藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

株洲市藥品審評認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測中心黎志福內(nèi)容提要一、國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的大事記二、經(jīng)營企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性三、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的目的和意義四、有關(guān)藥品不良反應(yīng)的基本知識五、經(jīng)營企業(yè)如何開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作六、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告一、國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的大事記沙利度胺事件沙利度胺事件

1956沙利度胺在西德上市上述國家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒有臂部和腿部，手腳直接連在身體上，其形狀酷似“海豹”19621960能有效地改善妊娠嘔吐反應(yīng)，迅速流行于歐洲、亞洲（以日本為主）、北美、拉丁美洲等國家沙利度胺在全球范圍內(nèi)被禁用。據(jù)統(tǒng)計，全球46個國家有12000名“海豹兒”出生，其中只有8000名活過了第一年

上市后在“反應(yīng)停事件”發(fā)生之后，各國政府開始對藥品的安全性給予高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測報告制度在各國相繼建立?！胺磻?yīng)停事件”可以說是開啟了世界藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的新紀(jì)元。千手觀音21位演員中18人因藥致聾藥物致聾事件苯甲醇——臀肌攣縮癥

2004年，在湖北省恩施州鶴峰縣發(fā)現(xiàn)有495人（2-29歲）患有臀肌攣縮癥。我國近幾年出現(xiàn)的十大藥害事件1、2001年的“梅藥K事件”2、2003年，同仁堂“龍膽瀉肝丸事件”，處方中含關(guān)木通，其中的馬兜鈴酸引起腎衰竭。2005年版《中國藥典》已不再收載關(guān)木通、廣防己、青木香三個品種3、2006年，吉林富華“奧美定事件”4、2006年，“齊二藥事件”亮菌甲素注射液,二甘醇替代替丙二醇,導(dǎo)致13人因急性腎功能衰竭死亡。5、魚腥草注射劑事件我國近幾年出現(xiàn)的十大藥害事件6、2006年，安徽華源生物藥業(yè)“欣弗事件”7、2007年，上海華聯(lián)藥廠“甲氨喋呤事件”8、2008年，江西博雅生物制藥的“免疫球蛋白事件”9、2008年，黑龍江完達(dá)山藥業(yè)“刺五加注射液事件”10、2009年，新疆喀什的“糖脂寧事件”WHO統(tǒng)計資料據(jù)WHO在發(fā)展中國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國：13.0%，英國：16.0%。

我國是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)25~50萬件，約有20萬人死于ADR。企業(yè)開展ADR必要性藥品不良反應(yīng)的危害性藥品上市前研究的局限性法律法規(guī)的要求對企業(yè)生存發(fā)展的意義企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢二、經(jīng)營企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性企業(yè)開展ADR必要性藥品不良反應(yīng)的危害性藥品上市前研究的局限性法律法規(guī)的要求對企業(yè)生存發(fā)展的意義企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢二、醫(yī)療機構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性藥品上市前研究的局限性★上市前發(fā)現(xiàn)的問題只是“冰山一角”★臨床試驗≠臨床應(yīng)用★藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作是上市后藥品安全性評價的最經(jīng)濟、最有效的手段

上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究時間短（Tooshort）試驗對象年齡范圍窄（Toomedium-aged）目的單純（Toorestricted）用藥條件控制較嚴(yán)（Toohomogeneous）5TOO企業(yè)開展ADR必要性藥品不良反應(yīng)的危害性藥品上市前研究的局限性法律法規(guī)的要求對企業(yè)生存發(fā)展的意義企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢二、企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性法律法規(guī)的要求《中華人民共和國藥品管理法》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》……第四十二條

國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查；對療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書。已被撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進(jìn)口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理。

第七十一條

國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。

《中華人民共和國藥品管理法》第十三條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員，藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)立或者指定機構(gòu)并配備專（兼）職人員，承擔(dān)本單位的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作。第十五條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告；不具備在線報告條件的，應(yīng)當(dāng)通過紙質(zhì)報表報所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)，由所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)代為在線報告。報告內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實、完整、準(zhǔn)確?！端幤凡涣挤磻?yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第十三、十五條

第十九條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，獲知或者發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)后應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、分析和處理，填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》并報告?！端幤凡涣挤磻?yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第十九條

第二十七條

藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后，應(yīng)當(dāng)立即通過電話或者傳真等方式報所在地的縣級藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)，必要時可以越級報告；同時填寫《藥品群體不良事件基本信息表》（見附表2），對每一病例還應(yīng)當(dāng)及時填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告。第五十九條

藥品經(jīng)營企業(yè)有下列情形之一的，由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改的，處三萬元以下的罰款：（一）無專職或者兼職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的；（二）未按照要求開展藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件報告、調(diào)查、評價和處理的；（三）不配合嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件相關(guān)調(diào)查工作的?！端幤凡涣挤磻?yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第五十九條企業(yè)開展ADR必要性藥品不良反應(yīng)的危害性藥品上市前研究的局限性法律法規(guī)的要求對企業(yè)生存發(fā)展的意義企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢二、企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性保護(hù)公眾保護(hù)產(chǎn)品保護(hù)企業(yè)保護(hù)自己保護(hù)患者是公眾安全用藥的需要

是企業(yè)生存發(fā)展的需要企業(yè)開展ADR必要性藥品不良反應(yīng)的危害性藥品上市前研究的局限性法律法規(guī)的要求對企業(yè)生存發(fā)展的意義企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢二、企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的必要性企業(yè)開展ADR監(jiān)測工作的優(yōu)勢掌握藥品有關(guān)環(huán)節(jié)的第一手資料依托自己的營銷、技術(shù)支持網(wǎng)絡(luò)……企業(yè)開展ADR監(jiān)測工作現(xiàn)狀國外企業(yè)在ADR上報工作中的地位：★

美國:90%以上報告來自企業(yè)★

日本64%來自企業(yè)我國企業(yè)數(shù)量：★生產(chǎn)企業(yè)4600多家★批發(fā)企業(yè)約1.3萬★零售企業(yè)約32.9萬2007年我國企業(yè)ADR病例報告上報情況企業(yè)開展ADR工作存在的問題認(rèn)識誤區(qū)

認(rèn)為假劣藥品才會引起不良反應(yīng)，或?qū)⑺幤凡涣挤磻?yīng)和藥品質(zhì)量問題混淆

ADR

≠藥品質(zhì)量問題影響企業(yè)藥品的銷路增加工作量加重企業(yè)負(fù)擔(dān)不利于企業(yè)的發(fā)展…★嚴(yán)重阻礙了企業(yè)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展

●領(lǐng)導(dǎo)重視不夠。

●缺乏有效的獎懲制度與工作機制。

●制度流于形式，監(jiān)測機構(gòu)形同虛設(shè)，缺乏有效監(jiān)督管理。企業(yè)開展ADR工作存在的問題三、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的目的和意義1、保障公眾用藥安全，避免嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2、為監(jiān)管部門加強藥品安全監(jiān)管提供決策依據(jù)，提高管理水平。

a、有助于新藥審批

b、為新藥上市后再評價提供技術(shù)支持

c、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)

d、有助于監(jiān)管部門加強藥品的市場監(jiān)管3、彌補藥品上市前研究的不足，為加強藥品上市后的風(fēng)險管理提供有效的手段。4、指導(dǎo)和促進(jìn)臨床合理用藥。5、促進(jìn)新藥的研制開發(fā)?；靖拍钏幤凡涣挤磻?yīng)（ADR)藥品不良事件（ADE)群體不良事件新的藥品不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良/事件四、有關(guān)藥品不良反應(yīng)的基本知識藥品不良反應(yīng)合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)

卡托普利降血壓刺激性干咳不良反應(yīng)≠質(zhì)量事故是藥三分毒？藥品不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)副作用、毒性作用后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性致癌、致突變、致畸作用、首劑效應(yīng)、停藥綜合癥等。

阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象青霉素引起過敏反應(yīng)長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)肝細(xì)胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎長期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導(dǎo)致血壓驟降長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒副作用毒性作用后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性首劑效應(yīng)致畸作用停藥綜合癥36藥品不良反應(yīng)A型B型C型不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系常見(>1%)劑量相關(guān)時間關(guān)系較明確可重復(fù)性在上市前常可發(fā)現(xiàn)如，感冒藥-嗜睡罕見(<1‰)非預(yù)期的較嚴(yán)重時間關(guān)系明確青霉素鈉-過敏性休克背景發(fā)生率高非特異性(指藥物)沒有明確的時間關(guān)系潛伏期較長不可重現(xiàn)機制不清藥品不良反應(yīng)分型基本概念藥品不良反應(yīng)（ADR)藥品不良事件（ADE)群體不良事件新的藥品不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件藥品不良事件藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系A(chǔ)DR并發(fā)癥死亡醫(yī)療事故其他“齊二藥”事件為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險，本著“可疑即報”原則，對有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測基本概念藥品不良反應(yīng)（ADR)藥品不良事件（ADE)群體不良事件新的藥品不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件藥品群體不良事件

是指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。

同一藥品：指同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品。藥品突發(fā)性群體不良事件同一地區(qū)同一時間段同一種藥品診斷預(yù)防治療多人不良事件不同情況嚴(yán)重程度一級事件二級事件出現(xiàn)人數(shù)超過50人3例以上死亡其他發(fā)生率超過已知的2倍出現(xiàn)人數(shù)超過30人出現(xiàn)死亡病例其他藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000基本概念藥品不良反應(yīng)（ADR)藥品不良事件（ADE)群體不良事件新的藥品不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件新的藥品不良反應(yīng)藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果、頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按新的ADR處理。靜滴香丹注射液皮膚瘙癢香丹注射液藥品說明書偶見過敏反應(yīng)皮膚瘙癢屬于過敏反應(yīng)的表現(xiàn)形式基本概念藥品不良反應(yīng)（ADR)藥品不良事件（ADE)群體不良反應(yīng)/事件新的藥品不良反應(yīng)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)1.導(dǎo)致死亡2.危及生命3.致癌、致畸、致出生缺陷

4.導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷

5.導(dǎo)致住院或住院時間延長患者出現(xiàn)對生命有危險的不良反應(yīng)，若不及時救治就可能導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘6.導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。建立健全組織機構(gòu)完善制度加