第六章主要組織相容性復(fù)合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）特異性記憶性TheMHCwasfoundtobeimportantingraftsurvival主要組織相容性抗原復(fù)合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為MHC。組織相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（majorhistocompatibilityantigen):在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。MHS廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是糖蛋白或脂蛋白；MHS不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；MHS在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA)?；咎攸c(diǎn)第一節(jié)主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能主要組織相容性抗原是指由MHC編碼的一類膜蛋白分子，在蛋白質(zhì)抗原信號(hào)傳遞中起重要作用。由于MHC分子結(jié)構(gòu)和功能的不同分為MHC-Ⅰ，和MHC-Ⅱ兩類。MHC-Ⅰ

類分子表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，由重鏈（α鏈）和β2組成，MHC-ⅡAPC(B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞)和活化T細(xì)胞等，由α鏈和β鏈組成，MHC-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的分子結(jié)構(gòu)1)、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽2)、免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD83)、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上4)、胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞一、MHCⅠ分子的結(jié)構(gòu)

由α鏈(367AA)和β2(99AA)微球蛋白（β2m）非共價(jià)結(jié)合的異二聚體。胞外區(qū)肽結(jié)合區(qū)：α1、α2

跨膜區(qū)IgSF區(qū)：α3、β2m

胞內(nèi)區(qū)HLAⅠ類分子結(jié)構(gòu)示意圖肽結(jié)合區(qū)(約90AA)Ig樣區(qū)（約100AA）跨膜區(qū)(25)胞內(nèi)區(qū)(30)木瓜蛋白酶剪切位點(diǎn)（約90）MHC-I類α鏈：43KDaβ鏈：12KDaα3與CD8分子結(jié)合的部位9-11aaHLA-Ⅰ類分子的三維空間構(gòu)型圖MHCⅠ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖HLA-Ⅰ類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖9-11aminoacids

二.MHCⅡ類分子由α鏈(230aa)和β鏈(230aa)非共價(jià)鍵結(jié)合的異二聚體分子。胞外區(qū)肽結(jié)合區(qū)：α1、β1跨膜區(qū)IgSF區(qū)：α2、β2

胞內(nèi)區(qū)肽結(jié)合區(qū)（90）IgSF區(qū)（90）跨膜區(qū)（25）胞內(nèi)區(qū)（不等）HLAⅡ類分子結(jié)構(gòu)示意圖MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDaβ2與CD4分子結(jié)合的部位MHCⅡ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖三、MHC兩類分子的比較1、分子結(jié)構(gòu)MHC-I類分子凹槽接納9-11個(gè)氨基酸殘基，MHC-II凹槽接納13-18個(gè)氨基酸殘基,形成HLA分子-抗原肽復(fù)合物?？乖模璏HC-I/II類分子復(fù)合物的三維圖像組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----2、HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布MHS化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC-Ⅰ類分子：分布于所有有核細(xì)胞表面。也以分泌型（可溶性）的形式出現(xiàn)在體液中。

MHC-Ⅱ類分子：分布于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面。3、HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的主要功能1）引起移植排斥反應(yīng)：

HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。2）抗原呈遞作用：

外來(lái)抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。3）胸腺內(nèi)T細(xì)胞的發(fā)育（自身免疫耐受）胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒(méi)有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。MHCⅠ類分子提呈內(nèi)源性抗原激活CD8+TcellsMHCⅡ類分子提呈外源性抗原激活CD4+Tcells4）制約免疫細(xì)胞間的相互作用－MHC限制性只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽－MHC復(fù)合物的APC，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程。T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過(guò)程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子CD8分子結(jié)合MHCI類分子第二節(jié)主要組織相容性抗原基因結(jié)構(gòu)及遺傳

一、MHC基因結(jié)構(gòu)

HLA復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂,其分布范圍大約3600~4000kb，有224個(gè)基因座(locus)，從著絲點(diǎn)一側(cè)起依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因和Ⅰ類基因。人HLA復(fù)合體基因在染色體上的分布Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點(diǎn)；編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA-A、B、C肽鏈，作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號(hào)染色體上β2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。Ⅱ類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。如：DPA1和DPA2編碼α鏈，DPB1和DPB2編碼β鏈。α鏈由4個(gè)外顯子組成，β鏈由6個(gè)外顯子組成。HLA-Ⅱ基因具有高度的多態(tài)性，是由第二個(gè)外顯子編碼的（α1或β1）氨基酸序列差異性所決定。Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不同階段。如：C2、C4、Bf、腫瘤壞死因子（TNF）基因、淋巴毒素（LT）、21-羥化酶基因和熱休克蛋白70基因。二、MHC的遺傳及多態(tài)性1、單元型遺傳方式

由于MHC基因位于同一條染色體上，其多基因座位上的基因型組合相對(duì)穩(wěn)定，很少發(fā)生同源染色體間交換，這就構(gòu)成了以單元型為特征的遺傳。單元型：這些在同一條染色體上有緊密連鎖的一系列等位基因的特殊組合，稱為單元型。通常以一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代?？捎糜谶x擇移植供者和親子鑒定。TheinheritanceofMHCgenes2、連鎖不平衡及單元型遺傳HLA各基因并非完全隨機(jī)的組成單元型，某些基因緊密的連鎖在一起，而另一些基因則不常在一起，這就呈現(xiàn)連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。Crossingover

resultsinnewhaplotypes（單倍型）3、基因的多態(tài)性多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩