第十三章免疫調節(jié)1第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin免疫調節(jié)：機體通過多方面多層次的正負反饋機制控制免疫應答的強度和時限，以維持機體生理功能的平衡與穩(wěn)定。生物學意義：1.提高機體免疫力，排除外來抗原；2.在排除外來抗原的同時，盡量減少對自身組織的損傷，及時終止免疫應答。免疫調節(jié)的概念及生物學意義2第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin生理性免疫應答對“非己”抗原正應答（免疫保護）對“自己”抗原負應答（免疫耐受）病理性免疫應答過高應答(超敏反應)過低應答對“自己”抗原正應答（自身免疫反應）負應答免疫功能低下對“非己”抗原生理性和病理性免疫應答3第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin免疫調節(jié)系統(tǒng)的組成免疫調節(jié)涉及以下不同水平的調控作用：分子：抗原肽∶MHC分子、CD分子、粘附分子、細胞因子、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白、獨特型/抗獨特型網絡、Fas/FasL系統(tǒng)等。細胞：如Th、Ts、Tcs、MΦ細胞等。遺傳：免疫應答基因整體：神經-內分泌免疫網絡群體：MHC分子的群體多態(tài)性4第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin第一節(jié)分子水平的調節(jié)5第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin抗原給予途徑的不同決定免疫應答的強度抗原的劑量與免疫應答的強度相關抗原競爭現(xiàn)象抗原的性質影響免疫應答的類型抗原活化誘導的細胞死亡一、抗原的調節(jié)6第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin1.抗原給予途徑的不同決定免疫應答的強度皮下接種可激發(fā)較強的免疫應答（應用：過敏藥物皮試）口服或霧化吸入有可能引起免疫耐受7第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin2.抗原的劑量與免疫應答的強度相關在一定范圍內，抗原的劑量與免疫應答的強度正相關小劑量或大劑量抗原可引起免疫耐受（即低帶耐受和高帶耐受）8第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin3.抗原競爭現(xiàn)象先進入機體的抗原可抑制隨后相隔1～2周進入的另一種抗原所產生的免疫應答的強度（“先入為主”，“先下手為強”）9第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin4.抗原的性質影響免疫應答的類型LPS和莢膜多糖為TI抗原，刺激B-1細胞，通常只產生IgM。細胞表面的蛋白質抗原能引起細胞和體液免疫應答。游離的可溶性抗原則只能引起體液免疫應答。10第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin5.抗原活化誘導的細胞死亡（AICD）抗原＋TCRT細胞活化CD95（Fas）

同自身或其它T細胞CD95L（FasL）結合順式或反式自殺。當抗原逐漸被清除后，抗原活化的T和B效應細胞通過AICD

也逐漸被清除，終止免疫應答。作用：避免在產生免疫應答后，T和B細胞的蓄積及所致的自身免疫性損傷，防止自身免疫病的發(fā)生

11第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinFasL、Fas誘導的淋巴細胞死亡T

淋巴細胞被活化后，可藉助自身表達的FasL和Fas

的結合，使已發(fā)生特異性克隆擴增的T

細胞數(shù)量迅速下降，釋放的FasL

既可殺傷自己，也可殺傷其他T

細胞，還可損傷被活化的B細胞，造成效應細胞死亡，使特異性的細胞免疫和體液免疫應答下調。12第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin活化的Th細胞活化的B細胞自相殘殺13第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin14第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin臨床意義Fas和FasL基因突變，可使淋巴細胞增殖失控，產生大量自身抗體，誘發(fā)臨床疾病，如自身免疫性淋巴細胞增生綜合征（ALPS）。15第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinAICD發(fā)生的機制可能是由CD95L與三聚體的CD95結合后，CD95第三個分子的死亡結構域（deathdomain,DD）聚集成簇，活化死亡信號連接蛋白（adapterprotein），激活半胱氨酸－天冬氨酸蛋白酶（caspase）8，并依次放大激活下游的caspase，使DNA內切酶活化，DNA成倍斷裂，染色質濃縮，細胞膜呈泡狀突起，細胞皺縮，凋亡小體形成。16第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin凋亡酶激活因子-117第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin二、特異性抗體的調節(jié)（一）抗體的負調節(jié)作用1.抗原封閉或抗原競爭：高濃度的游離抗體與B細胞抗原受體競爭抗原表位，抗體封閉抗原表位，從而抑制B細胞應答；2.受體交聯(lián)：免疫復合物（IgM∶抗IgM的IgG，Ag∶IgG）中的抗原表位與BCR分子的V區(qū)結合，抗體（IgG）的FC段（可結晶片段）與B細胞上的FCγRⅡ-B結合，此雙重結合引起B(yǎng)CR與FCγRⅡ-B交聯(lián)，后者向B細胞發(fā)出抑制信號。18第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinBCRV區(qū)FcAgIgGIgMIgM19第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin（二）抗體的正調節(jié)作用1.抗μ鏈(抗IgM)抗體的F(ab，)2與BCR(SmIgM)結合導致B細胞接受刺激而增殖。2.親細胞抗體結合在APC膜上，可濃集抗原以利于淋巴細胞激活；并以免疫復合物的形式呈遞抗原給T、B細胞。3.抗獨特型抗體(內影象組)可替代抗原對B細胞的刺激作用。（抗原結合片段）20第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin（三）免疫復合物的調節(jié)作用正調節(jié)：Ag∶IgM復合物可促進免疫應答負調節(jié)：Ag∶IgG復合物可抑制免疫應答21第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin1.獨特型（idiotype，Id）：在同一個體內，不同B細胞克隆所產生的Ig分子的V區(qū)以及淋巴細胞（T、B細胞）表面的抗原識別受體的V區(qū)，有不同的抗原特異性，由此而區(qū)分的型別稱為獨特型。

2.抗獨特型（anti-idiotype，AId）：抗原進入機體后，產生特異性抗體（具有Ig分子獨特型），當其達到一定量時，引起抗Ig分子獨特型的免疫應答，產生抗抗體，這種抗抗體即為抗獨特型。（四）獨特型-抗獨特型網絡調節(jié)22第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin3.獨特型-抗獨特型網絡調節(jié)免疫系統(tǒng)內部任何抗體分子或淋巴細胞（T、B細胞）的抗原受體上都存在著獨特型（Id,orAb1）抗原決定基，它能被體內另一些淋巴細胞所識別并產生抗獨特型抗體（AId，orAb2），AId又刺激機體產生抗-抗Id抗體（aAId,orAb3）。AId可抑制Id的產生，aAId又可抑制AId的產生。如此反復，構成網絡。這樣，通過獨特型與抗獨特型之間的一系列連鎖反應，Id和Aid之間相互識別、相互刺激和制約，使免疫應答得到適當控制，調節(jié)在一定的能量水平上。23第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin4.抗獨特型抗體分二種：α型（Ab2α）：針對Ab1V區(qū)支架部分。β型（Ab2β）：針對Ab1的抗原結合區(qū)，即CDR區(qū)。Ab2-α：封閉抗原與BCR、TCR及Ig分子（Ab1）結合，抑制T、B細胞活化；Ab2-β：V區(qū)與抗原構型類似，可模擬抗原，與Ab1

結合，促進T、B細胞活化、增殖。故又稱為

抗原的內影像。24第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin獨特型網絡示意圖和抗原內影像—Ab2βAgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3（aAId）Ab2-β針對Ab1

V區(qū)支架部位的Ab阻斷抗原與BCR/TCR結合針對Ab1抗原結合部位的Ab增強免疫應答Ab3-βAb2-αAb3-α抗原結合部位V區(qū)支架部位抗原內影像25第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin5.應用獨特型網絡進行免疫干預抗原內影像結構和抗原表位相似，可增強機體對抗原的特異性應答，用于抗感染免疫。尤適用于對付不宜直接對人體進行接種的病原體。誘導抗獨特型抗體

或抗獨特型調節(jié)性T細胞的產生，以減弱或去除Id（或相應的細胞克?。乖奶禺愋詰穑捎糜诜乐巫陨砻庖卟?。26第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin三、補體的調節(jié)（一）補體的正調節(jié)作用C3b：⑴與B細胞表面C3bR結合，可觸發(fā)B細胞活化；⑵溶解獨特型-抗獨特型復合物，消除免疫網絡的抑制作用。

C3d：與CD21交聯(lián)，并通過CD19可啟動B細胞活化的輔助途徑，顯著提高抗原對B細胞的應答。C5a：是一種有力的免疫增強劑，它可使巨噬細胞分泌IL-1從而促進免疫應答。27第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin（二）補體的負調節(jié)作用C3a：可抑制某些特定抗原（如綿羊紅細胞）誘發(fā)的體液免疫反應，對破傷風內毒素誘導的T細胞增殖和CTL介導的細胞毒作用也有抑制作用。iC3b：可誘發(fā)單核細胞釋放前列腺素，發(fā)揮免疫抑制作用。（iC3b—滅活的C3b片段）28第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin四.協(xié)同刺激分子受體的調節(jié)協(xié)同刺激分子B7（B7-1、B7-2、B7-3）協(xié)同刺激分子受體：協(xié)同刺激分子受體比較——————————————————————

受體親合性作用所在細胞——————————————————————CD28低促進T活化靜止或活化的T細胞CTLA-4高抑制T活化活化的T細胞表面——————————————————————29第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin30第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin各種免疫細胞抑制性受體及其臨床意義T細胞抑制性受體—CTLA-4CTLA-4（胞內帶有ITIM）與B7結合可抑制

T細胞第二活化信號。臨床意義：CTLA-4-Ig融合蛋白：用于器官移植、自身免疫病相反，抗CTLA-4抗體：提高免疫應答，抗腫瘤31第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin

B細胞抑制性受體—FcγRⅡ-BFcγRⅡ-B：和抗體一起可與BCR結合，因胞內帶有ITIM，可傳遞抑制信號，阻止B細胞的分化。類風濕性關節(jié)炎發(fā)病機理：抗Fc抗體，封閉了IgG上的Fc段，使FcγRⅡ-B得不到相應配體，抑制信號轉導通路不暢，引起自身抗體含量增高。32第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin殺傷細胞的抑制性受體—KIR和CD94/NKG2AⅠ型為殺傷細胞抑制性受體（KIR），其配體為HLAⅠ類分子和HLA-G分子；Ⅱ型為C型凝集素受體，在人體稱CD94/NKG2A，其配體為HLA-E分子。胎兒高表達HLA-G/HLA-E，使抑制受體激活，免被母體排斥。抑制受體過度激活，可使病毒逃避殺傷。33第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin肥大細胞的抑制性受體—FcγRⅡ-BFcγRⅡ-B通過和肥大細胞上的激活受體FcεRⅠ交聯(lián)，發(fā)揮負調節(jié)作用。肥大細胞上還存在第二種抑制性受體gp49B1。34第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin免疫細胞激活性受體抑制性受體B細胞BCRFcγRⅡ-BT細胞TCRCTLA-4，KIR（CD8+）NK

細胞CD16，DAP12KIR，CD94/NKG2肥大細胞FcεRⅠFcγRⅡ-B，gp49B1免疫細胞的激活性受體和抑制性受體分子35第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin第二節(jié)細胞水平的調節(jié)36第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin一、T細胞的調節(jié)T細胞在免疫調節(jié)中決定免疫應答的類型，協(xié)調細胞免疫和體液免疫之間的關系。(一)Th細胞的調節(jié)

分類：Th0細胞、Th1細胞和Th2細胞

Th0細胞為Th1細胞和Th2細胞的前體細胞；

Th1細胞——輔助細胞免疫應答；

Th2細胞——輔助體液免疫應答。37第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinTh1和Th2細胞及細胞因子的參與CD4+Th0在IL-12的作用下分化為Th1；在IL-4的作用下分化為Th2。Th1：介導細胞免疫和炎癥反應，涉及抗病毒、抗胞內寄生菌和移植排斥。Th2：參與B細胞增殖、抗體產生和超敏反應性疾病。Th1分泌的IFN-γ、IL-2可增強Th0分化為Th1

、抑制Th0分化為Th2；Th2分泌的IL-4、IL-10可增強Th0分化為Th2、抑制Th0分化為Th1。總之，Th1和Th2及其分泌的細胞因子相互拮抗。38第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin

IL-4、IL-10IFN-γ、IL-2IL-4IL-12Th0Th0Th2Th1－－++Th1/Th2及其分泌的細胞因子在功能上的拮抗39第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinTh1和Th2類型的逆轉及其臨床意義麻風病患者Th2大量增殖，它產生的IL-4

和IL-10，可以阻止

Th0向Th1分化。而Mφ只有在Th1的作用下，才能有效地激活胞內溶酶體酶，殺滅麻風病桿菌。應用IFN-γ，可抑制Th2，而增加Th1，使兩種細胞之間的比例發(fā)生逆轉，促使Th1發(fā)揮功能，從而治療麻風病。40第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin免疫偏離

當Th1細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th2細胞分化；Th2細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th1細胞分化。Th1或Th2細胞的優(yōu)先活化而導致不同類型免疫應答及其效應呈優(yōu)勢的現(xiàn)象稱為免疫偏離。41第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin(二)Tc細胞的調節(jié)

Tc細胞為CD8＋T細胞。Tc細胞具有殺傷靶細胞和抑制免疫應答的雙重作用，分為Tc1（CTL或CD8Th1）細胞和Tc2細胞（CD8Th2）。Tc1細胞、Tc2細胞比較——————————————————————Tc1細胞Tc2細胞——————————————————————殺傷活性強弱分泌因子IFN-γIL-4,5,10TGF-β對Th1作用＋－對Th2作用－＋其它MHC-I限制抑制CD4(TCRγδ)T細胞——————————————————————42第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin

(三)γδT細胞1.分泌IFN-γ、IL-2和IFN-α增強細胞免疫應答,以對抗胞內寄生的病原體。2.分泌IL-4、5和6增強體液免疫應答，以對抗胞外寄生的病原體。3.亦可分泌IL-3和GM-CSF增強骨髓的造血能力等。43第十三章免疫調節(jié)Panhuaxin（四）NKT細胞

NKT細胞為TCR-CD3T細胞，被激活后分泌穿孔素殺傷靶細胞；分泌細胞因子調節(jié)免疫應答。1.主要分泌IFN-γ和IL-12，誘導Th0細胞向Th1細胞分化，增強細胞免疫應答。2.主要分泌IL-4，誘導Th0細胞向Th2細胞分化，參與漿細胞抗體類別的轉換，增強體液免疫應答。3.胸腺中的NKT細胞通過CD95/CD95L途徑誘導對自身抗原發(fā)生免疫應答的雙陽性T細胞克隆的凋亡，參與陰性選擇44第十三章免疫調節(jié)PanhuaxinT細胞亞群及其相互作用CD4+T細胞：協(xié)助B細