第三十四章

性激素類藥及抗孕藥SexualHormonesandContraceptiveDrug青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓梅本章內(nèi)容雌激素類藥及雌激素拮抗劑孕激素類藥抗孕藥雄激素類藥及同化激素類藥性激素主要由性腺分泌，屬甾體化合物，臨床用人工合成品和其衍生物。

雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜細胞分泌

雌二醇（estradiol，E2）孕激素（progestogen）黃體、妊娠后胎盤分泌雄激素（androgen）主要由睪丸間質(zhì)細胞分泌30年代起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實驗室合成成功;50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制生育;70年代，甾類藥物全合成實現(xiàn)工業(yè)化.發(fā)展歷程女性激素與性周期卵巢:女性生殖腺，產(chǎn)生卵子并分泌女性性激素（雌、孕激素）。從青春期開始，每隔28天左右會有一次子宮內(nèi)膜剝脫出血，稱為月經(jīng)周期（menstrualcycle）。MC的出現(xiàn)，標(biāo)志著卵巢開始排卵，同時伴有雌、孕激素的分泌。月經(jīng)周期持續(xù)30-40年，隨后，卵巢老化，月經(jīng)周期停止，進入絕經(jīng)期。每個MC中有多個原始卵泡發(fā)育生長，通常只有一個卵泡發(fā)育成熟并排卵。初級卵泡→成熟卵泡排卵，約需85天，其發(fā)育成熟是跨幾個周期的。垂體LH→卵泡壁破裂→排卵成熟卵泡排卵后，卵泡壁塌陷，在LH的作用下，卵泡壁的細胞分化為一個體積很大并富含血管的內(nèi)分泌細胞團，新鮮時呈黃色，稱黃體(顆粒黃體細胞和膜黃體細胞)作用：顆粒黃體細胞分泌孕激素膜黃體細胞和顆粒黃體細胞共同分泌雌激素。月經(jīng)周期自青春期起，在卵巢分泌的雌激素和孕激素的周期性作用下，子宮底部和體部的功能層內(nèi)膜出現(xiàn)周期性變化，每隔28天左右發(fā)生一次內(nèi)膜剝脫、出血、修復(fù)和增生，稱月經(jīng)周期。女性激素的分泌與調(diào)節(jié)folliclestimulatinghormone(FSH)luteinizinghormone(LH)性激素的作用機制性激素與其相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用性激素受體存在于核內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體相似，性激素與其受體結(jié)合后，作用于DNA，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成第一節(jié)雌激素類藥及雌激素拮抗藥

一、雌激素類藥天然激素作用弱，常用衍生物；油劑吸收緩慢，作用持續(xù)時間長。

常用藥物雌二醇:

天然激素，作用弱，注射給藥。炔雌醇:

雌二醇衍生物，作用強，口服。炔雌醚:

長效，儲存于脂肪，口服1次，持續(xù)7-10天己烯雌酚(非甾體類藥物):人工合成，作用弱?！净瘜W(xué)】性激素屬甾體（steroids）激素，其基本結(jié)構(gòu)是甾體核[作用機制]雌激素+細胞核受體→作用DNA誘導(dǎo)合成特異蛋白質(zhì)→效應(yīng)（子宮肥大，代謝↑）。estrogenreceptors：ERαandERβERα：highestabundanceinthefemalereproductivetractuterus,vagina,ovary,mammarygland,hypothalamus,endothelialcells,andvascularsmoothmuscle.ERβ：highestexpressionintheprostateandovarianlessexpressioninlung,brain,andvasculature.ThetwohumanERsare44%identicalinoverallamino-acidsequence[生理及藥理作用]未成年女性促使第二性征和性器官發(fā)育成熟成年女性維持女性性征參與形成月經(jīng)周期提高子宮敏感性較大劑量抑制GnRH分泌，抗排卵抗催乳素，抑制乳腺分泌抗雄激素作用[生理及藥理作用]代謝方面：輕度水、鈉潴留促骨骼鈣鹽沉積，加速骨骺閉合促進青春期生長發(fā)育抑制圍絕經(jīng)期骨質(zhì)丟失?！齃DL，↑HDL，降低糖耐量；促進凝血（增加凝血因子II、VII、IX、X)絕經(jīng)期綜合征卵巢功能不全和閉經(jīng)功能性子宮出血乳房脹痛及退乳晚期乳腺癌絕經(jīng)期后前列腺癌拮抗雄激素痤瘡抑制雄激素分泌，拮抗雄激素避孕與孕激素合用與孕激素類合用，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。老年性陰道炎及女陰干枯癥等，局部用藥也能奏效。[臨床應(yīng)用]雌激素可抑制垂體促性腺激素的分泌從而減輕各種癥狀。絕經(jīng)期和老年性骨質(zhì)疏松癥可用雌激素與雄激素合并治療。原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢功能低下患者以雌激素替代治療，可促進外生殖器、子宮及第二性征的發(fā)育。促進子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血創(chuàng)面，也可適當(dāng)配伍孕激素，以調(diào)整月經(jīng)周期。大劑量雌激素制劑抑制乳汁分泌，克服乳房脹痛，俗稱回奶機制：抑制垂體促性腺激素分泌，使睪丸萎縮而抑制雄激素分泌，也有抗雄激素的作用參與。乳腺癌的發(fā)生可能與雌酮有關(guān)，而雌二醇與雌三醇并不致癌。絕經(jīng)期婦女卵巢停止分泌雌二醇，腎上腺分泌的雄烯酮在周圍組織可轉(zhuǎn)化為雌酮，后者對乳腺的持續(xù)作用，可能是導(dǎo)致乳腺癌的重要原因。大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳癌，緩解率達40%.絕經(jīng)期綜合征更年期婦女因雌激素分泌減少，而垂體促性腺激素分泌增多，造成內(nèi)分泌平衡失調(diào)的現(xiàn)象。癥狀：月經(jīng)變化、面色潮紅、心悸、失眠、乏力、抑郁、多慮、情緒不穩(wěn)定，易激動，注意力難于集中等。功能性子宮出血簡稱功血，常見婦科疾病，是指異常的子宮出血，經(jīng)診查后未發(fā)現(xiàn)有全身及生殖器官器質(zhì)性病變，而是由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)所致。表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、經(jīng)量過多、經(jīng)期延長或不規(guī)則出血。[不良反應(yīng)]1.常見：惡心、厭食、頭昏等，減量反應(yīng)輕。2.長期大劑量（1）刺激內(nèi)膜過度增生——子宮出血，子宮癌

發(fā)生增加。（2）水鈉潴留、膽汁淤積性黃疸

（高血壓、肝

功能不良慎用）二、雌激素拮抗藥氯米芬(clomiphene)他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)特點：拮抗雌激素，但對骨骼系統(tǒng)及心血管

系統(tǒng)擬似雌激素樣作用。這對雌激素的替

代治療具有重要意義。氯米芬促進人垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘使排卵；這可能是因阻斷下丘腦的雌激素受體，從而消除雌二醇的負反饋性抑制用于不孕癥和閉經(jīng)，乳房纖維囊性疾病和晚期乳癌連續(xù)大劑量服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊腫者禁用第二節(jié)孕激素類藥19-去甲睪丸酮類天然孕激素炔諾酮、雙醋炔諾醇、炔諾孕酮黃體酮(孕酮，progesterone)17α-羥孕酮類甲羥孕酮(安宮黃體酮)、甲地孕酮、羥孕酮己酸酯孕激素類藥【來源】孕激素（progestogens）：卵巢黃體分泌，妊娠3～4個月后，黃體逐漸萎縮而由胎盤分泌代之，直至分娩天然孕激素為黃體酮（孕酮，progesterone）含量很低臨床應(yīng)用的是人工合成品及其衍生物 分類17α-羥孕酮類：黃體酮衍生物。如醋酸甲羥孕酮（醋酸甲孕酮，安宮黃體酮，medroxyprogesterone

acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羥孕酮已酸酯（17α-hydroxyprogesteronecaproate）。19-去甲睪丸酮類：妊娠素衍物。如炔諾酮（norethisterone,norethindrone,norlutin）、雙醋炔諾醇（etynodiol

diacetate）、炔諾孕酮（18甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，norgestrel）等。【體內(nèi)過程】黃體酮口服后在胃腸及肝迅速破壞，效果差，故采用注射給藥。血漿中的黃體酮大部分與蛋白結(jié)合，游離的僅占3%。代謝產(chǎn)物主要與葡萄糖醛酸結(jié)合，從腎排出。人工合成的炔諾酮、甲地孕酮等作用較強，在肝破壞較慢，可以口服，是避孕藥的主要成分。油溶液肌內(nèi)注射可發(fā)揮長效作用。

1.生殖系統(tǒng)（1）使內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，利于孕卵著床、發(fā)育。大劑量使內(nèi)膜退化、萎縮。（2）抑制子宮，降低對縮宮素敏感性，“保胎”。（3）與雌激素一起促進乳腺發(fā)育，為哺乳作準備。（4）較大劑量抑制排卵（負反饋調(diào)節(jié)→LH↓）。2.對抗醛固酮、利尿。3.輕度升溫，在月經(jīng)周期黃體相基礎(chǔ)體溫高.[生理和藥理作用][臨床應(yīng)用]功能性子宮出血痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)性激素依賴性腫瘤抑制排卵并減輕子宮痙攣性收縮從而止痛，也可使異位子宮內(nèi)膜退化。與雌激素制劑合用，療效更好。因黃體功能不足所致子宮內(nèi)膜不規(guī)則成熟與脫落而引起子宮出血時，應(yīng)用孕激素類可使子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)一致地轉(zhuǎn)為分泌期，維持正常月經(jīng)。由黃體功能不足所致的先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)，孕激素類有時可以安胎，但對習(xí)慣性流產(chǎn)，療效不佳。大劑量孕激素看使子宮內(nèi)膜癌細胞分泌耗竭而退化；可對抗雌激素，治療雄激素依賴性前列腺癌第三節(jié)雄激素類藥和同化激素類藥一、雄激素類藥(androgens)二、同化激素類藥(anabolichormone)歷史發(fā)展

1934年，瑞士科學(xué)家LeopoldRuzicka，人工合成了一種完全具有睪酮性質(zhì)的類似化合物。1931年，德國化學(xué)家Butenandt從15000升尿液中分離出15mg雄性激素—雄素酮。1935年，Butenandt用化學(xué)方法把雄素酮轉(zhuǎn)化成睪酮。1939年，Butenandt和Ruzicka共同榮獲諾貝爾化學(xué)獎天然雄激素：睪酮(睪丸素）人工合成品甲睪酮(甲基睪丸素)可口服、舌下給藥丙酸睪酮(丙酸睪丸素)苯乙酸睪酮(苯乙酸睪酮素)油劑注射，

作用時間長（2~4d）一、雄激素類藥(androgens)

【來源】【體內(nèi)過程】睪酮口服易吸收，肝內(nèi)迅速破壞，口服無效。大部分與蛋白結(jié)合?？勺鞒善瑒┲灿谄は?，吸收緩慢，作用可長達6周。睪酮的酯類化合物極性較低，溶于油液中肌內(nèi)注射后，吸收緩慢，持續(xù)時間也較長，例如丙酸睪酮一次肌內(nèi)注射可維持2～4天。甲睪酮不易被肝臟破壞，口服有效。可舌下給藥。[生理及藥理作用]促男性性器官發(fā)育和第二性征形成，促進精

子的生成和成熟抗雌激素作用：直接抗雌激素；負反饋調(diào)節(jié),雌激素分泌↓。3.同化作用:明顯地促進蛋白質(zhì)合成（同化作用），減少氨基酸分解（異化作用），使肌肉↑，體重↑，氮質(zhì)血癥↓，同時出現(xiàn)水、鈉、鈣、磷潴留4.刺激骨殖造血:EPO↑或直接刺激造血[臨床應(yīng)用]睪丸功能不全:替代療法

功能性子宮出血嚴重者乙烯雌酚+黃體酮+丙酸睪酮晚期乳腺癌再生障礙性貧血及其他貧血虛弱：消耗性疾病、骨質(zhì)疏松、生長延緩、長期臥床、損傷、放療等利用其抗雌激素作用使子宮平滑肌及其血管收縮，內(nèi)膜萎縮而止血?？勾萍に?，垂體促性腺激素↓，卵巢分泌雌激素↓抗催乳素刺激乳腺癌。長期應(yīng)用于女性病人可能引起痤瘡