化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)藥事部2010年5月目錄制劑所用原輔料來源和質(zhì)量控制劑型、規(guī)格的必要性和合理性

原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究非臨床安全性研究生物等效性研究制劑所用原輔料來源和質(zhì)量控制單獨(dú)申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。

研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。制劑所用原輔料來源和質(zhì)量控制不予批準(zhǔn)注冊的情況：單獨(dú)申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；單獨(dú)申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報(bào)，原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。劑型、規(guī)格的必要性和合理性

藥品規(guī)格《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》

藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點(diǎn)等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

藥品規(guī)格不予批準(zhǔn)注冊的情況：所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的；所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的。制劑劑型制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性。

注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性等。制劑劑型不予批準(zhǔn)注冊的情況：對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝

原料藥1.為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì)、可靠的過程控制方法，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。原料藥不予批準(zhǔn)注冊的情況：對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋的；采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的；經(jīng)綜合評價(jià)認(rèn)為，研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷，無法對原料藥生產(chǎn)工藝的合理性、可行性進(jìn)行評價(jià)的。原料藥2.由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導(dǎo)致設(shè)備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導(dǎo)致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化，因此，原料藥的制備工藝研究應(yīng)在一定制備規(guī)模下開展，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應(yīng)能直接用于或指導(dǎo)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

原料藥不予批準(zhǔn)注冊的情況：對于原料藥的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的注冊申請，經(jīng)專家審評會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。原料藥3.原料藥的制備工藝應(yīng)符合國家對環(huán)境保護(hù)的要求，盡可能避免使用有毒、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。

對于工藝中使用了《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊申請，經(jīng)專家審評會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。原料藥4.原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究應(yīng)符合《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求，所進(jìn)行的研究應(yīng)能夠根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)充分說明原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等。不予批準(zhǔn)注冊的情況：所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等的；研究方法不合理，研究結(jié)果不能充分說明原料藥結(jié)構(gòu)特征的。制劑制劑研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)）用樣品的處方工藝應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證研究。制劑不予批準(zhǔn)注冊的情況：處方設(shè)計(jì)明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報(bào)處方與實(shí)際處方不一致的；處方中所用輔料存在安全性隱患的；工藝設(shè)計(jì)明顯不合理，也未提供科學(xué)可信的試驗(yàn)結(jié)果予以支持的；注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的；制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過小，無法證明是否可以進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)的.質(zhì)量研究質(zhì)量研究質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的常規(guī)要求，又要有針對性，要與所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結(jié)合，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況。

應(yīng)與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）進(jìn)行必要的質(zhì)量對比研究，重點(diǎn)是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。質(zhì)量研究不予批準(zhǔn)注冊的情況：質(zhì)量研究內(nèi)容不全面，例如未結(jié)合藥品特點(diǎn)，對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究，且未合理說明原因的；主要質(zhì)控項(xiàng)目方法不合理、不可行，或方法學(xué)驗(yàn)證不充分；多組分或純度較低的注射劑，未進(jìn)行必要的質(zhì)量對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的；注射劑及供注射用的原料藥未進(jìn)行必要的有關(guān)物質(zhì)對比研究，不能說明雜質(zhì)安全性的；注冊分類6的緩控釋等特殊制劑未進(jìn)行必要的釋放度對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說明原因的研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，主要質(zhì)量指標(biāo)限度的確