新型降糖藥匯總動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑SGLT-2抑制劑降糖藥物的發(fā)展史類別主要機制糖化降幅低血糖體重ASCVD心衰腎臟病二甲雙胍改善胰島素抵抗1.0~1.5(高)無降低潛在獲益中性中性a-糖苷酶抑制劑抑制糖類降解0.5~0.8（中）無降低未知未知未知磺脲類胰島素促泌劑1.0~1.5（高）常見增加中性中性中性格列奈類胰島素促泌劑0.5~1.5（高）有輕度增加未知未知未知噻唑烷二酮類提高胰島素敏感性0.7~1.0（中）無增加中性增加風(fēng)險中性DPP4抑制劑延長內(nèi)源性GLP-1作用0.4~0.9（中）無中性中性潛在風(fēng)險（沙格列汀/阿格列?。┲行許GLT2抑制劑增加尿糖排泄0.5~1.0（中）無降低獲益獲益獲益GLP-1激動劑激動GLP-1受體0.9~1.5（高）無顯著降低獲益中性獲益GLP-1RA：Glucagon-LikePeptide-1ReceptorAgonist

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑DPP-4i：DiPeptidylPeptidase-4inhibitor

二肽基肽酶-4抑制劑SGLT-2i：Sodium-Glucoseco-Transporter2

inhibitor

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑新型降糖藥-藥物名稱中國GLP-1RA、DPP-4i、SGLT-2i匯總一覽表類別通用名中文通用名英文中國商品名美國商品名公司備注

GLP-1RA利拉魯肽Liraglutide諾和力VICTOZA諾和諾德有心血管獲益艾塞那肽Exenatide百泌達BYETTA三生制藥貝那魯肽誼生泰上海仁會國產(chǎn)，每日皮下注射3次，餐前5分鐘艾塞那肽微球Exenatidemicrospheres/extended-release百達揚BYDUREON三生制藥原來AZ，周制劑利司那肽Lixisenatide利時敏ADLYXIN賽諾菲度拉糖肽度易達TRULICITY禮來周制劑，有心血管獲益

DPP-4i西格列汀Sitagliptin捷諾維JANUVIA默沙東西格列汀/二甲雙胍Sitagliptin/metoformin捷諾達JANUMETXR雙胍緩釋沙格列汀Saxagliptin安立澤ONGLYZA阿斯利康沙格列汀/二甲雙胍緩釋Saxagliptin/metforminextendedrelease安立格KOMBIGLYZE維格列汀Vildagliptin佳維樂未獲FDA批諾華歐盟商品名Galvus維格列汀/二甲雙胍Vildagliptin/metformin宜合瑞歐盟商品名Eucreas利格列汀Linagliptin歐唐寧TRADJENTA勃林格殷格翰利格列汀/二甲雙胍Linagliptin/metformin歐雙寧JENTADUETO勃林格殷格翰XR雙胍緩釋阿格列汀Alogliptin尼欣那NESINA賽諾菲/武田阿格列汀/二甲雙胍Alogliptin/metformin中國尚未獲批KAZANO

SGLT-2i達格列凈dapagliflozin安達唐FARXIGA阿斯利康恩格列凈empagliflozin歐唐靜JARDIANCE禮來卡格列凈canagliflozin怡可安INVOKANA默克/楊森目錄DPP-4i種類區(qū)別VSSGLT-2iVSOtherGLP-1RA化學(xué)名商品名常用劑量上市時間制藥公司價格/片生物利用度肝代謝腎代謝心血管獲益利格列汀linagliptin歐唐寧5mg5mgQD2011-Global勃林格殷格翰/禮來8.81元30%90以原型代謝，肝功能不全患者無需調(diào)整劑量5%經(jīng)腎臟代謝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量中性阿格列汀alogliptin尼欣那25mgQD2010-Japan,US武田/賽諾菲8.6元接近100%中度肝功能不全不需調(diào)整劑量，嚴重肝功能不全患者尚無資料87%經(jīng)腎臟代謝，3a-3b期半量，四期后使用四分之一量心衰住院風(fēng)險沙格列汀saxagliptin安立澤2.5mg/5mg，5mgQD2009-Global阿斯利康8.84元75%中度肝功能不全患者謹慎使用重度肝功能不全不能使用75%經(jīng)腎臟代謝，3b期半量，4期后證據(jù)有限，謹慎使用心衰住院風(fēng)險維格列汀vildagliptin佳維樂50mg50mgBID2008-Global（notUS）諾華4.9元每天兩次85%肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨基轉(zhuǎn)移酶或大血清天門冬氨轉(zhuǎn)移酶大于正常值上線3倍的患者不能使用85%經(jīng)腎臟代謝，3b期后半量中性西格列汀sitagliptin捷諾維100mg100mgQD2006-Global默沙東7.78元87%重度肝功能不全患者需要劑量調(diào)整87%經(jīng)腎臟排泄，3b期半量，4期后十分之一量中性國內(nèi)已上市的二肽基肽酶-4抑制劑概覽DPP4（二肽基肽酶-4）抑制劑作用機制食物攝入無活性的GLP-1(9–36)氨基化合物自氨基端切除2個氨基酸葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖利用減少肝臟葡萄糖釋放，改善總體血糖水平葡萄糖濃度依賴性抑制胰高糖素分泌β-細胞α-細胞DPP-4

有活性的GLP-1(7–36)腸道格列汀類GLP-1類似物胰腺DPP4酶抑制劑，抑制DPP4酶對GLP-1的降解，從而升高內(nèi)源性GLP1濃度，以葡萄糖濃度依賴性的方式刺激胰腺β細胞釋放胰島素，作用于胰腺α細胞，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平，達到控制血糖的目的ACS,急性冠脈綜合征;CV,心血管;CRF,心血管危險因素;CVD,心血管疾病;HR，風(fēng)險比；CI，可信區(qū)間；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑DPP-4i心血管結(jié)局研究主要終點呈中性結(jié)果上述研究均為彼此獨立的研究，有不同的研究設(shè)計和研究人群；在研究之間不可進行直接比較1.SciricaBM,etal.NEnglJMed2013;369:1317–1326;2.WhiteWB,etal.NEnglJMed2013;369:1327–1335;3.GreenJB,etal.NEnglJMed2015;373:232–242;4.2018EASDpresentation.首要終點CV死亡,

非致死性MI或非致死性卒中R阿格列汀安慰劑EXAMINE2ACSA1c6.5%–11.0%n=5,380中位隨訪1.5年0.96(單側(cè)CI上限1.16)p=0.32HRCV死亡,

非致死性MI或非致死性卒中R沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI531CVDorCRFsA1c6.5%–12.0%n=16,4921.00(95%CI0.89,1.12)p=0.99中位隨訪2.1年CV死亡,

非致死性MI,非致死性卒中,不穩(wěn)定型心絞痛住院TECOS3CVDorCRFsA1c6.5%–8.0%n=14,671R西格列汀安慰劑0.98(95%CI0.88,1.09)p=0.65中位隨訪3年隨機化第3年第2年第1年CARMELINA4CKDwithorwithoutCVA1c6.5%–10.0%n=69801.02(95%CI0.89,1.17)p=0.74中位隨訪2.2年CV死亡,

非致死性MI或非致死性卒中利格列汀安慰劑R作用機制相同在葡萄糖的刺激下，胃腸道L細胞分泌“胰高糖素樣肽-1”，進入血液后可刺激胰島B細胞分泌胰島素，抑制胰島a細胞分泌胰高糖素降糖作用中等沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究、阿格列汀EXAMINE研究、西格列汀代表的TECOS研究、利格列汀為代表CARMELINA研究僅證實了該類藥物的心血管安全性中性，并未證實存在心血管獲益。DPP4類不會引起低血糖不良反應(yīng)鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染小結(jié)目錄VSDPP-4iVSSGLT-2iVSOtherGLP-1RA國內(nèi)已上市的SGLT-2抑制劑概覽化學(xué)名商品名常用劑量上市時間制藥公司價格/片生物利用度肝腎代謝清除半衰期（小時）不良反應(yīng)恩格列凈歐唐靜10~25mgQD晨服2017.11禮來4.42元≥60%肝:腎43:5712.4泌尿系統(tǒng)感染、CDK3b-5不適用、酮癥酸中毒達格列凈安達唐5~10mgQD晨服2017.5阿斯利康4.36元~78%肝:腎22:7812.9CDK3a期不適用、酮癥酸中毒卡格列凈怡可安100~300mgQD第一餐前服用未知默克/楊森4.65元~65%肝:腎67:3313.1CDK3b-5不適用、截肢風(fēng)險、酮癥酸中毒SGLT-2i作用機制：通過阻斷腎小管對葡萄糖重吸收達到降糖目的

SGLT-2i阻斷腎小管對葡萄糖重吸收SGLT-1SGLT-2

抑制劑在2型糖尿病患者中，腎小管SGLT2表達上調(diào)，腎糖閾升高，腎小管重吸收更多的葡萄糖進入血液循環(huán)，導(dǎo)致血糖升高。通過對SGLT2的選擇性抑制，可降低腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖在尿中的排泄，從而降低患者的血糖水平過量的葡萄糖和熱量通過尿液排出鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑之間的區(qū)別:化學(xué)結(jié)構(gòu)恩格列凈達格列凈卡格列凈logP：疏水參數(shù)，LogP值越大，說明該物質(zhì)越親油；LogP值越小，則說明該物質(zhì)越親水HPLC：高效液相色譜恩格列凈達格列凈卡格列凈logP(HPLC)1.72.33.5真實世界研究:SGLT2i可有效降低HbA1c,早期減重后逐漸反彈體重（kg）糖化血紅蛋白（%）DiabetolMetabSyndr.2017Dec1;9:96.doi:10.1186/s13098-017-0297-y.eCollection2017.1%1.5kgSGLT-2i:鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑SGLT-2i可能導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒(DKA)2型糖尿病藥物卡格列凈,達格列凈和恩格列凈可能導(dǎo)致酮癥酸中毒,即血液中酮體濃度過高,屬嚴重情況需住院治療FDA警告:卡格列凈增加截肢風(fēng)險2017年5月16日,FDA發(fā)布:經(jīng)兩項大型臨床試驗的最終數(shù)據(jù)進行評估后發(fā)現(xiàn),2型糖尿病治療藥物卡格列凈會導(dǎo)致腿部和足部截肢風(fēng)險升高FDA要求在卡格列凈的藥品說明書上增加新的警示信息,包括黑框警告,以警示腿部和足部截肢風(fēng)險心血管并發(fā)癥是大部分糖尿病患者死亡的主要原因，因此降低糖尿病患者的心血管系統(tǒng)總體風(fēng)險水平是防治糖尿病的一個重要目標。SGLT-2抑制劑有哪些心血管安全性研究CVOT研究的意義

恩格列凈EMPA-REGOUTCOME研究

達格列凈卡格列凈DECLARE研究CANVAS研究

全球42個國家590個醫(yī)療中心開展的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入7020名具有心血管事件高風(fēng)險的2型糖尿病患者（年齡≥18歲，身體質(zhì)量指數(shù)≤45kg/m2，腎小球濾過率預(yù)計值≥30mL/min/1.73m2）。在為期2周的開放標簽安慰劑導(dǎo)入期后，患者在原有降糖治療基礎(chǔ)上隨機接受每日1次恩格列凈10mg、25mg或安慰劑治療。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死（不包括無癥狀性心肌梗死）或非死性卒中的復(fù)合終點研究顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要心血管復(fù)合終點發(fā)生率、心血管死亡率和任何原因引起的死亡率均顯著降低。是一項心血管安全性研究，并非降糖研究，證實的是2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制劑（恩格列凈）長期治療的心血管安全性。而ADVANCE研究、ACCORD研究和VADT研究等大型研究均未能證實強化降糖（vs.標準降糖）可降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險。EMPA-REGOUTCOME-恩格列凈心血管評估研究

DECLARE研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究。該研究共納入來自33個國家、882個中心的17000多例具有多種心血管危險因素或已確診心血管疾病的T2DM患者。值得關(guān)注的是，DECLARE研究第一次將MACE和心衰住院（hospitalisationforheartfailure，hHF）/CV死亡定義為雙重主要療效復(fù)合終點。為期五年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，相較于安慰劑組，達格列凈顯著減少了T2DM患者的hHF或CV死亡風(fēng)險。此外，在伴CV高危因素的最廣泛人群中，達格列凈組也顯示了MACE下降的趨勢。研究具體結(jié)果將于2018年11月10日在芝加哥舉辦的美國心臟病協(xié)會年會（AHA）上發(fā)布。DECLARE研究-達格列凈心血管評估性研究

迄今為止已完成的規(guī)模最大的SGLT2抑制劑心血管結(jié)局臨床試驗，覆蓋30個國家與地區(qū)667個研究中心。研究將10142例已經(jīng)發(fā)生了CVD或有CVD高危因素的T2DM患者隨機分至卡格列凈組或安慰劑組。研究的主要終點是MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合終點）。次要終點包括心衰住院和腎臟復(fù)合終點（eGFR減少40%，腎臟替代治療或腎臟性死亡）。在研究納入的患者中，65%合并CVD（二級預(yù)防隊列），35%有≥2個心血管危險因素（一級預(yù)防隊列），隨訪近6年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈顯著降低總體人群MACE風(fēng)險14%，降低二級預(yù)防隊列MACE風(fēng)險18%，且一級預(yù)防與二級預(yù)防隊列之間無異質(zhì)性的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)同時，卡格列凈治療還可顯著降低心衰住院風(fēng)險33%，對于已經(jīng)合并心衰的T2DM患者，心血管死亡或心衰住院風(fēng)險下降高達39%。CANVAS研究的研究結(jié)果證實卡格列凈在具有高CVD風(fēng)險的患者中具有減少心腦血管疾病或死亡風(fēng)險的作用。CANVAS研究-卡格列凈心血管評估研究恩格列凈：心血管死亡的相對風(fēng)險降低38%；任何原因引起的死亡的相對風(fēng)險降低32%；心衰致住院的相對風(fēng)險降低35%但恩格列凈組更高比例的患者報告了泌尿生殖系統(tǒng)感染

顯著降低心力衰竭住院（hHF）或心血管死亡的復(fù)合終點，該項RCT研究證實，無CVD病史的T2DM患者可通過SGLT2i達格列凈的治療遠離心衰住院與CV死亡的風(fēng)險：卡格列凈顯著降低總體人群MACE風(fēng)險14%，降低二級預(yù)防隊列MACE風(fēng)險18%?？ǜ窳袃糁委熯€可顯著降低心衰住院風(fēng)險33%，對于已經(jīng)合并心衰的T2DM患者，心血管死亡或心衰住院風(fēng)險下降高達39%。小結(jié)達格列凈：卡格列凈：SGLT-2iSGLT-2i機制主要減少腎小管對葡萄糖重吸收達到降糖作用CV獲益通過調(diào)節(jié)代謝效應(yīng)，血流動力學(xué)效應(yīng)，激素效應(yīng)等降低CV風(fēng)險或死亡不良反應(yīng)顯著增加感染風(fēng)險和DKA風(fēng)險,卡格列凈增加截肢風(fēng)險特殊人群經(jīng)腎臟代謝,在CKD3b-5期不建議使用卡格列凈、恩格列凈在CKD3a期需要調(diào)整劑量，達格列凈主要經(jīng)腎臟代謝,不適用于CKD3a期目錄VSDPP-4iVSSGLT-2iVSOtherGLP-1RAGLP-1在改善T2DM“八重奏”的六種生理機制脂解作用增加葡萄糖重吸收增加神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖生成增加胰島素分泌減少腸促胰素功能受損葡萄糖攝取減少胰高糖素分泌增多血糖升高GLP-1RAGLP-1RAGLP-1RAGLP-1RAGLP-1RAGLP-1RAGLP-1受體激動劑具有多重獲益糾正六種病理機制GLP-1，胰高糖素樣肽-1；HbA1c，糖化血紅蛋白Abdul-GhaniM,DeFronzoRA.DiabetesCare.2017Aug;40(8):1121-1127.保護β細胞功能降低HbA1c心血管獲益安全性良好腎臟腰圍血壓血脂降糖外獲益艾塞那肽百泌達在中國上市利拉魯肽諾和力在中國上市貝那魯肽誼生肽在中國上市利司那肽利時敏在中國上市艾塞那肽周制劑百達揚在中國上市度拉糖肽洛塞那肽度易達在中國上市我國上市的GLP-1受體激動劑品種越來越多2009年2011年2016年2017年2018年2019年國內(nèi)已上市的GLP1RA(胰高糖素樣肽1受體激動劑)概覽化學(xué)名商品名常用劑量上市時間制藥公司價格/支時效利拉魯肽諾和力0.6-1.8mgQD任何時間注射2017.9諾和諾德339元長效制劑艾塞那鈦百泌達5-10ug

BID早晚飯前2009.5三生制藥4元短效制劑利司那肽利時敏

0.75-1.5QD餐前一小時注射2017.9賽諾菲420元短效制劑貝那魯肽誼生肽0.1-0.2mg餐前5分鐘注射2016.12上海仁會生物短效制劑艾賽那鈦微球百達揚2mgQD任何時間注射2018.5三生制藥/阿斯利康1985元長效制劑度拉糖肽度易達1.5mgQD任何時間注射2019.2禮來149元（2021-3-1）長效制劑GLP-1RA代表利拉魯肽作用機制生理性GLP-1被DPP-4酶水解失活酶切快速腎清除

(4–9L/min)T?=1.5–2.1分鐘1

HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLys7263437天然GLP-1GLP-1RA不易被DPP-4酶所降解，直接外源性增加GLP-1類似物的水平，可以代替內(nèi)源性的GLP-1發(fā)揮作用使體內(nèi)GLP-1類似物濃度達到藥理水平(~80pmol/L)2,3通過在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上進行修飾（兩處修飾：一個在第26位，增加了一個16碳的棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，另一個在第34位，賴氨酸被置換成了精氨酸），修飾后的分子可以從皮下組織緩慢吸收，不易被DPP-4酶降解，其半衰期延長到13個小時，降糖作用可以持續(xù)24個小時。長效vs短效大分子vs小分子基于GLP-1vs基于Exendin-4GLP-1受體激動劑治療：有什么區(qū)別？基于GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLys基于Exendin-4利拉魯肽阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽度拉糖肽SemaglutideDPP-4抑制劑長效GLP-1受體激動劑短效GLP-1受體激動劑基于藥代動力學(xué)的GLP-1受體激動劑分類長效GLP-1受體激動劑的主要作用1–6降糖：胰島素↑β細胞功能↑胰高糖素↓胃排空↓心血管保護:炎癥↓（餐后）脂肪↓收縮壓↓心率↑腎臟保護:炎癥

↓收縮壓↓減重:食欲

↓能量攝入↓GLP-1受體激動劑的藥代動力學(xué)特征和分子量種類半衰期分子量艾塞那肽BID1

2.4小時4.2kDa利司那肽OD23小時4.9kDa利拉魯肽OD313小時3.8kDa度拉糖肽QW690小時(3.75天)63kDa阿必魯肽QW7~5天73kDa艾塞那肽QW87–14天4.2kDa洛塞那肽QW95.5-5.8天44.2kDa作用時間BID，每天兩次;GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑;OD，每日一次;QW，每周一次目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究

(療效與安全性)DURATION-1艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDDruckeretal.Lancet2008長效vs短效短效vs短效DURATION-5艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDBlevinsetal.JClinEndocrinMetab2011LEAD-6利拉魯肽vs.艾塞那肽BIDBuseetal.Lancet2009‘Kapitzaetal.’利司那肽vs.利拉魯肽Kapitzaetal.IDF2011AWARD-1DulaglutidevsExenatideEASD2013‘Rosenstocketal.’阿必魯肽vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.DiabetesCare2009GetGoal-X利司那肽vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.ADA2011長效vs長效HARMONY-7阿必魯肽vs.利拉魯肽Pratleyetal.ADA2012DURATION-6艾塞那肽

QWvs.利拉魯肽Buseetal.EASD2011AWARD-6度拉糖肽vs利拉魯肽DunganKMetal.ADA2014LIRA-LIXI.利司那肽vs利拉魯肽MichaelNaucketal.EASD2015大分子vs小分子GLP-1受體激動劑治療：有什么區(qū)別？小分子大分子GLP-1受體激動劑的分子結(jié)構(gòu)不同WickA,Newlin

K.JAmAcad

NursePract

2009;21:623–30;WhiteJ.JAmPharmAssoc

2009;49(Suppl.1):S30–40;Madsbad

Setal.DiabetesObes

Metab

2011;13:394–407.GLP-1受體激動劑基于人GLP-1的分子結(jié)構(gòu)基于Exendin-4的分子結(jié)構(gòu)利拉魯肽索馬魯肽#度拉糖肽#抗體Fc段抗體Fc段阿必魯肽?Albumin(63kDa)(3.8kDa)(73kDa)(4.1kDa)利司那肽艾塞那肽&艾塞那肽-緩釋劑#(4.2kDa)(4.9kDa)洛塞那肽（44.2kDa)小分子大分子基于結(jié)構(gòu)的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽阿必魯肽艾塞那肽BID利司那肽艾塞那肽OW度拉糖肽SemaglutideDPP-4抑制劑基于人GLP-1結(jié)構(gòu)基于Eexendin-4結(jié)構(gòu)GLP-1受體激動劑的區(qū)別藥代動力學(xué)分子量結(jié)構(gòu)短效長效小分子

大分子

基于Exendin-4基于GLP-1艾塞那肽BID利司那肽

艾塞那肽BID利拉魯肽洛塞那肽度拉糖肽阿必魯肽艾塞那肽BID艾塞那肽OW利拉魯肽利司那肽洛塞那肽度拉糖肽阿必魯肽艾塞那肽BID艾塞那肽OW利司那肽利拉魯肽度拉糖肽阿必魯肽胃排空PPGHbA1cFPG血腦屏障穿透力對食欲的影響對體重的影響抗體洛塞那肽二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)

如果HbA1c不達標*已證明CVD獲益：說明書中有減少CVD事件的適應(yīng)癥，對于GLP-1RA，證據(jù)強度為利拉魯肽>索馬魯肽>艾塞那肽周制劑，對于SGLT-2i證據(jù)強度為恩格列凈>卡格列凈;?注意SGLT-2i在不同區(qū)域有不同的起始和持續(xù)應(yīng)用的eGFR適用范圍;?恩格列凈和卡格列凈都證實了減少HF和CKD進展;§德谷胰島素或者甘精胰島素U100已經(jīng)證實了CVD安全性;?低劑量可能耐受性更好盡管對CVD的作用研究結(jié)果不清楚;||選擇新一代低血糖風(fēng)險低的SU;#德谷胰島素/甘精胰島素U300<甘精胰島素U100/地特胰島素<NPH胰島素;**索馬魯肽>利拉魯肽>度拉糖肽>艾塞那肽>利司那肽;??如果沒有特殊合并癥(如已診斷的CVD,低血糖風(fēng)險低，減重需求不大，沒有體重相關(guān)合并癥);??考慮不同國家/區(qū)域各自的藥物花費，在一些國家，TZDs相對來說更加昂貴，DPP-4i相對便宜；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD，心血管疾?。籄DA，美國糖尿病學(xué)會；EASD，歐洲糖尿病研究協(xié)會ASCVD主導(dǎo)如需要進一步強化治療或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇具有CV安全性的藥物選擇聯(lián)合另一類已證明CV安全性的藥物（GLP-1RA或SGLT-2i）如不能使用GLP-1RA，則使用DPP-4i基礎(chǔ)胰島素TZDSU如HbA1c仍高于目標已證明CVD獲益的GLP-1RA

已證明CVD獲益的SGLT-2i（eGFR允許時）或心力衰竭（HF）或CKD主導(dǎo)避免使用TZD選擇具有CV安全性的藥物考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物如不能使用GLP-1RA，則使用DPP-4i（除沙格列汀外）基礎(chǔ)胰島素SU如HbA1c仍高于目標已證明減少HF/CKD進展的SGLT-2i（eGFR允許時）如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允許則加用已證明CVD獲益的GLP-1RA或可選診斷ASCVD或CKD無避免臨床惰性，定期再評估和調(diào)整治療方案(3–6個月)如果需要三聯(lián)治療或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌則加用體重增加風(fēng)險最低的藥物可選對體重影響中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)SGLT-2i?減重療效好的GLP-1RA**迫切需要減重或如HbA1c仍高于目標如HbA1c仍高于目標SGLT-2i?減重療效好的GLP-1RA**如果DPP-4i不耐受或存在禁忌或已經(jīng)應(yīng)用了GLP-1RA，小心加用:

●SU||●TZD?●基礎(chǔ)胰島素胰島素治療：花費最少的基礎(chǔ)胰島素或考慮DPP-4i或花費少的SGLT-2i??TZD??SU||TZD??SU||花費是主要問題????如HbA1c仍高于目標如HbA1c仍高于目標未診斷ASCVD或CKD考慮加用SU||

或基礎(chǔ)胰島素:選擇新一代低血糖風(fēng)險低的SU考慮低血糖風(fēng)險低的胰島素#如HbA1c仍高于目標如HbA1c仍高于目標如HbA1c仍高于目標GLP-1RATZDDPP-4i或或SGLT-2i?DPP-4iGLP-1RA或或SGLT-2i?TZD或SGLT-2i?TZD或如HbA1c仍高于目標SGLT-2i?TZDGLP-1RADPP-4i迫切需要降低低血糖風(fēng)險繼續(xù)加用上述藥物如HbA1c仍高于目標如HbA1c仍高于目標2018ADA/EASD共識更將ASCVD列為首先需要考慮的因素ASCVDDaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.并優(yōu)先推薦證實具有CVD獲益的GLP-1RA如利拉魯肽用于ASCVD患者一線治療是二甲雙胍和生活方式干預(yù)（包括體重管理和運動）

如果HbA1c

不達標以ASCVD為主如需進一步強化治療或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇具有CV安全性的藥物:考慮聯(lián)合另一類已證實具有CVD獲益的藥物(GLP-1RA

和/或

SGLT-2i)如未使用GLP-1RA，選擇DPP-4i基礎(chǔ)胰島素§TZD?SU||如HbA1c不達標已證實具有CVD獲益的GLP-1RA*已證實具有CVD獲益的SGLT-2i*，如eGFR在適當水平?或伴確診的ASCVD或

CKD定期重新評估、調(diào)整治療，以避免臨床惰性（3-6個月）以ASCVD為主如需進一步強化治療或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇具有CV安全性的藥物:考慮聯(lián)合另一類已證實具有CVD獲益的藥物(GLP-1RA和/或SGLT-2i)如未使用GLP-1RA，選擇DPP-4i基礎(chǔ)胰島素TZDSU如HbA1c不達標已證實具有CVD獲益的GLP-1RA已證實具有CVD獲益的SGLT-2i，如eGFR在適當水平或證據(jù)等級利拉魯肽索馬魯肽艾塞那肽周制劑利拉魯肽具有CV獲益的證據(jù)等級最強；其次是semaglutide；尚不確定艾塞那肽能否帶來獲益DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD，心血管疾病共識推薦：未診斷ASCVD或CKD的患者應(yīng)考慮低血糖風(fēng)險GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；ADA，美國糖尿病學(xué)會；EASD，歐洲糖尿病研究協(xié)會；ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾病；HF，心力衰竭；CKD，慢性腎臟病二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)

如果HbA1c不達標ASCVD主導(dǎo)如需要進一步強化治療或患者不能耐受GLP-1R