20世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西丁：腎損害、溶血，死亡500人二碘二乙基錫：神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙基腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人20世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人藥品安全有關(guān)的幾個要素

研發(fā)過程的安全評價。生產(chǎn)過程的質(zhì)量管控。第三是藥品流通過程監(jiān)管。第四是醫(yī)療過程適應(yīng)藥品的合理性。藥品安全有關(guān)的幾個要素研發(fā)過程的安全評價。相關(guān)定義藥物安全性（drugsafety)主要指上市前毒理學(xué)檢查和臨床試驗階段發(fā)現(xiàn)的安全性問題用藥安全（Medicationsafety）指上市藥品在使用過程中出現(xiàn)的安全性問題相關(guān)定義藥物安全性（drugsafety)主要指上市前毒理《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）

國家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于2003年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自2003年9月1日起施行。十三章七十條《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）國家食品藥品監(jiān)督藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案藥物臨床試驗相關(guān)組織人員

倫理委員會臨床試驗受試者SFDA研究者申辦者質(zhì)量管理組織藥物臨床試驗相關(guān)組織人員我國新藥臨床研究的規(guī)定與要求項目分期試驗數(shù)

盲法開放

Ⅰ

20--30臨床Ⅱ≥100例

試驗Ⅲ≥300例

Ⅳ

>2000生物利用度及生物18--24例

等效性試驗

隨機對照試驗不少于100對

每個適應(yīng)癥≥60對我國新藥臨床研究的規(guī)定與要求項目分期試驗數(shù)盲法開放Ⅰ用藥安全成因分析藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)和使用的指南，由于技術(shù)水平的局限和內(nèi)容修訂的不及時會導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)缺陷，按照存在缺陷的標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和使用的藥品則導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺陷會直接導(dǎo)致生產(chǎn)的藥品本身具有局限性，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未確定的雜質(zhì)，包括生產(chǎn)工藝及原輔料中帶入，以及摻入或污染的外來雜質(zhì)，這些雜質(zhì)產(chǎn)生的有害反應(yīng)導(dǎo)致不安全用藥。標(biāo)準(zhǔn)（原輔料、包裝、說明書）是否嚴(yán)格用藥安全成因分析藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷藥品質(zhì)量問題生產(chǎn)企業(yè)出廠的不合格藥品；藥品運輸和保管中產(chǎn)生的不合格藥品。藥品生產(chǎn)是質(zhì)量產(chǎn)生的過程，藥品流通是質(zhì)量保證的過程，任何一個環(huán)節(jié)保管不善都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量問題，從而引發(fā)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。藥品質(zhì)量問題用藥過程失誤指在藥品使用過程中，任何可能引起或?qū)е虏贿m當(dāng)?shù)厥褂盟幬锘騻Σ∪说目深A(yù)防的事件醫(yī)生開寫處方（不合理用藥、書寫錯誤）藥師配方發(fā)藥（審方、發(fā)藥、寫用法告知病人）護師給藥階段（溶媒、濃度、速度、途徑）用藥過程失誤指在藥品使用過程中，任何可能引起或?qū)е虏贿m當(dāng)藥品濫用指用藥者長期自行使用與公認(rèn)的醫(yī)療需要無關(guān)的藥物。藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等。藥品濫用指用藥者長期自行使用與公認(rèn)的醫(yī)療需要無關(guān)的藥物。醫(yī)院層層防線難堵偽劣藥藥品購入有嚴(yán)格的程序和規(guī)章制度購入的藥品必須是中標(biāo)產(chǎn)品在購入時要檢查并索取經(jīng)銷商資質(zhì)證明并留存復(fù)印件每批藥品購入都有嚴(yán)格的入庫檢查和驗收制度即使嚴(yán)格按規(guī)定購入，醫(yī)院也難以杜絕問題藥的出現(xiàn)我們的給藥系統(tǒng)安全嗎？管理系統(tǒng)不能滯后、不能造成安全問題，如何彌補因質(zhì)量帶來危害我們傷害病人了嗎？病人不會拿自己的命開玩笑醫(yī)師、藥師、護師責(zé)任？醫(yī)院層層防線難堵偽劣藥我們的給藥系統(tǒng)安全嗎？管理系統(tǒng)不能滯后我們面臨的環(huán)境CentersforMedicareandMedicaidServices,2004用藥越來越多花費越來越高處方越來越復(fù)雜更多的相互作用更多的ADR可選擇藥的機會越來越多需更專業(yè)的經(jīng)驗優(yōu)化和促進系統(tǒng)安全的需求越來越高費用－效益比越來越受關(guān)注與病人的溝通和教育越來越需要——梅丹ASHP經(jīng)驗對我國醫(yī)院藥學(xué)的啟示我們面臨的環(huán)境CentersforMedicarean

ＷＨＯ統(tǒng)計資料顯示，各國住院病人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為１０～２０％，５％因用藥不當(dāng)死亡。在美國，因用藥不當(dāng)死亡人數(shù)居心臟病、癌癥、中風(fēng)之后，排名第四！以上數(shù)據(jù)引自WHOSIXTIETHWORLDHEALTHASSEMBLYＷＨＯ統(tǒng)計資料顯示，各國住院病人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為１０

不合理用藥是用藥安全的大敵，它已成為全球公共衛(wèi)生問題，正嚴(yán)重地危害著人類的健康。－ＷＨＯ

不合理用藥是用藥安全的大敵，它已成為全球公共衛(wèi)生問題，正促進合理用藥建立臨床藥師制開展處方點評和不合理用藥干預(yù)藥師審查處方，保證用藥適宜性規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)藥品管理一品二規(guī)/使用通用名處方基本藥品供應(yīng)目錄處方集超適應(yīng)癥、超說明書用藥醫(yī)院藥學(xué)工作目標(biāo)促進合理用藥醫(yī)院藥學(xué)工作目標(biāo)《處方管理辦法》第四十四條：醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立處方點評制度,對處方實行動態(tài)監(jiān)測及超常預(yù)警,登記并通報不合理處方,對不合理用藥應(yīng)及時干預(yù)?！短幏焦芾磙k法》第四十四條：建立處方點評制度目的充分掌握本機構(gòu)醫(yī)師臨床用藥的合理性加速建立不合理用藥監(jiān)測、制約、干預(yù)機制，糾正不合理用藥提升醫(yī)療機構(gòu)藥物治療水平，節(jié)約衛(wèi)生資源有利于改善醫(yī)患關(guān)系與構(gòu)建和諧社會建立處方點評制度目的超常預(yù)警與干預(yù)無正當(dāng)理由的大處方：藥品品種多、隨意放大劑量如普通感冒開感冒藥+解熱鎮(zhèn)痛藥+抗生素+中藥制劑不遵循“臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”及“疾病治療指南”可進食或是腸道有功能的患者給予腸外營養(yǎng)無正當(dāng)理由用高價藥預(yù)防用藥阿洛西林+奈替米星，普通感冒左氧氟沙星注射液、莫西沙星注射液無適應(yīng)癥用藥、超適應(yīng)癥用藥無指征使用抗生素、奧氮平用于抑郁癥、腫瘤輔助治療與經(jīng)濟利益有關(guān)的處方過多使用輔助治療藥物和非必需用藥超常預(yù)警與干預(yù)無正當(dāng)理由的大處方：藥品品種多、隨意放大劑量超常預(yù)警重點監(jiān)控項目抗菌藥物輔助治療藥物中藥注射劑單獨使用的靜脈營養(yǎng)制劑激素、血液制品超說明書用藥暢銷藥品動態(tài)超常預(yù)警重點監(jiān)控項目抗菌藥物

抗生素管理依據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則衛(wèi)生部關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知(200938號文件)抗生素管理依據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

輸液反應(yīng)的主要原因分析藥物熱原不合格（欣弗事件）熱原累加微粒累加輸液器材質(zhì)量輸液環(huán)境患者因素（體質(zhì)、年齡、疾病）輸液速度、濃度輸液反應(yīng)的主要原因分析藥物熱原不合格（欣弗事件）熱原來源大輸液、治療藥品（各種可與大輸液配伍用供靜脈用藥品），輸液器、注射器、針頭（包括一次性使用品），護理人員配伍過程、配伍時間至輸入人體時間間隔過長配液用的治療室環(huán)境熱原來源大輸液、治療藥品（各種可與大輸液配伍用供靜脈用藥品）《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2001,21(12):737-738》藥品名稱熱原檢測5%葡萄糖注射液500ml<0.5EU/ml甲硝唑0.5g<0.5EU/ml慶大霉素16萬單位<0.5EU/ml5%葡萄糖注射液500ml+甲硝唑0.5g+慶大霉素16萬IU>0.5EU/ml配藥導(dǎo)致的熱原疊加合格注射液、一次性輸液器、針劑藥物的內(nèi)毒素疊加超過了閾值?！吨袊t(yī)院藥學(xué)雜志2001,21(12):737-738》皮試問題差錯事故高發(fā)領(lǐng)域必須按說明書執(zhí)行“臨床用藥須知”2005版有相應(yīng)規(guī)定高危藥品首次用藥觀察30分鐘，備齊搶救物品盡量選用質(zhì)量好的品牌藥皮試問題差錯事故高發(fā)領(lǐng)域2005年版中國藥典中規(guī)定需要皮試的藥物1細(xì)胞色素C注射液2.鹽酸普魯卡因3降纖酶注射劑4青霉素鈉（鉀）5青霉素v鉀片劑6普魯卡因青霉素注射劑7芐星青霉素注射劑8苯唑西林鈉注射劑9氯唑西林鈉注射劑、膠囊、顆粒10氨芐西林鈉注射劑、膠囊11阿莫西林片劑、膠囊、注射劑12羧芐西林鈉注射劑2005年版中國藥典中規(guī)定需要皮試的藥物1細(xì)胞色素C注射液13哌拉西林鈉注射劑14磺芐西林鈉注射劑15胸腺素注射劑16白喉抗毒素注射劑17破傷風(fēng)抗毒素注射劑18多價氣性壞疽抗毒素注射劑19抗蛇毒血清注射劑20抗炭疽血清注射劑21抗狂犬病血清注射劑22肉毒抗毒素注射劑23青霉胺片片劑24玻璃酸酶注射劑25α-靡蛋白酶注射劑26魚肝油酸鈉注射劑13哌拉西林鈉注射劑按衛(wèi)生部規(guī)定，使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮試試驗，陽性反應(yīng)者禁用．“臨床用藥須知”

2005版第459頁按衛(wèi)生部規(guī)定，使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮試試驗，陽性青霉素關(guān)于過敏反應(yīng)注意事項使用前詢問過敏史（青霉素類、頭孢菌素類或其他內(nèi)酰胺類）注射前必須先做皮膚試驗，有青霉素過敏史者一般不宜進行皮試，陽性反應(yīng)者禁用。交叉過敏反應(yīng)：病人對一種青霉素過敏者可能對其他青霉素過敏，也可能對青霉胺或頭孢菌素過敏臨床用藥須知2005青霉素關(guān)于過敏反應(yīng)注意事項使用前詢問過敏史（青霉素類、頭孢菌無論采用何種給藥途徑，用青霉素類藥物前必須詳細(xì)詢問患者有無青霉素類過敏史、其他藥物過敏史及過敏性疾病史，并須先做青霉素皮膚試驗。

抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2004無論采用何種給藥途徑，用青霉素類藥物前必須詳細(xì)詢問患者有無青頭孢菌素過敏反應(yīng)對青霉素過敏者約有10%-30%對頭孢菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對青霉素過敏。(頭孢菌素中頭孢美唑說明書要求)用前皮試外，其他用前是否要皮試，無統(tǒng)一規(guī)定。皮試液參考濃度300ug/ml。新編藥物學(xué)16版頭孢菌素過敏反應(yīng)對青霉素過敏者約有10%-30%對頭孢菌素過多種藥物聯(lián)用時配伍禁忌

不提倡多種藥物聯(lián)用藥物間的酸堿度可存在理化配伍禁忌各種藥物的pH值相差懸殊，如四環(huán)素為2.5，碳酸氫鈉為7.3，氨茶堿為8.75，硫噴妥鈉為10.45，混合后會改變藥物的pH值，使藥物折出、分解、失效，頭孢哌酮與左氧氟沙星、加替沙星等喹諾酮類抗菌藥物序貫輸液接瓶時輸液管道內(nèi)發(fā)生渾濁等現(xiàn)象。多種藥物聯(lián)用時配伍禁忌

不提倡多種藥物聯(lián)用溶媒對藥物的影響依據(jù)藥物本身的理化性質(zhì)及臨床治療的需要，不同藥物應(yīng)選擇不同的溶媒及用量，若選擇不當(dāng)，則會影響治療。青霉素鈉(12支)溶于5%葡萄糖注射液250ml。大劑量青霉素因其在酸堿性條件下都會降解，產(chǎn)生致敏物質(zhì)，宜選擇鹽水作溶媒。紅霉素2支溶于5%葡萄糖注射液250ml。紅霉素在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，易降效，必須加維生素C或碳酸氫鈉保持穩(wěn)定；若改用生理鹽水做溶劑，則需用注射用水先溶解待澄明后再稀釋。有的藥品在包裝盒中即附其所需溶媒，則應(yīng)使用所附溶媒，不可擅自更換。如未附溶媒時，應(yīng)依據(jù)藥品說明書選擇溶媒。

溶媒對藥物的影響依據(jù)藥物本身的理化性質(zhì)及臨床治療的需要，不同正確選擇給藥途徑

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異注射劑一般在包裝盒上注有“供肌內(nèi)注射”或“供肌內(nèi)靜脈注射”。只供肌內(nèi)注射的藥品不可作靜脈注射(可能加入為減少疼痛而添加其它藥物)僅供靜脈注射的制劑中，也有為適應(yīng)較長時間靜脈點滴而添加穩(wěn)定劑或緩沖劑的，這些也不能作肌內(nèi)注射。正確選擇給藥途徑

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異《中國藥典》2005注射劑檢查裝量裝量差異可見異物不溶性微粒無菌細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源（靜脈用注射劑）有關(guān)物質(zhì)（中藥注射劑）《中國藥典》2005注射劑檢查裝量現(xiàn)配現(xiàn)用（青霉素G鈉＋10%G.S2h，效價降低50%）輸液中有異物、混濁不可使用注意配伍禁忌選擇合適的溶媒（溶媒用量及種類）不得用一種藥物溶解另一種藥物或用一個針管同時抽吸兩種藥液輸液器徽?？刂?/p>

輸液配制問題現(xiàn)配現(xiàn)用（青霉素G鈉＋10%G.S2h，效價降低50%）不安全注射輸液速度控制不當(dāng)：如果靜脈滴注速度過快，單位時間內(nèi)進入人體內(nèi)的內(nèi)毒素量有可能超過閾值，對體質(zhì)虛弱或敏感患者則可能引發(fā)輸液反應(yīng)。輸注含K、Mg、Ca等藥物時，脂肪乳的不良反應(yīng)多與滴注過快有關(guān)。氨基酸類藥物滲透壓過大，若滴速過快高滲作用易引起溶血反應(yīng)。

不安全注射輸液速度控制不當(dāng)：注射高危藥物高危藥物即藥物本身毒性大，不良反應(yīng)較嚴(yán)重，或因使用不當(dāng)極易發(fā)生嚴(yán)重后果甚至危及生命的藥物。注射劑，其給藥方式使藥物直接進入組織或血液中，吸收快，作用迅速，且用藥量大，更具危險性。注射高危藥物高危藥物即藥物本身毒性大，不良反應(yīng)較嚴(yán)重，或因使氯化鉀注射液使用要點劑量：嚴(yán)格掌握補鉀劑量，每日補鉀量為3--4.5g；濃度：一般為10%KCL10—15ml加入5%葡萄糖注射液500ml中滴注，濃度一般不超過3.4g/L（45mmol/L），補鉀速度不超過0.75g/h；給藥方式：禁止靜脈推注。氯化鉀注射液使用要點劑量：嚴(yán)格掌握補鉀劑量，每日補鉀量為3-甘露醇1995年1月-2007年12月，藥物致急性腎功能衰竭285例，其中甘露醇91例，占31.93%，排第一位。防治措施：用量不宜過大原有腎臟病者慎用或禁用使用過程中適當(dāng)補充水和電解質(zhì)輸注速度以10-15mL/min為宜禁用或慎用其它腎毒性藥物一旦發(fā)生急性腎功能衰竭，立即停藥。中國藥房2008甘露醇1995年1月-2007年12月，藥物致急性腎功能衰竭細(xì)菌污染藥物貯存、運輸過程中染菌瓶蓋松動漏氣、玻璃細(xì)縫龜裂破損引起霉菌生長繁殖，造成污染。配制、輸液過程中污染配液環(huán)境不良、加藥消毒不當(dāng)、加藥后放置時間過長、加藥注射器污染等等。細(xì)菌污染藥物貯存、運輸過程中染菌瓶蓋松動漏氣、玻璃細(xì)縫不溶性微粒污染藥物不合理配伍，輸液的pH值改變。藥品包裝因素：安瓿外壁塵埃和微粒未擦凈，切割安瓿后，由于安瓿內(nèi)負(fù)壓吸引，玻璃碎屑吸入藥液；藥品配制時加藥針頭切下的瓶塞微粒。

不溶性微粒污染藥物不合理配伍，輸液的pH值改變。不溶性微?？刂茦?biāo)準(zhǔn)>2微米<1000個/ml-------->5微米<100個/ml----100個/ml-->10微米<20個/ml<25個/ml<25個/ml50個/ml<25個/ml>25微米<2個/ml<3個/ml<3個/ml--<3個/ml《中國藥典》中國大冢《美國藥典》《英國藥典》《日本藥局方》不溶性微粒不溶性微?？刂茦?biāo)準(zhǔn)>2微米<1000個/ml--------輸液器具的影響輸液器對藥物的吸附作用聚氯乙烯材料的輸液器對生物制劑中的胰島素、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物中的地西泮、勞拉西泮、氯丙嗪、異丙嗪、芬太尼，心血管類藥物中的硝酸甘油、硝酸異山梨酯、胺碘酮，免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)抱素，抗菌藥物中的替硝唑，中藥制劑莪術(shù)油等均產(chǎn)生具有臨床意義的吸附效應(yīng)，降低了臨床療效。輸液器具的影響輸液器對藥物的吸附作用聚氯乙烯材料的輸添加劑的安全性輸液器的加工過程中需添加增塑劑、抗氧劑、抗靜電劑、穩(wěn)定劑、成型劑等添加劑。最大量使用的是增塑劑。增塑劑一般是與聚合物分子物理性混合，在輸液貯運過程中可能溶出而進入藥液中，引起潛在的危害性。抗腫瘤藥物紫杉醇注射液中的成分聚氧基代蓖麻油會引起增塑劑二基己肽酸化物從聚氯乙烯材料中漏出引起肝毒性。添加劑的安全性輸液器的加工過程中需添加增塑劑、抗氧劑患者自身因素老年、幼兒免疫功能低下，細(xì)菌內(nèi)毒素敏感性高，輸液反應(yīng)發(fā)生率偏高；患者有炎癥、發(fā)熱性疾病或體質(zhì)虛弱、免疫力失調(diào)等，可使輸液反應(yīng)率升高；不同患者對細(xì)菌內(nèi)毒素有不同的耐受閾值，所以過敏體質(zhì)的患者輸液時要特別注意。患者自身因素老年、幼兒免疫功能低下，細(xì)菌內(nèi)毒素敏感性高，輸液靜脈留置針套管斷裂2002年-2008年9月底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到594份關(guān)于靜脈留置針的可疑醫(yī)療器械不良事件報告，主要表現(xiàn)為留置針漏夜（接口處、針尾）；套管脫落、堵塞、斷裂；穿刺部位紅腫、疼痛、靜脈炎等。其中，留置針套管在血管內(nèi)斷裂的可疑不良事件有10例。靜脈留置針套管斷裂2002年-2008年9月底，國家藥品不良通報提醒護理人員，使用留置針時，應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)范使用；使用前檢查留置針套管是否完好無折痕，套管與穿刺針匹配是否良好；合理選擇靜脈穿刺部位，盡量不要選擇關(guān)節(jié)活動處，如無法避免，必須在置管處加以固定；嚴(yán)格限定一次性使用，一次穿