中藥口服液澄明度的影響因素及提高其質(zhì)量穩(wěn)定的方法

透明是果汁的一個(gè)重要質(zhì)量指量，反映了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，是果汁制備的中心問題。中藥口服液澄明度除了受pH值、矯味劑、雜質(zhì)、藥物配伍、包裝材料等諸多因素的影響外,更為重要的是中藥口服液本身就是一個(gè)不穩(wěn)定的體系。為了改善中藥口服液澄明度,我們可以采用各種精制手段,在保留有效成分的同時(shí)最大限度地除去雜質(zhì):或是采用各種方法使中藥口服液體系保持相對(duì)穩(wěn)定。1分散或相互增溶雜質(zhì)是口服液產(chǎn)生混濁、沉淀的主要原因之一。中藥口服液常含有一些高分子雜質(zhì),如:淀粉、樹膠、果膠、色素、鞣質(zhì)、粘液質(zhì)等,它們?cè)谒幰褐谐３誓z體分散或相互增溶狀態(tài)。在滅菌、貯存過程中,因溶劑系統(tǒng)、溫度、pH值等的改變而聚集沉淀,使藥液澄明度受到影響。因此,精制除雜是保證藥液澄明的關(guān)鍵步驟之一。1.1各有效成分的殘留醇沉法是中藥制藥中常用的精制方法。它可除去一些大分子雜質(zhì)而保留水溶性和醇溶性均較好的有效成分。但是,它會(huì)造成蛋白質(zhì)、多糖、微量元素、某些水溶性小的有效成分的損失以及乙醇的殘留,這些都直接影響到藥效。另外,醇沉工藝耗醇量大,對(duì)設(shè)備要求高,產(chǎn)品粘度較大,易吸潮、粘壁、產(chǎn)生乳光等現(xiàn)象。1.2歸脾口服液的制備它是一種物理分離方法,常用于替代醇沉法除雜。離心速度是影響口服液澄明度的重要因素。采用離心速度5000r/min和15000r/min制得的歸脾口服液,提取物得率無顯著差異,而成品室溫下放置3個(gè)月后,離心速度5000r/min制得的成品出現(xiàn)渾濁,而離心速度15000r/min的成品仍然澄清。但有人認(rèn)為,離心轉(zhuǎn)速會(huì)影響某些有效成分的含量,認(rèn)為制備口服制劑以4000~6000r/min轉(zhuǎn)速為宜。1.3澄清劑吸附法絮凝劑(澄清劑)可除去藥液中懸浮顆粒,并利用天然膠體使制劑保持澄明。1.3.1澄清劑實(shí)驗(yàn)依據(jù)殼聚糖能有效地保留藥液中的有效成分,制得的成品澄明度好、質(zhì)量穩(wěn)定。采用殼聚糖澄清法成功制備了澄明度和穩(wěn)定性好的藍(lán)芩口服液、蟲草菌絲體口服液和鯤鵬解毒口服液,為殼聚糖作為澄清劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。殼聚糖對(duì)蛋白質(zhì)、糖類、鞣質(zhì)、色素、細(xì)菌具有較強(qiáng)的吸附作用。對(duì)中藥復(fù)方中的重金屬有捕集作用,對(duì)微量元素鈣、錳、鋅等不影響,并能保持良好的口感,是提高藥品質(zhì)量的一種有效的方法。殼聚糖用量對(duì)有效成分有一定的影響,它對(duì)水溶性較小的成分有較強(qiáng)的吸附作用。如:紫苑石油醚提取物中某些成分、大青葉中靛玉紅。藥液澄明度與殼聚糖加入的比例、溫度、攪拌靜置時(shí)間、pH值及藥液中生藥的含量等因素有關(guān)。盡管殼聚糖毒性低、具有良好的生物相容性,但它有一定的藥理功效,因此殘留問題需作進(jìn)一步探討研究。1.3.2中藥水提液制備101果汁澄清劑主要成分是變性淀粉,為水溶性膠狀物質(zhì)。采用101果汁澄清劑精制中藥水提液,與醇沉工藝進(jìn)行比較,干浸膏得率、主要成分含量及制劑外觀均優(yōu)于醇沉法。一般使用濃度為5%,用量以8%~10%較合適,藥液含生藥量1∶1.5~2.0為宜。在101澄清劑中加入0.5%滑石粉,可以加快沉淀過濾,提高溶液澄明度。1.3.3ztc1+1澄清劑法它是一種新型食品添加劑,對(duì)膠體不穩(wěn)定成分的一步清除率為70%左右,二步清除率在90%以上,而不影響黃酮、生物堿、苷類、萜類、多糖、維生素、礦物質(zhì)等有效成分,廣泛用于口服液的制備。ZTC1+1澄清劑去除蛋白質(zhì)等雜質(zhì)的同時(shí)有效保留地多糖,可應(yīng)用于多糖的分離。傳統(tǒng)的方法是用3~5倍量乙醇沉淀多糖,單糖不沉淀,但蛋白質(zhì)也沉淀下來。若在乙醇沉淀前,使用ZTC1+1澄清劑將蛋白質(zhì)去除,是純化多糖的理想方法。采用澄清劑法生產(chǎn)黃芪多糖,粗多糖收率高,相對(duì)含量高,明顯優(yōu)于醇沉工藝。ZTC澄清劑能有效地保留中風(fēng)安口服液中動(dòng)物藥材的有效成分。但在處理含淀粉較多的藥液,ZTC1+1澄清劑和殼聚糖需配合其他精制方法使用才能達(dá)到較好的澄清效果,否則會(huì)引起澄明度不合格。1.3.4改變?nèi)芤旱某吻逯兴幊：写罅康镊焚|(zhì),鞣質(zhì)在水和醇中都可溶解,它易被氧化產(chǎn)生沉淀,改變藥液的澄清。明膠在酸性條件下可將鞣質(zhì)沉淀除去,還可與濃縮液中樹膠、果膠、纖維素等負(fù)電荷的雜質(zhì)產(chǎn)生沉淀。用改良明膠制備鼻康口服液,成品澄明度良好且質(zhì)量穩(wěn)定。1.3.5加入蛋清,保持澄清有人用蛋清法對(duì)藥液進(jìn)行澄清,制得藥液放置一年后仍未見有沉淀。采用調(diào)節(jié)等電點(diǎn)加入蛋清為絮凝劑,提高了何首烏口服液的澄明度。在進(jìn)行絮凝沉淀時(shí),常使用一些輔助劑。如滑石粉能分散膠體,吸附水溶液中過量不溶性脂肪油、色素,保持藥液澄明,提高流速;焦糖在高壓滅菌前有沉淀作用,高壓滅菌后可能還有抗絮凝作用。1.4化合物的分離純化它是通過物理吸附從水溶液中選擇性地吸附有機(jī)物質(zhì),達(dá)到分離的目的。常用于皂苷、黃酮、葸醌、生物堿、水溶性酚類成分的提取分離純化。經(jīng)大孔樹脂法精制的腦康口服液澄明度明顯提高。1.5微濾除雜器目前用于大生產(chǎn)的微孔過濾技術(shù)是以剛性燒結(jié)微孔PE管等幾種高分子微孔管為過濾介質(zhì),可濾除10~1微米甚至是0.5~1微米的微粒;或是使用無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)也有很好的澄清除雜效果。采用陶瓷微濾膜錯(cuò)流過濾技術(shù)澄清中藥水提液后可直接超濾處理,或直接灌裝為口服液。陶瓷膜耐酸堿,所以再生方便且可蒸汽原位消毒,適于大生產(chǎn)。1.6超濾技術(shù)的應(yīng)用超濾是根據(jù)分子量差異進(jìn)行分離,操作條件溫和,對(duì)有效成分破壞小,多用于中藥注射液的生產(chǎn),現(xiàn)廣泛用于口服液的生產(chǎn),證明超濾技術(shù)用于中藥口服液的制備切實(shí)可行的。采用多級(jí)超濾機(jī)聯(lián)用,原料和輔料分別過濾,溫度梯度過濾,改良過濾介質(zhì)等方法可以提高過濾效果。用于口服液生產(chǎn)的超濾膜一般為6~7萬分子量,對(duì)總多糖和人參總皂苷等大分子有截留和吸附作用。腦康靈口服液中含有西洋參、黃芪等藥,提取液中含有多糖、淀粉等成分,超濾時(shí)截留大分子物質(zhì)的同時(shí)也將小分子溶質(zhì)截留,導(dǎo)致藥液中總皂苷的含量低。超濾膜的材質(zhì)不同對(duì)成分的吸附情況不一樣,聚砜(PS)膜對(duì)生物堿類成分影響明顯,而醋酸纖維素(CA)膜卻對(duì)生物堿的影響較小。CA和PS超濾膜對(duì)揮發(fā)油成分的影響均較大。中藥成分復(fù)雜,應(yīng)根據(jù)臨床治療需要、處方中藥物的物理和化學(xué)性質(zhì),選擇不同的分離純化方法,采用兩種或兩種以上的分離技術(shù)聯(lián)用。如:ZTC澄清劑-大孔吸附樹脂、大孔吸附樹脂-超濾、吸附澄清-高速離心-微濾等方法聯(lián)用,實(shí)現(xiàn)了中藥口服液的連續(xù)無醇化生產(chǎn)。1.7中藥的提取工藝優(yōu)化合理的提取工藝不但減少了后序除雜的煩瑣,而且能有效地保證口服液療效和澄明度。因此,藥材提取要根據(jù)其性質(zhì)和臨床要求,采取不同的方法,在提取有效成分的同時(shí)盡量少的提取雜質(zhì)成分。如:可將熱提改為冷浸、滲漉、超聲波、微波提取等方法;對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,如:提取的溫度、次數(shù)等。在提取含黃酮類、鞣酸、有機(jī)酸類、酚羥基化合物的中藥時(shí),避免使用鐵器,否則會(huì)產(chǎn)生沉淀。中藥浸提時(shí)加入一定酶制劑可以提高浸提液中有效成分的含量,制得澄明度好的中藥制劑,懸浮物也因沒有高分子膠體的保護(hù)而易于沉淀。中藥口服液也常用熱處理冷藏法來除去一些高分子雜質(zhì)。2盡量不要制成口服液要制備出穩(wěn)定澄清的中藥口服液,首先要考察處方中各藥味所含的成分是否有“化學(xué)上的禁忌”。如:環(huán)烯醚萜甙類與生物堿、甘草酸與含堿性較強(qiáng)的生物堿在提取時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀。因此,含有這些藥物的處方盡量不要制成口服液。中藥口服液本身常含有一些不穩(wěn)定的成分,當(dāng)pH值改變或受熱、光照等會(huì)發(fā)生變化,所以我們可以采取各種手段使其穩(wěn)定。2.1ph值的調(diào)整pH值關(guān)系到液體制劑穩(wěn)定性及防腐劑防腐效果。藥液堿性較強(qiáng),生物堿易析出,酸性較強(qiáng)時(shí),部分皂苷易沉淀析出。中藥口服液的澄明度受pH值影響顯著。有效成分呈堿性(如生物堿類)的溶液pH值宜調(diào)至4~5,呈酸性則調(diào)至pH值7-8。生脈飲口服液采用分次調(diào)整pH值,使成品pH值高些,避免滅菌后pH下降造成沉淀析出。將川貝流浸膏調(diào)節(jié)pH至7左右,使不溶物析出濾過除去,加入到pH5.56其他成分的混合液中,并使最終產(chǎn)品的pH為6.0左右,能夠改善蛇膽川貝液澄明度。復(fù)方大黃口服液的澄明度隨溶液pH值的變化而改變,酸度越大、穩(wěn)定性越小。但pH>7.5時(shí)生成大量絮狀沉淀,當(dāng)pH值調(diào)到7.0左右時(shí)穩(wěn)定性最好?？梢钥闯鲋兴幙诜河兴鼈兏髯缘淖钸mpH值。2.2糖液規(guī)性差,易長菌感差口服液常用單糖漿作矯味劑,而中藥口服液多呈酸性,在酸性條件下,糖的穩(wěn)定性差:而且由于糖的存在,藥物易長菌使藥液渾濁?？捎锰鹁者?、木糖醇、麥芽糖醇、蛋白糖及甘草甜素等代替糖漿作為口服液的矯味劑?？共《究诜阂詥翁菨{作矯味劑,溶液不穩(wěn)定,出現(xiàn)渾濁,改進(jìn)用甜蜜素作矯味劑后成品澄明度達(dá)到要求。2.3中藥口服液的制備方法一些中藥提取液含酚羥基、雙鍵化合物,它們遇光、受熱易被氧化而產(chǎn)生沉淀,可在藥液中加入沒食子酸、Vc等抗氧劑,或通入