激素補(bǔ)充治療的利弊分析謝梅青2012-12-1廣州激素補(bǔ)充治療（HRT）對于卵巢功能衰竭的女性是否有益？答案√絕經(jīng)期各個階段的癥狀及危害陰道粘膜萎縮性交疼痛尿急皮膚萎縮中期癥狀潮熱、盜汗失眠心理癥狀月經(jīng)紊亂早期癥狀骨質(zhì)疏松心血管疾病老年癡呆遠(yuǎn)期后果以上種種極大地降低了婦女的生活質(zhì)量?。?！“利大于弊”還是“弊大于利”?目前是這一領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)!HRT有悠久的歷史

900-1500189019281935-41194360’s70’s80’s90’s2002-04中國:利用尿液提取物治療“性欲減退”，并企圖使女性永葆青春歐洲:利用卵巢提取物治療“歇斯底里”的女人德國:“孕尿”發(fā)現(xiàn)雌激素歐洲/美國：發(fā)現(xiàn)對潮熱及骨質(zhì)疏松的療效合成了結(jié)合雌激素圍絕經(jīng)期綜合征–可預(yù)防的疾病雌激素可引起子宮內(nèi)膜癌孕激素對子宮內(nèi)膜具有保護(hù)作用美國及歐洲20-30%圍絕經(jīng)期婦女接受HRT治療HERS,WHI,MW等研究重新評估了HRT的療效及安全性，并建議使用低劑量治療激素治療(HRT)的歷程19401950196019701980199020002010子宮內(nèi)膜癌WHI激素的應(yīng)用ETHRTHERSIHERSIIMWSWomenhealthinitiative,WHI首次探索“健康”絕經(jīng)后婦女長期HT預(yù)防退化性疾病（一級預(yù)防）的受益風(fēng)險比1993-1998年,平均63(50-79)歲,無絕經(jīng)癥狀婦女

JAMA,July17,2002;vol283(3)321-333

(WHI)研究中期報告研究目的

評價在美國對絕經(jīng)后婦女長期應(yīng)用連續(xù)聯(lián)合雌、孕激素或單用雌激素補(bǔ)充治療的危險/受益比。主要終點(diǎn)： -心血管疾病

冠心病

非致死性心肌梗塞 -乳腺癌研究終點(diǎn)指標(biāo)研究終點(diǎn)指標(biāo)次要終點(diǎn)： -卒中 -血栓?。ǚ嗡ㄈ?、深靜脈血栓） -子宮內(nèi)膜癌 -髖骨骨折 -結(jié)腸癌 -各種原因引起的死亡WHI設(shè)計方案JAMA.2002;288:321-333.子宮切除CEE*

0.625mg/d安慰劑CEE0.625mg/d+MPA**2.5mg/d是N=10,739不是N=16,608安慰劑WHIE+P組中期報告（5.2年）健康事件 相對風(fēng)險 絕對風(fēng)險 （/10000婦女年）乳腺癌 1.26*(1.00-1.59) +8冠心事件 1.29(1.02-1.63) +7卒中 1.41(1.07-1.85) +8肺栓塞 2.13(1.39-3.25) +8子宮內(nèi)膜癌 0.83(0.47-1.47) -1結(jié)腸癌 0.63**(0.43-0.92)-6髖部骨折 0.66(0.45-0.98) -5

A級證據(jù)健康事件相對危險絕對危險（/10000婦女年）乳癌0.77(0.59-1.01)-7冠心病0.91(0.75-1.12)-5卒中1.39(1.01-1.77)*+12肺栓塞1.34(0.87-2.06)+7結(jié)腸癌1.08(0.75-1.55)+1髖骨骨折0.61(0.41-0.91)*-6WHI單用雌激素組結(jié)果(6.8年)

A級證據(jù)三項大型臨床試驗的風(fēng)險對比HazardRatio(95%CI）HERSWHIWHI臨床事件(E+P)(E+P)(E)CHD0.98(0.80-1.22)1.29(1.02-1.63)0.91(0.75-1.12)中風(fēng)1.23(0.80-1.70)1.41(1.07-1.85)1.39(1.10-1.77)肺栓塞2.79(0.85-8.75)2.13(1.30-3.26)1.34(0.87-2.06)乳腺癌1.30(0.77-2.19)1.26(1.00-1.59)0.77(0.89-1.01)結(jié)腸癌0.69(0.32-1.49)0.63(0.43-0.92)1.08(0.75-1.55)髖骨骨折1.10(0.49-2.50)0.66(0.45-0.99)0.81(0.41-0.91)死亡1.08(0.84-1.38)0.98(0.82-1.18)1.04(0.88-1.22)總體指數(shù)…1.15(1.03-1.28)1.01(0.01-1.12)*TheWHIEstrogen-AloneTrial----DoThingsLookAnyBetter?

StephenB.Hulley,MD,MPH;DeborahGrady,MD,PMHJAMA,April142004年齡偏大，結(jié)果不能任意推廣

WHI 63.3歲

HERS 67歲

ERAS 65歲不是有絕經(jīng)癥狀人群，WHI（E+P）中有癥狀的婦女被限制在10%以下國際絕經(jīng)學(xué)會（IMS）的評論Climacteric2004;7:8-11

No.ofCasesHazardPValue(Annualized%)RatioforOutcomeByAge.y

(95%CI)InteractionCHDCEEPlacebo

50-5916(0.14)29(0.24)0.56(0.30-1.06)

60-6987(0.54)98(0.59)0.92(0.69-1.23).1470-7974(0.88)72(0.84)1.04(0.75-1.44)

Stroke

50-5919(0.16)19(0.16)1.08(0.57-2.04)

60-6979(0.49)50(0.30)1.65(1.16-2.36).5970-7960(0.71)49(0.57)1.25(0.85-1.82)

VenousThromboembolism

50-5918(0.15)15(0.13)1.22(0.62-2.42)

60-6949(0.31)39(0.23)1.31(0.86-2.00).3970-7934(0.40)24(0.28)1.44(0.86-2.44)

InvasiveBreastCancer

50-5925(0.21)35(0.29)0.72(0.43-1.21)

60-6942(0.26)60(0.36)0.72(0.49-1.07).5170-7927(0.32)29(0.34)0.94(0.56-1.60)

WHI-ERT按年齡分組的HR

No.ofCasesHazardPValue(Annualized%)RatioforOutcomeByAge.y

(95%CI)InteractionCobrectalCancer

50-598(0.07)14(0.12)0.59(0.25-1.41)

60-6926(0.16)31(0.19)0.88(0.52-1.48).04870-7927(0.32)13(0.15)2.09(1.08-4.04)

HipFracture

50-595(0.04)1(0.01)5.04(0.59-43.17)

60-696(0.04)19(0.11)0.33(0.13-0.83).3970-7927(0.32)44(0.52)0.62(0.38-1.00)

TotalDeath

50-5934(0.29)47(0.39)0.73(0.47-1.13)

60-69127(0.79)131(0.79)1.01(0.79-1.29).1970-79130(1.54)111(1.30)1.20(0.93-1.54)

GlobolIndex

50-59104(0.89)132(1.11)0.80(0.62-1.06)

60-69312(1.96)327(1.97)0.96(0.84-1.15).0870-79276(3.28)246(2.88)1.16(0.97-1.37)

WHI-ERT按年齡分組的HRWHICEE組年齡相關(guān)的風(fēng)險比冠心病

50-59 0.56(0.30-1.03) 60-69 0.92(0.69-1.23) 70-79 1.04(0.75-1.44)靜脈血栓栓塞 50-59 1.22(0.62-2.42) 60-69 1.31(0.96-2.00) 70-79 1.44(0.86-2.44)總死亡

50-59 0.73(0.47-1.13) 60-69 1.01(0.79-1.29) 70-79 1.20(0.93-1.54)總的指數(shù) 50-59 0.80(0.62-1.03) 60-69 0.96(0.84-1.15) 70-79 1.16(0.97-1.37)安慰劑占優(yōu)雌激素絕經(jīng)早期啟用是否有益？01234WHIInvestigators.JAMA2004;291:1701-1712.基線年齡50-59 60-69 70-79心肌梗死0.63（0.36-1.08) 0.86(0.60-1.25)1.10(0.69-1.73)冠脈搭橋0.55*(0.35-0.86) 0.99(0.78-1.27)1.04(0.78-1.39)單用雌激素組和安慰劑組的心血管事件按基線年齡(風(fēng)險比)IMS（2006）：WHI不足以研究<60歲婦女HT的后果（因樣本小）WHI–ET組按年齡分層再分析(2006)HsiaJetal.ArchInternMed2006;166:357-36510738名切除子宮婦女使用倍美力治療7.1年雌激素對AS心血管病存在“預(yù)防窗口期”

雌激素與心血管系統(tǒng)

(≥35歲產(chǎn)生脂紋,≥45歲纖維帽明顯)早期受益雌激素與心血管系統(tǒng)

(≥55歲粥樣硬化斑塊鈣化及壞死,

≥65歲壞死增加)晚期有害HERS、WHI不支持HRT/ET對心血管病有預(yù)防作用。預(yù)防心血管病不是HTR/ET的適應(yīng)證HERS、WHI對象年齡（67、63.3）高于平均絕經(jīng)年齡10年以上，入組時已是心血管疾病的亞臨床狀態(tài)，不能認(rèn)為WHI為HRT/ET是對心血管病一級預(yù)防的臨床研究目前關(guān)于HRT對絕經(jīng)早期婦女心血管疾病預(yù)防作用的證據(jù)仍然只是流行病學(xué)觀察性研究結(jié)果。絕經(jīng)學(xué)會評論2002年IMS的共識HRT有效地緩解絕經(jīng)癥狀HRT預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松應(yīng)用<4年相對安全，風(fēng)險小應(yīng)用>4年風(fēng)險增加，應(yīng)每年評估HRT不用于心血管病的一級預(yù)防和二級預(yù)防2004年IMS的共識風(fēng)險效益比不支持在絕經(jīng)后使用激素來預(yù)防慢性疾病2004年絕經(jīng)后治療聲明指南中謹(jǐn)慎的將HT應(yīng)用于癥狀非常明顯的婦女，并限定“最短用藥時間”和“最小有效劑量”

2003年維也納2007年IMS的共識HRT被認(rèn)為是維護(hù)絕經(jīng)后婦女健康策略的一部分圍絕經(jīng)期婦女與更年老的婦女使用HT的風(fēng)險和獲益不同早期使用,可能對心血疾病和骨質(zhì)疏松癥有保護(hù)作用最低有效劑量沒有理由對治療的時間進(jìn)行強(qiáng)制性限制機(jī)會窗2007年2月，布達(dá)佩斯…2008年IMS全球高峰論壇HRT啟用的目標(biāo)人群通常是55歲以內(nèi)的婦女在絕經(jīng)后早期開始使用,HRT對健康婦女是安全的HRT應(yīng)當(dāng)有適應(yīng)證

2008瑞士10年后對WHI研究結(jié)果的解釋W(xué)HI研究出人意料的結(jié)果促使人們逐漸認(rèn)識到：

個體的病理生理狀態(tài)(如有無血管舒縮癥狀)

生物學(xué)年齡(如年齡、絕經(jīng)年限等)

治療的持續(xù)時間

與HRT的某些結(jié)局之間可能存在相互作用。是HRT發(fā)展史上具有里程碑意義的認(rèn)識。10年——經(jīng)歷了震驚、恐懼、排斥，爭論、再思考及澄清10年后對WHI研究結(jié)果的解釋W(xué)HI的干預(yù)組及對照組的失訪率分別為42％及38％，而交叉用藥率分別為6％及11％，但就RCT研究而言，失訪一般導(dǎo)致結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，而并不導(dǎo)致出現(xiàn)錯誤的負(fù)相關(guān)(Langer，2012)。WHI研究結(jié)果明確告訴我們，在平均年齡63歲、絕經(jīng)12年的女性中再開始HRT治療并不能帶來心血管系統(tǒng)及預(yù)防癡呆方面的益處.10年后對WHI研究結(jié)果的解釋W(xué)HI研究本身的一些特征限制了將其結(jié)果推廣到所有絕經(jīng)后女性。這些特征包括：該試驗納入的研究對象多數(shù)為絕經(jīng)后多年的女性、僅使有一種給藥途徑(口服)、只有一種雌激素制劑(結(jié)合雌激素，CEE)、只有一種孕激素(醋酸甲羥孕酮，MPA)等。將WHI的研究結(jié)果應(yīng)用至臨床實踐時，應(yīng)當(dāng)考慮這些特征。我們的錯誤在于將WHI的結(jié)果無限外推至WHI的研究對象所不能代表的人群中去。2011年IMS的利弊分析觀點(diǎn)客觀看待獲益和潛在風(fēng)險早期使用,會形成對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用潛力治療窗HRT對健康的影響：血管舒縮癥狀、泌尿生殖道癥狀、生活質(zhì)量、骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險、心血管系統(tǒng)疾病(冠心病、中風(fēng)及靜脈血栓栓塞性疾病)、認(rèn)知功能及癡呆風(fēng)險、糖尿病、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌等的影響。2011年IMS的利弊分析觀點(diǎn)HRT的利弊關(guān)系最主要的影響因素1.開始HRT的年齡，越接近絕經(jīng)利越大2.病人的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)3.不同的孕激素和給藥途徑HRT的“利”絕經(jīng)癥狀：

絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀及其導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量下降、易怒睡眠質(zhì)量下降、注意力集中困難及引起的生活質(zhì)量的下降是HRT最主要的適應(yīng)癥。

HRT一直都是緩解絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀最有效的措施，在該方面具有無可替代的地位。

IMSNAMSHRT的“利”陰道癥狀

HRT也是緩解絕經(jīng)相關(guān)的泌尿生殖道萎縮癥狀最有效的措施，若僅僅為緩解泌尿生殖道癥狀，推薦局部應(yīng)用的HRT制劑。

ET是針對中重度外陰陰道萎縮（陰道干澀、性交不適和萎縮性陰道炎）最有效的治療方法。一些低劑量的口服方案作用不足以緩解陰道癥狀，而需適當(dāng)加用低劑量局部應(yīng)用的ET方可達(dá)到理想的治療效果。IMSNAMSHRT的“利”泌尿系統(tǒng)健康

局部ET可能使某些膀胱過度的婦女癥狀得到改善?？诜﨟T可能會加重或引起張力性尿失禁。超低劑量皮貼既不增加也不降低尿失禁的發(fā)生。兩項研究報道經(jīng)陰道使用雌激素可以減少泌尿系感染反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險，僅ET方案經(jīng)陰道用藥有效。IMSNAMSHRT的“利”性：

HRT對陰道萎縮導(dǎo)致的性功能問題、陰道干澀等癥狀有明顯的改善。

低劑量局部ET可能可以通過增加潤滑度和陰道組織的血供及感覺而改善性生活的滿意度。IMSNAMSHRT的“利”

骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險

標(biāo)準(zhǔn)劑量的HRT可降低絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，包括髖部骨折、椎體骨折及非椎體骨折；低劑量的HRT可有效維持或改善絕經(jīng)后女性的骨密度。

卵巢早衰或者早絕經(jīng)的女性而言，除非存在HRT的禁忌，否則HRT是預(yù)防骨量丟失的最佳選擇。

HT對骨量丟失和減少骨折發(fā)生的益處會在停藥后很快消失，