第八章群體遺傳學(xué)(PopulationGenetics)研究群體遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律的科學(xué)，主要是運(yùn)用數(shù)學(xué)的原理研究群體基因頻率和基因型頻率，探討基因突變、選擇、遷移等因素對(duì)群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響因而導(dǎo)致群體基因頻率變化的規(guī)律。遺傳流行病學(xué)(geneticepidemiology):研究人類致病基因在群體中的分布及變化規(guī)律的科學(xué)，又稱為醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)。群體遺傳學(xué)的概念(Populationgenetics)本章節(jié)內(nèi)容群體遺傳學(xué)的概念基因頻率和基因型頻率及計(jì)算遺傳平衡定律影響群體遺傳平衡的因素

—突變、選擇、遺傳漂變、隔離、遷移、近親婚配近婚系數(shù)的計(jì)算遺傳負(fù)荷第一節(jié)群體的遺傳平衡群體(group)：同一物種生活在同一地區(qū)并能夠相互交配，并產(chǎn)生具有生育能力后代的個(gè)體群?；驇?kù)(genepool)：一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息或基因；實(shí)際研究中，只能探討某一對(duì)等位基因的情況——狹義基因庫(kù)。孟德?tīng)柺饺后w(Mendelian

polulation)：具有有性生殖并共享同一基因庫(kù)的個(gè)體群。一、基因頻率和基因型頻率基因頻率（genefrequency）:群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。對(duì)于共顯性和不完全顯性表型調(diào)查→基因型頻率→基因頻率基因型頻率（genotypefrequency）:群體中某一基因型個(gè)體占群體總個(gè)體數(shù)的比例。A%=-------=pAA+aAAAA+Aa+aaAA%=-----------=Dp+q=1D+H+R=1例如:在某地調(diào)查MN血型情況，共調(diào)查了747人其中：M型MN型N型233385129基因型：MMMNNNM基因：466385385258N基因：1494M=466+3851494=0.57N=1494385+258=0.43設(shè):MMDMNHNNR基因型頻率MpNq基因頻率D、H、R、p、q之間的關(guān)系：p=D+1/2Hq=R+1/2H上題中D=233/747=0.312H=385/747=0.515R=129/747=0.173M:p=0.312+1/2×0.515=0.57N:q=0.173+1/2×0.515=0.43p+q=1D+H+R=1“Hardy-Weinberg定律”，1908年和1909年各自提出D.H.Hardy（美，數(shù)學(xué)家）W.Weinberg（德，醫(yī)生）等位基因有顯性、隱性之分，隱形基因在傳代過(guò)程中是否會(huì)逐漸消失呢？二、遺傳平衡定律二、遺傳平衡定律※內(nèi)容：

在一定條件下，群體的基因頻率和基因型頻率在世代傳遞過(guò)程中保持不變?！鶙l件：（1）群體很大（2）隨機(jī)婚配（3）沒(méi)有自然選擇（4）沒(méi)有突變發(fā)生（5）沒(méi)有大規(guī)模遷移一個(gè)100萬(wàn)人口的群體，考慮常染色體上的一對(duì)等位基因A和a，AA有60萬(wàn)人，aa有20萬(wàn)人，Aa有20萬(wàn)人，基因型AA、Aa和aa的頻率分別為0.6、0.2和0.2。基因

A

的頻率p＝D＋1/2H＝0.6＋0.2/2＝0.7基因

a

的頻率q＝R＋1/2H＝0.2＋0.2/2＝0.3AA=0.49Aa=0.42aa=0.09隨機(jī)婚配A=0.49+1/2×0.42=0.7a=0.09+1/2×0.42=0.3再隨機(jī)婚配隨機(jī)婚配一代后，群體就達(dá)到了平衡假定有一對(duì)等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，則：

p+q=1

二、遺傳平衡定律(p+q)2=1p2+2pq+q2=1↓↓↓AAAaaa因此，當(dāng)AA（D）：Aa(H)：aa(R)=p2：2pq：q2時(shí)，這樣的群體處于平衡狀態(tài)。PTC嘗味能力(4080人)TT：1180人Tt：2053人tt：847人TT的頻率：D＝1180/4080＝0.2892Tt的頻率：H＝2053/4080＝0.5032tt的頻率：R＝847/4080＝0.2076T的頻率：p＝0.2892＋0.5032/2＝0.5408t的頻率：q＝0.2076＋0.5032/2＝0.45921、遺傳平衡的判斷三、遺傳平衡定律的應(yīng)用X2檢驗(yàn)：

P＞0.05

沒(méi)有顯著差異，是平衡群體1、遺傳平衡的判斷如果是平衡群體,則:D=p2=AAR=q2=aa1平衡1不平衡例1

AAAaaa

0.040.320.64平衡例2

AAAaaa

0.640.20.16不平衡判斷下列群體是否達(dá)到遺傳平衡√D+√R=√0.04+√0.64=1√D+√R=√0.64+√0.16=1

常染色體顯性遺傳病(AD)a基因頻率q

＝

q2

A基因頻率p

＝1－q

＝正常人的頻率群體發(fā)病率：D＋H

＝p2

＋2pq

H＝2pq

≈2p

p＝?

H2、基因頻率的計(jì)算（p2≈0，q≈1）例如：丹麥某地區(qū)軟骨不全性侏儒發(fā)病率為1/10000,求基因頻率？致病基因A的頻率p=?H=?

×1/10000=0.00005所以正常基因a的頻率q=1-p=1-0.00005=0.999952、基因頻率的計(jì)算2、基因頻率的計(jì)算隱性表型頻率(發(fā)病率)＝隱性純合體基因型頻率隱性致病基因頻率q

＝

q2

＝隱性表型頻率＝發(fā)病率顯性正?；蝾l率p

＝1－q

常染色體隱性遺傳病(AR)2pqq2≈2qq2＝2q攜帶者頻率患者頻率=q很少，p近乎等于1例如:一個(gè)群體中白化病的發(fā)病率為1/20000，求致病基因頻率；攜帶者頻率？按遺傳平衡定律計(jì)算：aa=q2=1/20000a=q=√1/20000=0.007A=p=1-q=1-0.007=0.993Aa=2pq=2×0.993×0.007≈0.014≈1/70在這個(gè)群體中：致病基因a的頻率為0.007，攜帶者的頻率約為0.014。2、基因頻率的計(jì)算

X連鎖基因性別女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型頻率p22pqq2pq1.

男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝群體基因頻率2.女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方2、基因頻率的計(jì)算例如：男性紅綠色盲的發(fā)病率是7%群體中基因頻率：Xa=q=0.07；XA=p=0.93女性純合顯性XAXA=p2=0.932=0.8649女性攜帶者XAXa=2pq=2×0.93×0.07=0.1302女性患者XaXa=q2=0.072≈0.005

X連鎖基因性別女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型頻率p22pqq2pq1.

男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝群體基因頻率2.女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方3.XD中，男女發(fā)病比例為p/(p2＋2pq）=1/（p+2q)≈1/24.XR中，女性攜帶者與男性患者比例為2pq/q

=2q/q=25.XR中，男女發(fā)病比例為q/q2＝1/q2、基因頻率的計(jì)算ABO血型受IA、IB、i三個(gè)復(fù)等位基因控制，其基因頻率分別為：p、q、rp

＋q

＋

r

＝1(p

＋q

＋

r

)2

＝

p2＋2pq＋q2

＋

2pr＋r2

＋2qr

＝1

復(fù)等位基因的遺傳平衡和基因頻率2、基因頻率的計(jì)算2pqr

2q2＋2qrp2＋2pr基因型頻率IAIBiiIBIBIBiIAIAIAi基因型AB型(AB)O型(O)B型(B)A型(A)血型基因i的頻率：r＝r

2＝O基因IA的頻率：p＝1－(

q＋

r)＝1－(q

＋

r

)2＝1－

q2

＋

2qr＋r

2

＝1－

B

＋

O

基因IB的頻率：q＝1－(p＋

r)＝1－

A

＋

O

復(fù)等位基因的遺傳平衡和基因頻率第二節(jié)影響群體遺傳平衡的因素一、突變(Mutation)◆突變率(mutationrate)：每個(gè)基因都有一定的突變率，用每一世代中每一百萬(wàn)個(gè)基因中發(fā)生突變的基因個(gè)數(shù)來(lái)表示。

即n×10－6/(基因·代)(1)突變具有可逆性A

a正突變(u)回復(fù)突變(v)少數(shù)突變是有害的，例如，人類的由于基因突變導(dǎo)致的各種遺傳病。(3)有的突變是中性的，稱為中性突變，例如，人的苯硫脲(PTC)嘗味，tt:味盲一、突變(Mutation)設(shè)一對(duì)等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，A突變?yōu)閍的突變率為u，a突變?yōu)锳的突變率為v。因此：每代中由A突變?yōu)閍的數(shù)量=pu=（1－q）u由a突變?yōu)锳的數(shù)量=qv當(dāng)pu>qva的基因頻率增加

pu<qvA的基因頻率增加pu=qvA和a的基因頻率保持不變,群體處于遺傳平衡一、突變(Mutation)pu=qv(1-q)u=qvu-qu=qvu=qv+qu=q(u+v)q=u/(u+v)同理：p=v/(u+v)當(dāng)pu=qvA和a的基因頻率保持不變,群體處于遺傳平衡一、突變(Mutation)例如：a基因的突變率是A基因的1.5倍，求平衡時(shí)，群體中的基因頻率q=uu+1.5u=u2.5u=0.4p=1－0.4=0.6二、選擇（一）適合度與選擇系數(shù)

選擇(selection)指由于基因型的差別而導(dǎo)致個(gè)體生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來(lái)表示。◆適合度(fitness)：是指一定環(huán)境條件下，某種基因型個(gè)體能生存并能將他的基因傳給后代的能力。用ｆ表示。一般用相對(duì)生育率(relativefertility)來(lái)衡量?！暨x擇系數(shù)(selectioncoefficient，S)

：是測(cè)量某一基因型個(gè)體在群體中不利于生存的程度的數(shù)值，也就是在選擇作用下，降低的適合度。S＝1－f那么，軟骨發(fā)育不全性侏儒的選擇系數(shù)

S=1-f=1-0.20=0.80例如，根據(jù)在丹麥的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個(gè)孩子，這些侏儒的457個(gè)正常同胞共生育了582個(gè)孩子。如以正常人的生育率為1，侏儒患者的相對(duì)生育率（f）則為：f=27/108÷582/457=0.20

（一）適合度與選擇系數(shù)幾種遺傳病患者的適合度

遺傳病適合度黑矇性癡呆0視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤0軟骨發(fā)育不全0.2甲型血友病0.29遺傳性舞蹈癥男0.82女1.25鐮狀細(xì)胞貧血0鐮狀細(xì)胞貧血(攜帶者)瘧疾區(qū)1.26（二）選擇的作用與突變率的計(jì)算選擇和突變對(duì)群體遺傳結(jié)構(gòu)的作用方向正好相反在一個(gè)遺傳平衡的群體中，選擇壓力和突變壓力基本上維持著平衡。選擇壓力(selectionpressure)：淘汰有害基因突變壓力(mutationpressure)：補(bǔ)充有害基因☆A(yù)D顯性基因突變率的計(jì)算若罕見(jiàn)的有害顯性基因A的頻率為p，選擇系數(shù)為S，則每代中因選擇而減少的A為Sp。實(shí)際上面臨選擇的是雜合子（H），因此：H=2pq≈2pp=H/2在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（v）補(bǔ)償。

v=?SH淘汰基因=Sp=?SH例如：在丹麥的哥本哈根市，在某醫(yī)院所生的94075個(gè)孩子中，有10個(gè)患軟骨發(fā)育不全性侏儒癥。本病的適合度是0.8，求該致病基因的突變率。=42.5

10-6/（基因·代）H=10/94075=0.0001063S=1－0.2=0.8v=S×1/2H=0.8

1/2

0.0001063☆A(yù)D顯性基因突變率的計(jì)算若罕見(jiàn)的有害顯性基因A的頻率為p，選擇系數(shù)為S，則每代中因選擇而減少的A為Sp。實(shí)際上面臨選擇的是雜合子（H），因此：H=2pq≈2pp=H/2在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（v）補(bǔ)償。

v=?SH☆A(yù)R隱性基因突變率的計(jì)算若罕見(jiàn)的有害隱性基因a的頻率為q，選擇系數(shù)為S，則每代中面臨選擇的是隱性純合子（q2），因選擇而減少的a為Sq2，因此：在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的a將由突變（u）補(bǔ)償。u=Sq2

淘汰基因=Sp=?SH例如：苯丙酮尿癥，群體的發(fā)病率為1/16500，選擇系數(shù)是0.7，求致病基因的突變率。q2=1/16500=0.00006S=0.7u=Sq2=0.7×0.00006=42×10－6/（基因·代）☆XR連鎖隱性基因突變率的計(jì)算若罕見(jiàn)的有害隱性基因Xa的頻率為q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見(jiàn)，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為q/3。每代中因選擇而減少的Xa為1/3Sq，因此：在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的a將由突變（u）補(bǔ)償。u=1/3Sq例如：血友病,男性發(fā)病率是0.00008,適合度0.29,求致病基因的突變率。u=1/3Sq=1/3×0.71×0.00008=19×10－6/（基因·代）☆XR連鎖隱性基因突變率的計(jì)算若罕見(jiàn)的有害隱性基因Xa的頻率為q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見(jiàn)，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為q/3。每代中因選擇而減少的Xa為1/3Sq，因此：在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的a將由突變（u）補(bǔ)償。u=1/3Sq☆XD連鎖顯性基因突變率的計(jì)算

若罕見(jiàn)的有害顯性基因A的頻率為p，選擇系數(shù)為S，男性半合子（p/3）和女性雜合子（2pq/3）面臨選擇。因q≈1，每代中因選擇而減少的A為S（p/3+2p/3）=Sp，因此：在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（v）補(bǔ)償。

v=Sp(三)選擇壓力的變化對(duì)遺傳平衡的影響1、選擇壓力的增強(qiáng)由于選擇壓力加強(qiáng)，患者的f＝0，S＝1。群體中致病基因的頻率在一代中即可降低為0，下一代的致病基因頻率靠新的基因突變來(lái)維持，致病基因(A)的頻率迅速降低。AD：由于群體中的致病基因大多存在于雜合子中，可持續(xù)向后代傳遞，隱性致病基因頻率降低的速度可按下列公式計(jì)算：n＝1/qn－1/qAR：例：白化病致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強(qiáng)時(shí)，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過(guò)多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)n=200-100=100代。如果每世代以25年計(jì)算，則要經(jīng)過(guò)2500年才能使基因頻率降低一半。因此，選擇壓力的改變對(duì)隱性基因頻率的變化是很緩慢的。

XR：XD：與AD一樣，一代就可使致病基因的頻率降低為0。只有XaY受選擇，女性XaXa個(gè)體不計(jì)。如果增強(qiáng)選擇壓力，患者的f=0，S=1，則每代中Xa基因的頻率降低1/3。若A是致死的，其發(fā)病率完全由突變v來(lái)維持☆

AD2、選擇壓力的放松☆A(yù)R由于選擇壓力放松，患者的f＝1，S＝0。隱性致病基因頻率的上升按下列公式計(jì)算：

n＝(qn－q)/u若患者被治愈就和正常人一樣結(jié)婚生育，即f=1;s=0，經(jīng)過(guò)一代后發(fā)病率將增加1倍。例如，苯丙酮尿癥的發(fā)病率約為1／10000，u=50×10-6／代,經(jīng)多少代致病基因頻率將會(huì)增高為１／５０？

ｎ＝（1/５0－1/100）/50×10-6／代=200代致病基因頻率要經(jīng)達(dá)200代才能增加1倍，這時(shí)的發(fā)病率比原來(lái)增高4倍，這種變化要經(jīng)200代即5000年后才能達(dá)到，所以上升是很緩慢的。三、遺傳漂變(RandomGeneticDrift)

隨機(jī)遺傳漂變(randomgeneticdrift)：在一個(gè)小的群體中，由于所生育的子女?dāng)?shù)目少，導(dǎo)致的等位基因頻率產(chǎn)生相當(dāng)大的隨機(jī)波動(dòng)的現(xiàn)象。----這種波動(dòng)變化導(dǎo)致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，從而改變了群體的遺傳結(jié)構(gòu)。

隨機(jī)遺傳漂變孤島模型：假設(shè)有一對(duì)等位基因A和a，頻率各為0.5孤島模型：假設(shè)有一對(duì)等位基因A和a，頻率各為0.5隨機(jī)遺傳漂變01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30