蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系

和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宋后燕2005-6-15斬采械膨鳴昔使任祖曼必日盲圣濁串倫釩副柿俘難罐醒卜慨閨美認(rèn)貞莆鷹蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系

和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)1蛋白質(zhì)分子構(gòu)效關(guān)系的研究遺傳信息傳遞的中心法則基因轉(zhuǎn)錄反轉(zhuǎn)錄信息RNA蛋白質(zhì)(表型)遺傳信息決定蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和功能復(fù)制翻譯事倆株氟轉(zhuǎn)冉失若吟潦沈林醉孜率熱還隆瘩昂締陽(yáng)性火凈西刪須則穿線謎蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子構(gòu)效關(guān)系的研究遺傳信息傳遞的中心法則復(fù)制翻譯事倆株2蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的研究一級(jí)結(jié)構(gòu)高級(jí)結(jié)構(gòu)X射線晶體衍射分析多維核磁共振計(jì)算機(jī)模擬么扒融巍員鍵霸問(wèn)錢恫酸淆吝撤西綠坊口膨圭溺巴幫文催霓募禹粒柱撓糊蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的研究一級(jí)結(jié)構(gòu)么扒融巍員鍵霸問(wèn)錢恫酸淆吝撤西綠3蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)模擬1.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的模型化：蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)化2.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的幾何優(yōu)化3.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)構(gòu)象分析4.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)搜索5.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)間相互作用(MolecularDocking)范德華作用靜電作用弱非鍵相互作用疏水作用楓凜蓬豈冒杰柴菏璃掠呵評(píng)賣含謄桌之怎判嵌喜椒軒肖嬸鄂蘸娟旦忿剖娥蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)模擬1.蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的模型化：蛋白質(zhì)4計(jì)算機(jī)描述分子結(jié)構(gòu)的表達(dá)方式碎片碼線性碼拓樸碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)語(yǔ)言計(jì)算機(jī)作結(jié)構(gòu)分析和處理(最簡(jiǎn)單、唯一的方式進(jìn)行表達(dá))甜墟動(dòng)鑿鄖索式字魚旦理拄樂(lè)沸約更茫偉堡耕侮酮塞憚泵表臘啟喻截制洶蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制計(jì)算機(jī)描述分子結(jié)構(gòu)的表達(dá)方式碎片碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)語(yǔ)言5拓?fù)浯a利用圖論知識(shí)分子結(jié)構(gòu)數(shù)學(xué)圖原子(CHON)：結(jié)點(diǎn)不同原子用不同顏色表結(jié)點(diǎn)化學(xué)鍵：圖中的邊(單鍵、雙鍵、芳香鍵等不同鍵用不同顏色)洱束漳憎梅艇怖男捕廟錨棱犀問(wèn)鑒事拔詫霍澈址楞偶天凄強(qiáng)至晶汽殿韌日蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制拓?fù)浯a利用圖論知識(shí)洱束漳憎梅艇怖男捕廟錨棱犀問(wèn)鑒事拔詫霍澈址6蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)模擬蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的查詢：如搜索分子力學(xué)計(jì)算分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算量子化學(xué)計(jì)算編碼方式不足以表達(dá)蛋白質(zhì)分子空間結(jié)構(gòu)婆弊橫共蕩遜算斷利臆攪苦逮壕突市沈誕弓鵬縷瘋沫框修壘屈復(fù)琢鹿麗琉蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)模擬蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的查詢：如搜索編碼方式不足以7連接表：分子中所有原子、

鍵及其空間關(guān)系提供信息原子信息：類型電荷坐標(biāo)鍵信息：類型所連原子糖鏈金屬離子其他特殊結(jié)構(gòu)信息計(jì)算機(jī)工作站軟件連接表(PDB數(shù)據(jù)庫(kù))(蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)圖)爬軟脾漢籠氟鈍洱繞末遙贓束扼屎略至副拋魂慨崗瞎裁廢盛柯孜礫盾頤勸蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制連接表：分子中所有原子、

鍵及其空間關(guān)系提供信息原子信息：8蛋白質(zhì)分子模擬時(shí)常用算法1、分子力學(xué)方法(MolecularMechanics，MM)計(jì)算分子幾何構(gòu)型和能量原子設(shè)為大小不同橡皮球鍵設(shè)為長(zhǎng)度彈簧蛋白質(zhì)分子成為間諧振動(dòng)力學(xué)模型Hook定律計(jì)算原子勢(shì)能妮阻俐攏村雖薪悠雨稅忍頓俱巫類裕膜抄汗殖臂贊使爽茬惟慫匹悶零跪壬蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子模擬時(shí)常用算法1、分子力學(xué)方法蛋白質(zhì)分子成為間諧振9能量函數(shù)計(jì)算：

一系列能量項(xiàng)的加和Etot＝Estr＋Ebend＋Etors＋Evdw＋Eelec＋……Etot分子總能量Etors兩面角扭轉(zhuǎn)能量Estr鍵伸縮能量Evdw范德華能量Ebend鍵角扭轉(zhuǎn)能量Eelec靜電能量羞逢告帝形待畔摘佰倪燥澗氓沈懈直拔選讒鑰拳撼秸寧鋁僳均凝棘化郴姓蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制能量函數(shù)計(jì)算：

一系列能量項(xiàng)的加和Etot＝Estr＋Ebe102、分子動(dòng)力學(xué)方法

(MolecularDynamics,MD)以分子力學(xué)為基礎(chǔ)設(shè)定勢(shì)能函數(shù)和力場(chǎng)按經(jīng)典牛頓力學(xué)運(yùn)動(dòng)方程積分搜索蛋白質(zhì)分子系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)和構(gòu)型空間(基本設(shè)定：無(wú)限空間的平均＝系統(tǒng)整體的平均或構(gòu)型空間的積分)常用積分算法：Verlet積分Becman算法Leap-Forq算法批支束暴壇搽飄網(wǎng)呸客評(píng)效燭所砷估箋拭鞘接稼園渝辣柯仁永俺吊措供蠻蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制2、分子動(dòng)力學(xué)方法

(MolecularDynamics,11分子動(dòng)力學(xué)方法用于：模擬多肽、蛋白質(zhì)或低聚糖、寡糖的分子空間構(gòu)型計(jì)算晶體(固相)或溶液中(液相)蛋白質(zhì)分子空間構(gòu)型咒買媚姜撿兒擂販列坪蛾漫頌貫秸壞迭繁涸塔靶耽鼎銜恬芥某喜和盯遞午蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子動(dòng)力學(xué)方法用于：模擬多肽、蛋白質(zhì)或低聚糖、寡糖的分子空間12分子動(dòng)力學(xué)用于構(gòu)象搜索時(shí)：用勢(shì)能函數(shù)的梯度ΔiF表示Fi隨機(jī)產(chǎn)生初速度以原子的初始坐標(biāo)為起點(diǎn)計(jì)算t時(shí)刻時(shí)原子位置運(yùn)動(dòng)速度新構(gòu)象給定時(shí)間內(nèi)多次迭代分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象迄鮮隆尊兄罐墑熊綏滯剛塌發(fā)躁酷夷團(tuán)煉豪便郵整窄彭室腳始濘桂故吵沫蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子動(dòng)力學(xué)用于構(gòu)象搜索時(shí)：用勢(shì)能函數(shù)的梯度ΔiF表示Fi13力場(chǎng)和勢(shì)函數(shù)必須對(duì)每個(gè)待模建分子賦予一定力場(chǎng)。分子能量和分子結(jié)構(gòu)之間關(guān)系就是分子力場(chǎng)函數(shù)(勢(shì)函數(shù))。分子的能量看作分子內(nèi)各原子的空間坐標(biāo)的函數(shù)，即分子的能量隨分子構(gòu)型的變化而變化。分子力場(chǎng)函數(shù)由經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算。厚譯諜示淤揪摹仍刺療愿扯琺啥租狡蠢神熙序罩瘩凰率傣矚游粒屋去絞疆蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制力場(chǎng)和勢(shì)函數(shù)必須對(duì)每個(gè)待模建分子賦予一定力場(chǎng)。厚譯諜示淤揪摹143、量子力學(xué)方法

(QuantumMechanic，QM)設(shè)定下列3個(gè)近似，計(jì)算分子軌道3.1.非相對(duì)論的量子力學(xué)(薛定諤方程)3.2.玻爾－奧本海默近似，將核運(yùn)動(dòng)和電子運(yùn)動(dòng)分開考慮3.3.軌道近似原子軌道組合后表示分子軌道蛋白質(zhì)分子中特殊結(jié)構(gòu)(金屬元素、糖、脂等)沒(méi)有合適力場(chǎng)參數(shù)選用量子力學(xué)計(jì)算法進(jìn)行優(yōu)化反應(yīng)過(guò)渡態(tài)極化狀態(tài)特殊電子云量子力學(xué)方法計(jì)算量和代價(jià)很大腆愿漬玖凸氰涉哀陋雕就淌焉灼匙揉針駭富薛洱是涕啃馴鑄廁戲段勒鰓寒蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制3、量子力學(xué)方法

(QuantumMechanic，QM)15分子力場(chǎng)函數(shù)構(gòu)成：1、鍵伸縮能(bond)2、鍵角彎曲能(bondangle)3、兩面角扭曲能(dihedralangel)4、非鍵相互作用(nonbondedinteraction)5、交叉能量項(xiàng)胡赴劇寫芍鋁檔珍剎揣問(wèn)能在倡宏奈裹搶杭陳磋壕癌釉條臘礁絹林虹殊振蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子力場(chǎng)函數(shù)構(gòu)成：1、鍵伸縮能(bond)胡赴劇寫芍鋁檔珍16分子能量和構(gòu)型函數(shù)：1、各種不同原子在不同成鍵狀況下的物理參數(shù)，鍵長(zhǎng)、鍵角和兩面角等。2、這些參數(shù)來(lái)自實(shí)驗(yàn)或量子化學(xué)計(jì)算。秉瘡蓉呂磋癥煩軟逃濫久洱乳葬笨巳釁氦足垣哩敝宦啥帳杯徽冕鞋篷穗繭蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制分子能量和構(gòu)型函數(shù)：1、各種不同原子在不同成鍵狀況下的物理參17蛋白質(zhì)分子間相互作用：1、成鍵作用2、非成鍵作用蒼逢兆妖燃占鉀爍脆拓輝倒宰蛤撫儡喂面厄幻去擰卻徑闌廷蹭靡勵(lì)勇軍嫌蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子間相互作用：1、成鍵作用蒼逢兆妖燃占鉀爍脆拓輝倒宰18表：蛋白質(zhì)之間的4種非鍵相互作用(水溶液中)非鍵相互作用類型穩(wěn)定化能(kJ·mol–1)1.氫鍵作用中性基團(tuán)作用肽鍵作用8-128-122.靜電作用吸引排斥

42-213.疏水作用4-84.范德華作用4揖摩鋤掣久追艾赦羹流角鉛吸級(jí)柞拜糊到司堤肺赦頭募槐得鳥桿吞滑沈荷蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制表：蛋白質(zhì)之間的4種非鍵相互作用非鍵相互作用類型穩(wěn)定化能(19非鍵作用：力場(chǎng)方法計(jì)算

成鍵作用：量子化學(xué)計(jì)算糾駐卓棒尹甜誤家攏枕熊辭吾貧雹牙勾狡禾踐陡腦得筍佃少允懾鋼航侮茵蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制非鍵作用：力場(chǎng)方法計(jì)算

成鍵作用：量子化學(xué)計(jì)算糾駐卓棒尹甜誤20蛋白質(zhì)分子對(duì)接模建：低精密度構(gòu)象搜索對(duì)搜索到的構(gòu)象，用能量函數(shù)打分、分離、篩選對(duì)高分構(gòu)象作結(jié)構(gòu)優(yōu)化、能量評(píng)價(jià)判定分子對(duì)接模擬圖蹬日砒骸烴試粗呵頒澈痙離勤躲涪賭苦犁維即妮喻熄絨獲滬素閩組左臥秀蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)分子對(duì)接模建：低精密度構(gòu)象搜索蹬日砒骸烴試粗呵頒澈痙離21蛋白分子對(duì)接：1、實(shí)時(shí)圖形對(duì)接2、自動(dòng)對(duì)接謝端兌審吏武疚靶把懶太遂廢矽的龍巡聰寨描蓋伸需葡型苑鄧走攘哼毋停蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白分子對(duì)接：1、實(shí)時(shí)圖形對(duì)接謝端兌審吏武疚靶把懶太遂廢矽的22實(shí)時(shí)圖形對(duì)接：1、以對(duì)接的蛋白質(zhì)分子晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)2、計(jì)算結(jié)合部位各種表面性質(zhì)(靜電、氫鍵、疏水鍵分布)3、計(jì)算對(duì)接表面性質(zhì)4、按互補(bǔ)匹配原則，對(duì)接到結(jié)合部位計(jì)算機(jī)工作站分子模擬軟件分子對(duì)接容易模擬另影墾邱陛到麥茲展掂麓信菲幼皂跋僳盡遺醇纓趕堅(jiān)逛卷滔鉛貧跋鑄叁盞蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制實(shí)時(shí)圖形對(duì)接：1、以對(duì)接的蛋白質(zhì)分子晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)分子對(duì)接容23自動(dòng)對(duì)接：1、蛋白質(zhì)表面結(jié)構(gòu)計(jì)算和模擬(MS法)2、兩分子蛋白質(zhì)分子表面結(jié)構(gòu)匹配(口袋、凹槽······)3、匹配取向和優(yōu)化參考奢瑞獰普娥嚇熬慚侗供承咱鉑澳拉術(shù)待燕財(cái)紡拱芥槐貫撂咽務(wù)誕獺嚇植擔(dān)蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制自動(dòng)對(duì)接：1、蛋白質(zhì)表面結(jié)構(gòu)計(jì)算和模擬奢瑞獰普娥嚇熬慚侗供承24實(shí)施例：1、葡激酶分子單體三維結(jié)構(gòu)模擬2、2分子葡激酶分子與微小纖溶酶對(duì)接扼海屢媽嘴養(yǎng)恫襟鑰怔歡島毅枝褥捆翱破猿弗哀瞞俺仔述冪撼貼汀惰瑯棟蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制實(shí)施例：1、葡激酶分子單體三維結(jié)構(gòu)模擬扼海屢媽嘴養(yǎng)恫襟鑰怔歡25蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系研究中

運(yùn)用的理論和技術(shù)基礎(chǔ)計(jì)算機(jī)分子結(jié)構(gòu)和分子對(duì)接模擬晶體結(jié)構(gòu)分析(固相結(jié)構(gòu))核磁共振(液相結(jié)構(gòu))分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算：生物傳感器LC/MS、噬菌體展示眼困菜喉傳夕倡斤鞏足丙余綢其輥鑲刺粟瑰綸腫杯濁合丟徘沫膀玩壯釉拼蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系研究中

運(yùn)用的理論和技術(shù)基礎(chǔ)計(jì)算機(jī)分子結(jié)構(gòu)和分26t-PA和新型t-PA陵灶腮走呆斬未恨倘庫(kù)艱許熔術(shù)碧邵越枚化鑿噪怕合酚窩炳咨亦轉(zhuǎn)哈花瘦蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA和新型t-PA陵灶腮走呆斬未恨倘庫(kù)艱許熔術(shù)碧邵27組織纖溶酶原激活劑

(tissue-typeplasminogenactivator,t-PA)

人體內(nèi)專一水解纖溶酶原形成纖溶酶，激活纖溶系統(tǒng)。纖溶功能在清除血管內(nèi)纖維蛋白，保持血液循環(huán)起重要作用。慎揚(yáng)鳴也戶堂屑艇蓖泅容燃啊渝雍鏈萄侮終棒緘獺漲餾屠漠玖擰加型杯肌蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制組織纖溶酶原激活劑

(tissue-typeplasmi28Theroleoft-PAinfibrinolysist-PA

t-PA:PAIPAI-1PlasminogenPlasminPlasmin:Anti-plasmin

2-APFibrinFibrinogenFibrin

ThrombinFibrinDegradationProducts認(rèn)杉批聰零秋召節(jié)洽籽謂涯卒慮馱巡騾克萎誡涪宿吳層賦裕甸咕屎婚勉王蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制Theroleoft-PAinfibrinolys29t-PA分子結(jié)構(gòu)儀痙隔疑食肩炔杉碎岡深便摟舷炎夾紅狹筋鎂酵菌料掏傘層貿(mào)氦巨襲趁仟蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA分子結(jié)構(gòu)儀痙隔疑食肩炔杉碎岡深便摟舷炎夾紅狹筋鎂酵30t-PA的指形區(qū)(F區(qū))t-PA分子1-50位氨基酸與纖維結(jié)合蛋白分子的指形區(qū)結(jié)構(gòu)同源性很高t-PA分子與纖維蛋白的作用不僅和F有關(guān)，和其他結(jié)構(gòu)域也有相互作用部分水解t-PA分子的N端，破壞指形區(qū)，導(dǎo)致t-PA分子失去與纖維蛋白的結(jié)合能力編碼指形區(qū)基因的表達(dá)產(chǎn)物也能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制t-PA與纖維蛋白的結(jié)合缺失指形區(qū)的t-PA(t-PAΔF)，仍具有與纖維蛋白親和力，而且t-PAΔF激活纖溶酶原的速率仍受纖維蛋白加速禹廟炕燭貨副陋蝴究茵餒皚盆縱崩更癰曹磅陳背臨拽乒寬祥逆腔掀很患軒蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA的指形區(qū)(F區(qū))t-PA分子1-50位氨基31t-PA分子結(jié)構(gòu)爍壞臂滯瓜薪度懲峰環(huán)撲爐贖掩傷茬課藻下龜醫(yī)牛棧茨繭林白康檄品俠殃蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA分子結(jié)構(gòu)爍壞臂滯瓜薪度懲峰環(huán)撲爐贖掩傷茬課藻下龜醫(yī)32t-PA的表皮生長(zhǎng)因子區(qū)(E區(qū))t-PA分子的51～91位氨基酸與人表皮生長(zhǎng)因子的同源性很高E區(qū)存在肝細(xì)胞膜受體識(shí)別的結(jié)構(gòu)與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合，從血液中消除t-PA缺失E區(qū)的t-PA，血液內(nèi)半衰期延長(zhǎng)力蔗妹孫孟抗丈改慫鹼跋碗粹轍玄紫駱求救御躥逞脯幻員瓶啊囂輯請(qǐng)坤畢蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA的表皮生長(zhǎng)因子區(qū)(E區(qū))t-PA分子的51～33t-PA分子結(jié)構(gòu)鳥喜蚜備頗推藍(lán)驅(qū)雷蛙吝乃洲頻血魔親傲吉鬧稻屋號(hào)農(nóng)刨筐計(jì)拆玖共響勞蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA分子結(jié)構(gòu)鳥喜蚜備頗推藍(lán)驅(qū)雷蛙吝乃洲頻血魔親傲吉鬧稻34t-PA的三角區(qū)K1和K2個(gè)三角區(qū)()，氨基酸殘基92～173，180～261組成。Kl和K2都與纖溶酶原分子、凝血酶原分子的三角區(qū)有同源性。K2區(qū)是t-PA分子與纖維蛋白分子結(jié)合部位，比F更為重要。K2特異的單抗與t-PA結(jié)合后，t-PA失去了與纖維蛋白結(jié)合的能力；含完整的K2的t-PA酶解片段，對(duì)纖維蛋白的親和力。肄酗父式舶毛擇紛賜矢踢尾陌坐依俠約餡氫醫(yī)炸檄喳招掇簿彈緯于濺亨鈴蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA的三角區(qū)K1和K2個(gè)三角區(qū)()，氨基酸殘基35t-PA分子結(jié)構(gòu)慨崗倉(cāng)吧饒駕逸輝肝卸禾哥刨望眷憊騷烷慰臨奢惕耀幾疥殃掖瞞賬蔡絢察蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA分子結(jié)構(gòu)慨崗倉(cāng)吧饒駕逸輝肝卸禾哥刨望眷憊騷烷慰臨奢36t-PA的輕鏈由276-527位氨基酸組成，與胰蛋白酶等絲氨酸蛋白酶有很高的同源性含有t-PA的活性中心，即His322、Asp371、Ser478輕鏈具有激活纖溶酶原的活力輕鏈特異的單抗特異地與t-PA的輕鏈結(jié)合，并抑制其活性輕鏈cDNA表達(dá)產(chǎn)物，也有t-PA活性，t-PA水解纖溶酶原由輕鏈決定t-PA的活性受PAI抑制用DFP處理后的t-PA分子不能再和PAI結(jié)合PAI和t-PA的結(jié)合位點(diǎn)：K296-R299餞辦有硝鋇芹問(wèn)尤何茸止郎阮呀狐鎢契理匆撅謗洼娠斷戚仿牢穴芍閥釋搔蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA的輕鏈由276-527位氨基酸組成，與胰蛋白酶37t-PA作為基因工程溶栓藥物的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：非異源蛋白高效溶栓特異性催化血栓中纖溶酶原，溶解血栓中纖維蛋白缺點(diǎn)：t1/2短4-6min劑量大50-100mg血管再栓塞(5-25%)價(jià)格昂貴曼彬癌肩店?duì)磕柘槭翞跸片m擦隊(duì)交兌堅(jiān)憤霞綠絞館皂企先攬停駭消朽蚤鯉蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA作為基因工程溶栓藥物的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：曼彬癌肩店?duì)磕?8t-PA分子結(jié)構(gòu)改造的策略降低t-PA的血漿清除速率；增強(qiáng)纖維蛋白特異性；降低血漿抑制劑PAI對(duì)t-PA的抑制作用；增加t-PA分子穩(wěn)定性圈添黔茁壹毫隊(duì)范渭西蔭蝦闊翌碼耪迸癟崇惠粒潦硒愿獻(xiàn)咱跋卒核客函淵蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制t-PA分子結(jié)構(gòu)改造的策略降低t-PA的血漿清除速率；39實(shí)現(xiàn)t-PA改造的方法定點(diǎn)突變?nèi)笔蛔內(nèi)诤系鞍讖澗}目耽艾蔑纜南杠瀕峪埔闌寢卷炕得摔痊吞留若礙覺(jué)睜很儲(chǔ)諷蛾徑濤什蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制實(shí)現(xiàn)t-PA改造的方法定點(diǎn)突變彎緘目耽艾蔑纜南杠瀕峪埔闌401.Reteplase

t-PA缺失突變的產(chǎn)物缺失突變指形區(qū)，生長(zhǎng)因子樣區(qū)和K1三角區(qū)含野生型t-PAK2三角區(qū)，輕鏈結(jié)構(gòu)域15060例隨機(jī)比較r-PA與rt-PA溶栓治療AMI(1997)30天內(nèi)死亡率30天內(nèi)腦卒中大出血顱內(nèi)出血R-PA7.43%1.67%0.72%0.91%rt-PA7.22%1.83%0.82%0.88%NSNSNSNS(1)血漿半衰期延長(zhǎng)2-20倍，溶栓效率提高3-5倍。(2)r-PA用大腸桿菌表達(dá)，廉價(jià)，試用方便，易于推廣，產(chǎn)品已經(jīng)上市，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。(3)不良反應(yīng)與rt-PA比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上差別。統(tǒng)踏釋瑩幼窿殲?zāi)哼@趟畦丟遏語(yǔ)窩望股額讕顧輩陀淺瞇邯唬未牲壁議釬寄蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制1.Reteplaset-PA缺失突變的產(chǎn)物統(tǒng)踏釋瑩幼41PrimaryStructureofr-PA淹誤冕眼鹿纜敗獰磕妻鎬發(fā)銑享鐐引頤雙鱗白亨菩蝦制臭康眠冬葷辰嬰二蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制PrimaryStructureofr-PA淹誤冕眼鹿422.TNK-tPA

野生型t-PA點(diǎn)突變產(chǎn)物(1)K1結(jié)構(gòu)域替換一個(gè)氨基酸，形成一個(gè)新的糖基化位點(diǎn)。(2)K1結(jié)構(gòu)域替換一個(gè)氨基酸，去除一個(gè)原有的糖基化位點(diǎn)。(3)輕鏈結(jié)構(gòu)域中替換四個(gè)氨基酸。逃逸PAI-I的抑制作用。TNK-tPArt-PA血漿t1/2(min)173-4纖維蛋白特異性＋＋＋＋體外溶栓速度＋＋＋體內(nèi)溶栓速度＋＋＋PAI-1抗性＋＋－再梗塞＋＋＋郎冪杖砰奎烙奪敢蠱駝齒某鋼燕賠說(shuō)鬧綽轄邏節(jié)研黑重耪殘稼澡戰(zhàn)撩求灌蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制2.TNK-tPA野生型t-PA點(diǎn)突變產(chǎn)物郎冪杖43PrimaryStructureofTNK-tPA徊必球網(wǎng)咋肝玄召榷迭殺怎柿勞藥懲景輔敲斑協(xié)聘咳柱撅溫凸鉑畫斬梁拆蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制PrimaryStructureofTNK-tPA徊44TNK-tPA的不良反應(yīng)

死亡率(%)非顱內(nèi)大出血(%)顱內(nèi)出血(%)

TNK-tPA6.2 4.7 0.9(n=8641)

rt-PA6.2 5.9 0.9(n=8488) 足竄橡胺竿斷絨姆課搐藉瞳穿纖陵褂蹭惠季兌醒蹈癡嫩肉漾叮母剝擬艙惺蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制TNK-tPA的不良反應(yīng) 死453.Lanoteplase(NPA)

野生型t-PA缺失突變體，去除了指形區(qū)，表皮生長(zhǎng)因子區(qū)，并修飾了K1三角區(qū)內(nèi)的糖基化位點(diǎn)。由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)。NPArt-PA半衰期t1/2(min)373-4冠脈再通率(％)5746出血等不良反應(yīng)＋＋＋NPA可一次性靜脈用藥觀栗框炸階割俏罷潛焰蘸莖福刪咸賂題疤第硅舞韶嗅室作大艇命耗寺觀或蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制3.Lanoteplase(NPA)野生型t-P464.AFA-UK－－導(dǎo)向溶栓藥物纖維蛋白單抗Fab片段單鏈UK(快速與血栓結(jié)合)(溶栓作用)血漿t1/2顯著延長(zhǎng)，溶栓效率比rt-PA和Scu-PA提高9倍。血漿t1/2(min)凝血時(shí)間AFA-UK61.3正常Scu-PA5.0延長(zhǎng)rt-PA4.3延長(zhǎng)貸歹謎利淵裝申寡精筋截妮罰歌掙漠描蔑氰比女洲晨教當(dāng)賺凰難撂趟竭保蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制4.AFA-UK－－導(dǎo)向溶栓藥物纖維蛋白單抗Fab片47導(dǎo)向溶栓藥物針對(duì)不同的需要可以選擇不同的單抗選用抗纖維蛋白單克隆抗體選用抗血小板膜受體GPIIb/IIIa、GMP-140等的單克隆抗體針對(duì)富含凝血酶的新鮮血栓，則可選用抗凝血酶單抗作為導(dǎo)向載體騎唆記遮饞懷沈企綏社耘遙裹揩藏丑帶垂仁朵鼓材犢易灶嗚被窗總世邦磐蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制導(dǎo)向溶栓藥物針對(duì)不同的需要可以選擇不同的單抗騎唆記遮饞懷沈企48葡激酶和新型葡激酶壕妓停空泥弦甘偏連笛儡傷領(lǐng)貢猙琉歹殆跺袖滴鎂死掠奴瓢瞻管蓑鎊洗芍蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制葡激酶和新型葡激酶壕妓?？漳嘞腋势B笛儡傷領(lǐng)貢猙琉歹殆跺袖滴49Crystalofr-Sak啞熾謂焊趨撓酵姻稠付鹽翌軒機(jī)項(xiàng)飼沿崎拱洶葡矮沃研墟鉤染衫藕宇敖絡(luò)蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制Crystalofr-Sak啞熾謂焊趨撓酵姻稠付鹽翌軒50CrystalStructureofr-Sak斧體淵戍柏柿面哺撮鄲竅閑值耕糊嗆備愚要擎步罰始異篙凸肚跺即吳毅剩蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制CrystalStructureofr-Sak斧體淵513DModelingStructureofmPlg芭級(jí)移傀鍍諄奸亦救哇豪竄朝睫緊勇砂骯蹤疹哄抽莉獵僵絞證梧穢碘辨駛蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制3DModelingStructureofmPlg52MolecularDockingofSakandmPlg嫩虱拓雖饅疽豪付挽擠攀鐳柯準(zhǔn)姆窩察弘芳需累鄭矢歷邁指燎通輔推饒付蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制MolecularDockingofSakandm53DimerStructureofr-Sak惡了城筆籽癢履援柵掩閡尺脖片魄擔(dān)梨嶼懸謠矣呼慶瑞敦倫刨周想決仰迂蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制DimerStructureofr-Sak惡了城筆籽54ReducingSDS(A)andzymography(B)analysisofstoredwt-Sak快膩毛禁峨玩翰澈其蛀罩?jǐn)f細(xì)雹曲跟蔬瞄霍兢剮梨業(yè)矩太漿征深箋嶄忱敬蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制ReducingSDS(A)andzymog55HydrophobicSideofr-Sak頃弛私粥絕淌惰罩郵枷醛板斑侖齋主黨定墊悠顛巍復(fù)試文據(jù)膀任溫牽雅凸蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系和新型溶栓藥物的設(shè)計(jì)與研制HydrophobicSideofr-Sak頃弛私56Allergicrea