通過胰島素受體而發(fā)揮作用，當(dāng)胰島素受體及其結(jié)合力缺陷時，即使胰島素的濃度升高，也仍然不能充分發(fā)揮其正常的生理功能。一旦胰島素抵抗發(fā)生，血液中的葡萄糖就不能充分地被細(xì)胞吸收。當(dāng)大多數(shù)的葡萄糖滯留血液中，血糖就升高，血液中過剩葡萄糖只能經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，糖尿病就是這樣發(fā)生的。由于細(xì)胞內(nèi)得不到充分的葡萄糖供給身體作為能量，所以糖尿病人總是感到饑渴和疲乏。胰島素抵抗使機(jī)體血糖代謝不再自然循環(huán)，繼而進(jìn)入到惡性循環(huán)中。由于胰島素抵抗，胰腺P細(xì)胞不得不分泌更多的胰島素進(jìn)行工作，出現(xiàn)高胰島素。血液中的高胰島素反過來進(jìn)一步加重胰島素抵抗。這樣的惡性循環(huán)最終使胰腺8細(xì)胞衰竭，再也分泌不出更多的胰島素來，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最終依靠注射人工胰島素維持生命。造成胰島素抵抗的原因既有先天遺傳也有后天因素。高齡、缺乏運(yùn)動、肥胖、家庭遺傳都是2型糖尿病的“危險(xiǎn)信號”。尤其是年齡，95%的2型糖尿病發(fā)生于中老年人。胰島素抵抗破壞人體血糖自然循環(huán)，所以消除或改善造成胰島素抵抗是治療糖尿病的關(guān)鍵。造成胰島素抵抗的問題一旦解決，不但血糖得到控制，分泌胰島素的胰腺8細(xì)胞也能得到長久保護(hù)。目前，醫(yī)學(xué)界解決胰島素抵抗主要使用胰島素增敏劑。另外，控制飲食，適量運(yùn)動也能避免肥胖，改善胰島素抵抗的非藥物方法。2型糖尿病其發(fā)病機(jī)制有兩個基本環(huán)節(jié)：胰島素抵抗和8細(xì)胞胰島素分泌缺陷，不同患者該兩個環(huán)節(jié)出現(xiàn)的先后及程度各異。糖調(diào)節(jié)受損又分為空腹血糖受損和餐后血糖受表損的糖耐量異常兩類。這都與胰島素抵抗密切相關(guān)。8細(xì)胞功能逐漸減退，主要原因：第一，高血糖。高血糖本身就會損害胰島8細(xì)胞，即所謂“糖毒性”作用。第二，脂肪的異常。高游離脂肪酸（FAA）對8細(xì)胞的“脂毒性”作用。近來發(fā)現(xiàn)，血漿游離脂肪酸（FFA）濃度增加，通過阻斷擊倒速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異作用在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵性作用。正常人血漿FFA濃度升高至肥胖者的水平，除了引起胰島素抵抗外，亦可能造成氧化應(yīng)激，炎癥，血管反應(yīng)性達(dá)不到正常水平。由于胰島素抵抗還可能造成脂肪細(xì)胞的激素一敏感脂酶相對的不抑制，進(jìn)一步促進(jìn)脂溶和FFA濃度升高，這樣，出現(xiàn)了溶脂，F(xiàn)FA增高，胰島素抵抗和炎癥的良性循環(huán)。還認(rèn)識到胰島素的非代謝性新作用，胰島素是種抗炎激素，抑制多種促炎轉(zhuǎn)錄因子，因胰島素抵抗胰島素作用不正常，激活這些促炎轉(zhuǎn)錄因子，增加相應(yīng)基因的表達(dá)，促成炎癥發(fā)生；反過來炎癥干預(yù)胰島素信號的傳導(dǎo)和促進(jìn)胰島素抵抗形成。促炎細(xì)胞因子TNF-a是胰島素抗性的介質(zhì)。TNF-a引起IRS-1轉(zhuǎn)氨酸的磷酸化，后者又引起胰島素受體的轉(zhuǎn)氨酸的磷酸化，阻礙了胰島素受體的酪氨酸正常磷酸化，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國際上尚無一致公認(rèn)并適用于各種MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。除WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)外，NCEP-ATPm等分別從不同角度提出診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會根據(jù)中國人MS的特點(diǎn)提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)（CDS標(biāo)準(zhǔn)）（表1）。表1：中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會CDS建議MS診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下4項(xiàng)組成成分中的3項(xiàng)或全部者：一、超重或肥胖BMIN25.0(kg/m2)二、高血糖FPGN6.1mmol/L（110mg/dl）及（或）2hPGN7.8（140mg/dl），及（或）己確診糖尿病并治療者三、高血壓SBP/DBPN140/90mmHg及（或）己確診高血壓并治療者四、血脂紊亂空腹血TGN1.7mmol/L(150mg/dl),空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)(男)<1.0mmol/Lmg/dl)(女)WHO代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：IGT和空腹血糖受損（IFG）和（或）存在胰島素抵抗，同時有以下2項(xiàng)以上改變：?血壓N140/90mmHg?血甘油三酯N150mg/dl中心性肥胖，體質(zhì)指數(shù)N30kg/m2?微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率（UAER）N20pg/min?高尿酸血癥?I型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）含量高NCEP代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（5項(xiàng)中具備3項(xiàng)以上即可診斷）：?男性腰圍＞102cm女性＞88cm?血清甘油三酯N1.7mmol/L150mg/dl；?男性HDL膽固醇＜1mmol/L40mg/dl,女性＜1.3mmol/L50mg/dl；?血壓N130/85mmHg；?血糖N6.1mmol/L110mg/dl（一）治療目標(biāo)代謝綜合征就象巨大的冰山，高血糖、高血壓等就象雪山河面的冰山一角，只有從根本上治療代謝綜合征，才能真正降低心血管并發(fā)癥，全面控制糖尿病。長期以來，醫(yī)學(xué)界對2型糖尿病的治療主要是控制血糖，比較重視使用胰島素促分泌劑，自從發(fā)現(xiàn)了胰島素抵抗、代謝綜合征之后，對糖尿病才有了較為全面的認(rèn)識。治療糖尿病的主要目標(biāo)是要使血糖、血壓、血脂、體重都控制在正?；蚪咏?，減輕胰島素抵抗糾正代謝紊亂，防止或延緩并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，延長生命。（二） 飲食調(diào)節(jié)，運(yùn)動鍛煉在治療措施之中，重塑生活方式是最基本的。飲食調(diào)整中除限制熱量攝入外，要多進(jìn)纖維素食品，應(yīng)以不飽和脂肪酸為主，減少飽和脂肪酸。運(yùn)動能消耗體脂，改善胰島素抵抗，如每周至少要進(jìn)行5次以上的步行（每次每天30分鐘）；騎自行車、跳舞等的運(yùn)動。（三） 減輕胰島素抵抗胰島素抵抗是2型糖尿病和代謝綜合征的重要發(fā)病機(jī)制，選擇降糖藥時則應(yīng)根據(jù)胰島素抵抗及p細(xì)胞功能缺陷程度及兩者之間的關(guān)系來定奪。西藥雙胍類與格列酮類藥物分別從不同角度增加組織胰島素敏感性，降低高血糖。胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）通過興奮Y型過氧化體增殖子活化的受體（PPAR-Y），能改善肌肉、脂肪、肝臟胰島素靶組織的敏感性，增加葡萄糖在組織的攝取利用，有效控制高血糖。馬來酸羅格列酮（文迪雅）還具有改善血脂紊亂，減少游離脂肪酸，改變LDL的顆粒大小及成分，最新資料表明，該藥還能改善內(nèi)皮功能，抑制血小板聚集，抑制p細(xì)胞凋亡，保護(hù)p細(xì)胞功能。文迪雅4mg，每日1-2次；毗格列酮15-30mg,每日1次。注意肝功能。雙胍類能抑制和延緩葡萄糖在胃腸道的吸收，增加外周組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用，抑制肝糖異生及輸出，降低高血糖，降低體重，并可通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，減少脂肪外溢，降低游離脂肪酸及甘油三脂，提高高密度脂蛋白膽固醇水平。二甲雙胍，每日2.5-3.0g。此類藥物促進(jìn)無氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸，對患有肝腎功能不全、低血容量性休克或心力衰竭的病人忌用，對年老病人慎用。2型糖尿病治療應(yīng)重視對心血管危險(xiǎn)因素的控制流行病學(xué)研究顯示：2型糖尿病患者中75%的人死于大血管病變。英國大型臨床試驗(yàn)（UKPDS）表明，單純的血糖控制并未降低心血管并發(fā)癥的死亡率，這表明當(dāng)前治療策略的失敗。對代謝綜合征病因的重視是減少糖尿病患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。因此，在治療中應(yīng)該充分考慮到在代謝綜合征中的心血管危險(xiǎn)因素，改善代謝綜合征的基本病理生理變化，即IR。對IR的干預(yù)，是有效防止和延緩心血管危險(xiǎn)因素的發(fā)生、發(fā)展、降低其發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵。羅格列酮在2型糖尿病治療中的地位羅格列酮有別于其他類口服降糖藥。它主要激活脂肪組織的PPARy，通過減少血漿游離脂肪酸降低肝臟和肌肉的IR而發(fā)揮作用。因此，它不僅能夠改善血糖控制，也能夠降低心血管危險(xiǎn)因素。主要作用包括：通過改善胰島素抵抗可降低血糖、改善血脂和內(nèi)皮功能紊亂、減少血管平滑肌增生及降低PAI-1水平等。同時，它通過增加胰島素敏感性來減少機(jī)體對胰島素的需要量，還可通過降低甘油三酯、游離脂肪酸的脂毒性和葡萄糖對P細(xì)胞的糖毒性，對P細(xì)胞產(chǎn)生直接和間接保護(hù)作用。羅格列酮對脂質(zhì)的作用主要包括：升高HDL（HDL2大量升高，HDL3輕度升高）；使LDL從小而致密、能引起動脈粥樣變化的顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖p的顆粒；TC：HDL比值得以改善或保持不變；降低游離脂肪酸。羅格列酮還可通過降低炎癥性動脈粥樣硬化過程中的多種指標(biāo)如炎性標(biāo)志物：CRP、sVCAM和炎性細(xì)胞因子IL-6、TNFa以及MCP-1和MMP-9，來降低動脈粥樣硬化和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。CRP是冠心病的重要危險(xiǎn)因素和心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛預(yù)后不良的預(yù)報(bào)指標(biāo)，也是發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。研究推測，羅格列酮通過改善胰島素抵抗可減少30%心血管疾病的危險(xiǎn)。由此認(rèn)為，羅格列酮可作為治療以胰島素抵抗為主要病理生理特征的2型糖尿病、減輕胰島素抵抗和保護(hù)p細(xì)胞功能的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。在本屆糖尿病聯(lián)盟西太區(qū)（IDFWPR）會議上制訂的糖尿病治療指南中，將羅格列酮定為肥胖2型糖尿病患者的一線用藥和2型糖尿病合并胰島素抵抗綜合征的早期使用一線用藥。據(jù)美國學(xué)者報(bào)道，人體血液中ADMA濃度升高是導(dǎo)致胰島素抵抗（2型糖尿病的先兆）與心臟病“密切相關(guān)”的主要原因，而改善胰島素敏感性的藥物可以降低其水平，從而降低患者心臟病風(fēng)險(xiǎn)。臨床上胰島素抵抗指的是什么？在臨床上胰島素抵抗的定義是指胰島素促進(jìn)葡萄糖利用的能力下降這意味著需要使用更多的胰島素才能將血糖降低到與正常個體相同的水平要測定某一個體胰島素抵抗的情況，需要同時檢測其胰島素和血糖水平胰島素抵抗的檢測方法正常血糖一高胰島素鉗夾技術(shù)間歇采樣靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（FSIGT）

穩(wěn)態(tài)模式評估法（HOMA-IR）OGTT的數(shù)學(xué)建模HOMA法對胰島素抵抗程度的評估HOMAIR胰島素（uU/ml）X血糖（mmol/L）胰島素抵抗= 22.5臨床工作種的胰島素抵抗評估BMI臨床評分2型糖尿病或高血壓或心梗家族史2分TOC\o"1-5"\h\z腰/臀比（WHR）>0.85 1分血壓>140/90mmHg 1分甘油三酯>1.9mmol/L 1分血尿酸>386.8mmol/L 1分脂肪肝（YGT>25IU/L或B超顯示）1分<3分N3分3分+IGT,DM