1藥物臨床試驗

曾繁典華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院2003.11.14藥品臨床試驗的意義

研制新藥應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗。完成臨床試驗并通過生產(chǎn)審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)新藥，則需經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準(zhǔn)文號。

——中華人民共和國藥品管理法（2001年）2藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期類型：藥物臨床試驗藥物生物等效性試驗3臨床試驗分期：

I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價。人體耐受性試驗及藥代動力學(xué)研究。II期：隨機(jī)盲法對照臨床試驗。有效性、安全性的初步評價。藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期（續(xù)）4

III期：擴(kuò)大的對照性多中心臨床試驗。進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)驗關(guān)系最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。IV期：新藥上市后的應(yīng)用研究。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。

I期臨床試驗（1）主要受試對象：健康志愿者（Healthvolunteer)為主。

特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）可選輕癥患者。

設(shè)計要點：

最小起始量：最大試驗量：分組逐級試驗（劑量—效應(yīng)相關(guān)性）。5

人體耐受性試驗（Tolerabilitystudy）I期臨床試驗（2）—人體耐受性試驗最小起始量：慎重選定，保障安全。同類型藥物臨床治療量的1/10；敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60；大動物（犬）最大耐受量的1/5~1/3。最大試驗量：參考同類型藥物臨床應(yīng)用單次最大劑量6

劑量設(shè)計I期臨床試驗（3）——人體耐受性試驗

劑量遞增——分組逐級試驗設(shè)組：3~5

組距：依藥物藥理活性而定。毒性較大者組距應(yīng)小。高劑量區(qū)組距宜小。方法：等量遞增、等倍遞增或混合遞增。7I期臨床試驗（3）——人體耐受性試驗8給藥前試驗當(dāng)天停藥第1天給藥次數(shù)給藥1↑癥狀√√√臨床體驗√√√心電圖檢查√√√血液學(xué)檢查√√√尿液分析√√√血生化檢查√√√單次給藥耐受性試驗流程表

連續(xù)給藥耐受性試驗流程表9給藥前項目連續(xù)給藥試驗期（天）停藥第1天1234567①②

①②①②

①②

①②①②①②給藥次數(shù)1234567891011121314給藥↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑

↑↑癥狀√√√√√√√√√√√√√√√臨床體驗√√√√√√√√血液學(xué)檢查√√

√尿液分析√√√血生化檢查√√√①

6am②

6pmI期臨床試驗（4）——人體耐受性試驗I期臨床試驗（5）人體初步藥代動力學(xué)研究主要受試對象：健康志愿者為主方法：監(jiān)測受試者用藥后血藥濃度的經(jīng)時變化.參數(shù)：

峰濃度（Cmax）峰時間（Tmax）、半衰期（t1/2）分布容積（Vd）消除速率常數(shù)（Ke)消除率（CL）藥時曲線下面積（AUC）生物利用度（F，bioavailability)意義：為臨床用藥方案提供藥動學(xué)依據(jù)。10I期臨床試驗（7）劑量的選定：

參考人體耐受劑量及預(yù)期II期臨床試驗劑量選定。結(jié)論：計算藥代動力學(xué)參數(shù)。分析不同劑量的藥代動力學(xué)參數(shù)，劑量水平與藥代動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。對II期臨床試驗方案的建議,11人體初步藥代動力學(xué)研究II期臨床試驗（1）

目的：

初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,為III期試驗給藥方案的確定提供依據(jù)。設(shè)計要求：隨機(jī)盲法對照臨床試驗及基他有效方法。受試?yán)龜?shù)：試驗組與對照組例數(shù)均不少于100例主要病證不于60例。12III期臨床試驗

目的：進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系。為藥物注冊申請?zhí)峁┡R床依據(jù)。設(shè)計要求：具足夠樣本量的多中心隨機(jī)盲法對照試驗。受試?yán)龜?shù)：試驗組例數(shù)不少于300例對照組例數(shù)不少于100例13對照性臨床試驗設(shè)計基本原則代表性（Representativenes）隨機(jī)性（Randomization）重復(fù)性（Replication）

合理性（Rationality）

14受試樣本的代表性

抽取樣本應(yīng)為總體的縮影：總體特點和變異應(yīng)在樣本中體現(xiàn)。按研究目的所規(guī)定的總體性質(zhì)和范圍選樣。保證總體同質(zhì)性的措施：保證正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosticcriteria）

建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusivecriteria）

建立病例排除標(biāo)準(zhǔn)（excusivecriteria）

如有合并癥；已接受有關(guān)治療者；依從性不良者。15按隨機(jī)化原則抽樣和分配樣本總體中各個體在完全均等機(jī)會上被抽樣。使具不同特征的個體有同等機(jī)會被分配至不同觀察組，以保證基本情況的可比性。16

臨床試驗經(jīng)在不同個體間的多次重復(fù)，才能體現(xiàn)效應(yīng)的普遍意義。一般樣本大、重復(fù)多，結(jié)論代表性越好。但因人力、物力等條件限制，樣本應(yīng)以足夠反應(yīng)總體規(guī)律為限。17保證試驗的重復(fù)性臨床試驗設(shè)計的合理性

結(jié)局指標(biāo)（outcomemeasurement）或終點指標(biāo)（endpointcriteria）

關(guān)聯(lián)性—確切反應(yīng)受試藥效應(yīng)；客觀性—定性描述、定量檢測；精確性—測量準(zhǔn)確可靠；靈敏性—能反應(yīng)輕微改變的程度；特異性—指標(biāo)的專屬性，不受其它因素干擾。樣本量滿足專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)要求18藥品臨床試驗中的誤差和偏倚

抽樣誤差（Samplingerror）

由受試者個體反應(yīng)的差異構(gòu)成。分配誤差（Errorofallocation）

由分配的不均勻性所致。條件誤差（Conditionalerror）

順序誤差（Sequenceerror）

估計誤差（Errorofassessment）

來自試驗者的主觀偏性。

除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差（Systematicerror），即偏倚（Biases）。19對照性臨床試驗的統(tǒng)計手段無效假設(shè)（NullHypothesis,Ho）,

又稱原假設(shè)，即假設(shè)試驗結(jié)果系機(jī)遇（chance）所致，而非藥物因素的結(jié)果。備擇假設(shè)（AlterativeHypothesis,H1）。

即假定試驗結(jié)果系藥物作用所致，而非機(jī)遇的結(jié)果。20臨床試驗統(tǒng)計判斷的兩類錯誤檢驗結(jié)果

總體情況H0為真（μ1=μ2）H1為真（μ1=μ2）否定H0

犯I類錯誤

正確不否定H0正確犯II類錯誤

I類錯誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作α；II類錯誤（假陰性）的概率，記作β。把握度：1-β，即檢驗效能（power）.21受試病例數(shù)的估計受試病例數(shù)（樣本大?。?yīng)符合統(tǒng)計學(xué)和專業(yè)的要求。估計樣本的基本條件：了解試驗觀測指標(biāo)的變異程度，選定I類誤差（假陽性）的概率α值，確定II類誤差（假陰性）的概率β值，計算試驗把握度。參考依據(jù)：“兩樣本率比較所需樣本含量表”“兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表”22隨機(jī)化分組的實施

隨機(jī)數(shù)字表表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機(jī)分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。分層隨機(jī)設(shè)計（stratifiedrandomizeddesign）

為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡分布，可以此主要因素為指標(biāo)進(jìn)行分層。然后在每層內(nèi)，以隨機(jī)方式分配病例至各試驗組，以保證各試驗組在主要因素方面的可比性。23隨機(jī)數(shù)字表實用范例病例序號12345678隨機(jī)數(shù)字0397161255168463歸組AABBABBA病例序號910111213141516隨機(jī)數(shù)字3357182623523770歸組AABB