抗感染免疫

(Infectionandimmunity)浙江大學免疫學研究所陳建忠抗感染免疫

(Infectionandimmunity)天花

smallpox1796年5月14日Jenner給一名8歲男孩JamesPhilips第一次成功地接種了牛痘疫苗天花smallpox1796年5月14日Jenner給一名天花

smallpox1977年10月26日最后一名自然感染的索馬里病人被治愈1978年8月英國伯明翰大學發(fā)生實驗室感染事件，一名女工作人員成為最后一例天花犧牲者1980年5月8日世界衛(wèi)生大會宣布

全球消滅天花AliMaali天花smallpox1977年10月26日最后一名自然天花

smallpox為什么能消滅天花病毒？人是天花病毒的唯一宿主只引起急性感染，感染的結(jié)局：死亡或終身免疫病毒具有高免疫原性，疫苗能誘導高效保護作用天花smallpox為什么能消滅天花病毒？人類與病原微生物的斗爭人類和傳染病的斗爭從無暫停之時,宣布消滅的傳染病僅天花一種。新的傳染病不斷涌現(xiàn)傳統(tǒng)傳染病仍在威脅人類人類與病原微生物的斗爭人類和傳染病的斗爭從無暫停之時,宣布消第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件GlobalsummaryoftheAIDSepidemic201235.3million32.1million17.7million3.3million2.3million[2.4million–2.9million]

2.0million[2.1million–2.5million]260000[340000–450000]1.6million[1.6million–1.9million]

1.4million[1.4million–1.6million]210000[220000–290000]NumberofpeoplelivingwithHIVPeoplenewlyinfectedwithHIVin2012AIDSdeathsin2012TotalAdultsWomenChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)GlobalsummaryoftheAIDSepi近十年來新發(fā)現(xiàn)病原體年份病原疾病1997A型流感病毒（H5N1）流感1999西尼羅河樣病毒腦炎2003SARS病毒SARS2005禽流感流感2009流感病毒流感2013H7N9禽流感流感近十年來新發(fā)現(xiàn)病原體年份主要內(nèi)容抗感染免疫的組成固有免疫應答適應性免疫應答主要內(nèi)容抗感染免疫的組成抗感染免疫時相抗感染免疫時相第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件抗感染免疫固有性免疫適應性免疫組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B-1細胞及構(gòu)成體表、體內(nèi)屏障的上皮細胞和其他組織細胞體液分子：補體、溶菌酶、防御素、急性期蛋白、細胞因子等細胞：T細胞、B細胞、APC體液分子：抗體、細胞因子作用時相即刻～96小時內(nèi)96小時后作用特點非特異性作用，抗原識別譜較廣，不經(jīng)克隆擴增和分化即可發(fā)揮效應特異性作用，抗原識別專一，經(jīng)克隆擴增和分化成為效應細胞方可發(fā)揮效應作用時間無免疫記憶，作用時間短有免疫記憶，作用時間長固有免疫和適應性免疫的組成及主要特點抗感染免疫固有性免疫適應性免疫組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、抗感染免疫的基本特征由固有性免疫和適應性免疫組成針對不同的病原微生物，機體通過不同的免疫應答發(fā)揮效應病原微生物的致病性與其逃避機體的免疫防御和對免疫應答產(chǎn)物的抵抗性有關(guān)。病原微生物引起的組織損傷和致病性與宿主的免疫應答有關(guān)抗感染免疫的基本特征由固有性免疫和適應性免疫組成第5講-抗感染免疫課件一、固有性抗感染免疫屏障作用：體表屏障和內(nèi)部屏障正常體液中的抗菌物質(zhì)吞噬細胞、中性粒細胞、單核-巨噬細胞、NK細胞等一、固有性抗感染免疫屏障作用：體表屏障和內(nèi)部屏障1、屏障結(jié)構(gòu)1,皮膚和粘膜的屏障作用1、屏障結(jié)構(gòu)1,皮膚和粘膜的屏障作用2、固有免疫體液分子補體系統(tǒng)防御素溶菌酶抗菌肽急性期蛋白其他分子如NO，氧自由基，脂質(zhì)介質(zhì)等細胞因子2、固有免疫體液分子第5講-抗感染免疫課件3、免疫細胞吞噬細胞NK細胞γδT細胞NKT細胞樹突狀細胞B1細胞肥大細胞3、免疫細胞吞噬細胞單核巨噬細胞單核巨噬細胞單核吞噬細胞單核吞噬細胞中性粒細胞中性粒細胞。。其他細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞其他細胞嗜酸性粒細胞4,固有免疫細胞的識別機制2011年度諾貝爾醫(yī)學獎：BruceA.BeutlerandJulesA.Hoffmann

“fortheirdiscoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity”

；RalphM.Steinman"forhisdiscoveryofthedendriticcellanditsroleinadaptiveimmunity".4,固有免疫細胞的識別機制2011年度諾貝爾醫(yī)學獎：Bruc第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件固有免疫識別的理論PollyMatzinger

固有免疫識別的理論PollyMatzinger名詞病原體相關(guān)模式分子(Pathogen·associatedmolecularpatterns，PAMPs)；微生物相關(guān)模式分子（Microbeassociatedmolecularpatterns，MAMPs)損傷（危險）相關(guān)的模式分子（Damage/Dangerassociatedmolecularpatterns，DAMPs）名詞病原體相關(guān)模式分子(Pathogen·associate1，病原相關(guān)分子模式是一類病原微生物進化中保守的抗原分子，即不同病原體中相應的特定結(jié)構(gòu)的分子，這些分子大多數(shù)病原微生物所共有的組成性表達的分子，結(jié)構(gòu)保守，稱為病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)，1，病原相關(guān)分子模式是一類病原微生物進化中保守的抗原分子，即1，病原相關(guān)分子模式：特點通常為病原微生物所特有為微生物生存和致病所必需為模式識別受體（PRR）泛特異性識別的分子基礎1，病原相關(guān)分子模式：特點細菌PAMPs細菌PAMPs細菌PAMPs細菌PAMPs介紹：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）Figure.SchematicRepresentationofBacterialCellWalls.Cell,2006;124,783–801介紹：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）Figure.Sch病毒PAMPs病毒PAMPs2，模式識別受體模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)是一類主要表達在天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子。特征1)較少多樣性2)非克隆性分布3)介導快速生物學反應2，模式識別受體模式識別受體(patternrecogni（一）PRR的組成跨模型TLR：Toll樣受體

CLR：C型凝集素受體

胞內(nèi)型RLR:：RIG-I–樣受體NLR：NOD樣受體分泌型Collectins(膠原凝集素)，F(xiàn)icolins（纖維膠原蛋白），Pentraxins（正五聚蛋白）

（一）PRR的組成跨模型TLR：Toll樣受體CLR：C型Cell,2012,148:1284Cell,2012,148:12841）Toll樣受體Toll樣受體(Toll-likereceptor,TLRs)就是一種模式識別受體，識別病原微生物進化中保守分子，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等。1）Toll樣受體Toll樣受體(Toll-likere

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

TLR：細胞定位與結(jié)構(gòu)TLRs的定位TLRs基本結(jié)構(gòu)TLR：細胞定位與結(jié)構(gòu)TLR3的結(jié)構(gòu)Annu.Rev.Immunol.2011.29:185–214TLR3的結(jié)構(gòu)Annu.Rev.Immunol.2011，TLR家族及其配體TLR的基本結(jié)構(gòu)與分類1，TLR家族及其配體TLR的基本結(jié)構(gòu)與分類TLR的配體根據(jù)化學本質(zhì)分為：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸TLR的配體根據(jù)化學本質(zhì)分為：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸第5講-抗感染免疫課件TLR信號轉(zhuǎn)導MyD88-dependentpathways：TLR1，2，4，5，7，8，9TRIF-dependentpathways：TLR3，4TLR信號轉(zhuǎn)導MyD88-dependentpathwayTLR2和TLR4信號轉(zhuǎn)導途徑TLR2和TLR4信號轉(zhuǎn)導途徑TLR4活化效應TLR4活化效應TLR3信號轉(zhuǎn)導途徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145(2007)TLR3信號轉(zhuǎn)導途徑AntiviralSignalingTLR7/8/9信號轉(zhuǎn)導途徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145(2007)TLR7/8/9信號轉(zhuǎn)導途徑AntiviralSignalFig.OverviewTLR9interactionsandsignalingFig.OverviewTLR9interactioFunctionalConsequencesofTLRSignalingCurrentOpinioninVirology2011,1:447–454FunctionalConsequencesofTLR2）RLRs(視黃酸誘導基因1樣家族)黑色素瘤分化相關(guān)分子-5視黃酸誘導基因12）RLRs(視黃酸誘導基因1樣家族)黑色素瘤分化相關(guān)分子-2）RLRRIG-I的配體

：dsRNA中的5′三磷酸–ssRNA；RNA聚合酶III(PolIII)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA:能識別ssRNAviruses和一些dsDNAviruses.MDA5：較長的dsRNA結(jié)構(gòu)，一般存在于感染（+）ssRNA病毒感染的細胞質(zhì)中.2）RLRRIG-I的配體：dsRNA中的5′三磷酸–s2）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）2）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）2）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）ImmunologicalReviews,2009;227:75–862）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）Immunologic第5講-抗感染免疫課件2）RLR介導的信號轉(zhuǎn)導途徑Immunity,2008:7352）RLR介導的信號轉(zhuǎn)導途徑Immunity,2008:733,NOD樣受體(NLR)NOD樣受體

（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-LikeReceptor,NLR）或核苷酸結(jié)合寡聚化和富含亮氨酸重復序列受體或（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-andLeucine-richrepeatscontainingReceptors)3,NOD樣受體(NLR)NOD樣受體3,NLRNLRs由C-端富含亮氨酸重復區(qū)、中間核苷酸結(jié)合和寡聚化區(qū)（NOD),和N-端效應區(qū)組成3,NLRNLRs由C-端富含亮氨酸重復區(qū)、中間核苷酸結(jié)合和NLR：分類CellMolLifeSci.

2011;68(5):765-83..NLR：分類CellMolLifeSci.

2011;3,NLR:NOD2信號轉(zhuǎn)導

Science15January2010:286-2903,NLR:NOD2信號轉(zhuǎn)導Science15Jan3，NLR：inflammasome（炎性體）炎性體是由多種蛋白組成的復合體，具有激活炎癥性半胱天冬酶，并促進IL-1

的分泌。Tschoppetal(2002):inflammasomeasaplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesandsecretionofIL-1beta3，NLR：inflammasome（炎性體）炎性體是由多種3，NLR：炎性體固有免疫細胞如單核巨噬細胞、樹突狀細胞（dendriticcells）和上皮細胞等其他類型細胞在發(fā)生細菌、病毒、真菌或寄生蟲感染時激活炎性體并誘導IL-1的分泌。3，NLR：炎性體固有免疫細胞如單核巨噬細胞、樹突狀細胞（d3，NLR：炎性體激活劑3，NLR：炎性體激活劑3，NLR：炎性體類型3，NLR：炎性體類型3，NLR：inflammasome活化3，NLR：inflammasome活化Activationofcaspase-1Activationofcaspase-1SecretionofIL-1SecretionofIL-1炎性體活化的機制Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35炎性體活化的機制Annu.Rev.Immunol.20炎性體激活后的生物學效應Caspase1effectormechanisms.炎性體激活后的生物學效應Caspase1effector炎性體激活后的生物學效應炎性體激活后的生物學效應Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35Annu.Rev.Immunol.2011.29:7Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35Annu.Rev.Immunol.2011.29:7CytosolicDNA–sensingsystemCytosolicDNA–sensingsystem固有免疫的生物學功能：防御作用固有免疫的生物學功能：防御作用第5講-抗感染免疫課件固有免疫的生物學功能：炎癥反應固有免疫的生物學功能：炎癥反應固有免疫的生物學功能：激活和調(diào)節(jié)適應性免疫應答固有免疫的生物學功能：激活和調(diào)節(jié)適應性免疫應答固有免疫的生物學功能3，對適應性免疫的激活和調(diào)節(jié)作用固有免疫的生物學功能3，對適應性免疫的激活和調(diào)節(jié)作用固有免疫應答與臨床嗜肺軍團菌1999年荷蘭花展，100多人感染嗜肺軍團菌，18人死亡，與TLR5突變有關(guān)固有免疫應答與臨床嗜肺軍團菌1999年荷蘭花展，100多人感（二）特異性抗感染免疫：全身免疫抗體的免疫作用中和作用：中和病毒作用；中和毒素作用調(diào)理作用抗體和補體聯(lián)合參與的溶菌、溶細胞作用抗體與細胞聯(lián)合參與的溶細胞作用（二）特異性抗感染免疫：全身免疫抗體的免疫作用第5講-抗感染免疫課件（二）特異性抗感染免疫：全身免疫細胞免疫作用：細胞免疫在抗胞內(nèi)寄生菌、病毒、某些真菌等的感染中起十分重要的作用。參與特異性細胞免疫的T細胞主要有Th1細胞和Tc細胞（CTL）（二）特異性抗感染免疫：全身免疫細胞免疫作用：MajorCD4+Tcellsubsetsinpulmonaryhostdefense.MajorCD4+Tcellsubsetsinp第5講-抗感染免疫課件胞外感染和胞內(nèi)感染胞外感染和胞內(nèi)感染第5講-抗感染免疫課件抗寄生蟲感染的免疫抗寄生蟲感染的免疫抗流感病毒免疫抗流感病毒免疫第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件病原微生物的免疫逃逸機制干擾宿主細胞的抗原呈遞病毒抗原的變異利用宿主體內(nèi)的免疫豁免部位病毒基因的限制性表達干擾細胞因子的功能干擾補體功能直接殺傷免疫細胞抵御吞噬細胞的吞噬和消化作用分子模擬病原微生物的免疫逃逸機制干擾宿主細胞的抗原呈遞第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件為什么病原微生物能逃避機體的免疫監(jiān)視HIV-1病毒結(jié)構(gòu)示意圖逆轉(zhuǎn)錄酶外膜RNAgp120gp41