第五章亞慢性和慢性毒性作用及其試驗方法第一節(jié)概念、試驗?zāi)康暮推谙?/p>

一、亞慢性毒性試驗

概念

是使實驗動物連續(xù)多日接觸較大劑量的化學(xué)物的毒性實驗。

2試驗的目的（1）近一步探索受試化學(xué)物質(zhì)的毒性作用和靶器官；（2）初步估計現(xiàn)有有害作用的最大無作用劑量和中毒閾劑量；（3）為慢性毒性試驗的劑量設(shè)計提供參考；（4）由于亞慢性毒性試驗中所用劑量較大，某些病理或生化等改變出現(xiàn)迅速，可為慢性毒性試驗篩選敏感指標(biāo)；

（5）亞慢性毒性試驗也常用于研究毒物代謝及中毒機理。二、慢性毒性試驗

概念是使實驗動物生命大部分時間或終生接觸被檢化學(xué)物質(zhì)的毒性試驗。2試驗的目的

觀察長期反復(fù)攝入低劑量被檢化學(xué)物質(zhì)可能對機體造成的損害，并確定其最大無作用劑量。在此基礎(chǔ)上，制定出人體每日容許攝入量和食物中允許含量或最高殘留量。

三、亞慢性和慢性毒性試驗的期限亞慢性毒性試驗一般進行3～6個月；慢性試驗進行6個月以上，或更長（2～3年）。世界衛(wèi)生組織將三個月以內(nèi)的毒性試驗稱為短期毒性試驗（shorttermtest）。相當(dāng)于上述亞慢性毒性試驗。3～6個月的實驗稱為長期毒性試驗（longtermtest），更長時間觀察動物終生者稱為終生毒性試驗（lifespantest）。例如小鼠一年半，大鼠兩年第二節(jié)試驗設(shè)計

一、實驗動物

實驗動物種別的選擇（1）對被檢物質(zhì)的代謝過程基本與人類相似，（2）如無法掌握這一情況，應(yīng)盡量選用敏感動物。根據(jù)要求應(yīng)有一種嚙齒動物（大鼠或小鼠）和一種非嚙齒動物（如狗或猴）。（3）目前至少要求用一種嚙齒動物全面系統(tǒng)進行，對于了解較少的新化學(xué)物質(zhì)，根據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗可選用大鼠，因大鼠對一般化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)和代謝過程大多與人近似，食性亦和人相近。

2實驗動物的年齡要求慢性、亞慢性毒性試驗中，動物應(yīng)為初斷乳者。

大鼠約為出生后4周，體重50g左右；

小鼠3周，體重10g左右；

品系應(yīng)明確一致，體重

不能相差過多，最好在10％范圍內(nèi)。3實驗動物數(shù)目

一般在兩年慢性毒性試驗中，嚙齒類動物每組應(yīng)有25只左右，對照組最好雌雄各50只，希望試驗結(jié)束

時，每組至少尚有動物10只。狗和猴在實驗開始時每組雌雄各4～8只即可。二、劑量分組

亞慢性毒性試驗的劑量要求1）所用上限劑量能使動物出現(xiàn)明顯中毒表現(xiàn)和使某些組織器官或系統(tǒng)呈現(xiàn)一定的功能障礙或病理變化，但在試驗期中動物不致很快死亡，一般在LD50的1／20～1／5范圍內(nèi)考慮最高劑量或以急性毒性閾劑量為其最高劑量。2）應(yīng)至少設(shè)三個染毒劑量組及一個正常對照組，必要時再加一個溶劑對照組。3）最低劑量組應(yīng)相當(dāng)于亞慢性的閾劑量或NOEL水平；中間劑量組以出現(xiàn)輕微中毒效應(yīng)為度,三組劑量差應(yīng)至少大于兩倍。2慢性毒性試驗的劑量要求1）首先要確定最低最高劑量組

原則上希望有1～2個高劑量組在實驗期間能出現(xiàn)明顯中毒，另有1～2個低劑量組不出現(xiàn)明顯中毒，一般設(shè)計3個劑量組，必要時另設(shè)一個溶劑對照組，即無作用劑量組、閾劑量組、發(fā)生較輕微毒性效應(yīng)的劑量組