藥物毒理學(xué)楊芳青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系

天然藥物化學(xué)碩士研究生聯(lián)系電話(huà)一講第一章總論第一節(jié)概論第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制第二章藥物\毒物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與排泄

第二節(jié)藥物毒代動(dòng)力學(xué)LOGO第一節(jié)概論隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，化學(xué)合成物日益增多，全世界已登記的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)400余萬(wàn)種，其中許多物質(zhì)是對(duì)人體有害的因藥物不良反應(yīng)住院在有些國(guó)家可占住院總?cè)藬?shù)的10%以上。20世紀(jì)60年代以來(lái)，嚴(yán)重的“藥害事件”就使人們認(rèn)識(shí)到藥物臨床前前研究時(shí)，安全性的評(píng)價(jià)的重要性與必要性

LOGO第一節(jié)概論毒理學(xué)(toxicology)毒物研究早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重關(guān)注毒物對(duì)機(jī)體的急性危害或致死作用現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)LOGO第一節(jié)概論毒理學(xué)藥物毒理學(xué)研究毒性物質(zhì)對(duì)機(jī)體的有害作用及其發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對(duì)外源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)估毒理學(xué)的一個(gè)相對(duì)年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥LOGO第一節(jié)概論一、藥物毒理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)藥物毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。研究人類(lèi)在應(yīng)用藥物防病治病過(guò)程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)因素的科學(xué)。包括新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。LOGO第一節(jié)概論相關(guān)定義：有毒（toxic）：具有產(chǎn)生一種未預(yù)料或有害于健康的特征毒性（toxicity）：物質(zhì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有毒作用靶部位（targetsite）：被藥物造成損害的部位靶組織（target

tissue）：被損傷的組織靶器官（targetorgan）：被損傷的器官直接的毒性作用：藥物直接到達(dá)損傷部位間接的毒性作用：改變機(jī)體調(diào)節(jié)功能進(jìn)而影響其他部位LOGO藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評(píng)價(jià)和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除等）。2、機(jī)制毒理學(xué)通過(guò)實(shí)驗(yàn)，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)第一節(jié)概論LOGO藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharmacology治病PharmaceuticalToxicology第一節(jié)概論LOGO二、藥物毒性作用類(lèi)別第一節(jié)概論毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類(lèi)方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）來(lái)源（動(dòng)物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突變）作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）LOGO藥物中毒的特征第一節(jié)概論

劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、才會(huì)出現(xiàn)毒性效應(yīng)。代謝：有時(shí)是代謝產(chǎn)物有毒性。用藥者本身：過(guò)敏體質(zhì)、遺傳異常者。LOGO量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱(chēng)為量效關(guān)系。量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱(chēng)為量反應(yīng)。例：心率快慢等。S型曲線(xiàn)：

對(duì)數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；中段斜率陡→毒性效應(yīng)劇烈；中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩和；第一節(jié)概論量反應(yīng)LOGO質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性等表示，稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽(yáng)性率表示。S型曲線(xiàn)：對(duì)數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽(yáng)性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)概論注意：質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)的區(qū)別LOGO半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI=LD50/ED50）藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和ED50的比值稱(chēng)為治療指數(shù)用以表示藥物的安全性。第一節(jié)概論LOGO有效量曲線(xiàn)和致死量曲線(xiàn)的斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥物的安全性并不可靠。安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離；值越大越安全。第一節(jié)概論安全范圍LOGO藥物毒性作用類(lèi)別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病第一節(jié)概論LOGO藥物不良反應(yīng)（ADR

：adversedrugreactions）凡是不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱(chēng)為藥物不良反應(yīng)。毒性作用:

是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用第一節(jié)概論LOGO藥源性疾病:druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。副作用：sideeffect

一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)毒性反應(yīng)：

在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。第一節(jié)概論LOGO一、毒性反應(yīng)(toxicreaction)在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。

急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用：急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)對(duì)機(jī)體的可能損害；慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官損害可逆性。第一節(jié)概論LOGO二、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類(lèi)藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過(guò)敏化過(guò)程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無(wú)關(guān)，用藥理拮抗藥解救無(wú)效。反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性血小板減少、肝腎功能損害、過(guò)敏性休克，嚴(yán)重的可致死。過(guò)敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)，現(xiàn)用現(xiàn)配。第一節(jié)概論LOGO三、特異質(zhì)反應(yīng)

idiosyncrasy用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。第一節(jié)概論LOGO四、致癌性carcinogenesis第一節(jié)概論屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌

可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌LOGO五、生殖毒性和發(fā)育毒性reproductiveanddevelopmentaltoxicity第一節(jié)概論生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。LOGO六、致突變與遺傳毒性

mutagenesisandgenetictoxicity藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類(lèi)本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）第一節(jié)概論LOGO·藥物研制開(kāi)發(fā)（臨床前研究）時(shí)如何觀察藥物的毒性作用·新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:一般藥理研究急性毒性作用長(zhǎng)期毒性作用特殊毒性作用部位局部反應(yīng)毒理學(xué)研究毒性作用安全性藥理研究副作用第一節(jié)概論LOGO藥物毒理學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用（一）新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療妊娠嘔吐；時(shí)間:1957年上市；國(guó)家:德國(guó)及其他國(guó)家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們

第一節(jié)概論LOGO2、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的康泰克、康得、感冒靈膠囊）；危害：出血性腦卒中；FDA于2000年11月6日，我國(guó)于2000年11月14日撤銷(xiāo)一切含PPA的制劑。第一節(jié)概論LOGO3、氨基糖苷類(lèi)抗生素與耳聾藥物：慶大霉素，卡那霉素；治療：感染性疾??；危害：我國(guó)聾啞兒童180萬(wàn)，藥物致聾啞占60%，4、拜斯停與橫紋肌溶解癥藥品名：西立伐他汀鈉片治療：高脂/膽固醇血癥；德國(guó)拜爾公司，1997年上市；我國(guó)2000年4月進(jìn)口；危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；FDA于2001年8月8日，我國(guó)于2001年8月9日，禁止使用第一節(jié)概論LOGO第一節(jié)概論（二）新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；LOGO（三）藥物毒理學(xué)在臨床藥學(xué)中應(yīng)用第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會(huì)考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）第一節(jié)概論LOGO第一節(jié)概論新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類(lèi)造成的毒性反應(yīng)。LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制

藥物進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮什么樣的作用，一般取決于三個(gè)因素：藥物劑量藥物在作用部位的固有活性藥物到達(dá)作用部位的效率LOGO到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟途徑第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制LOGO一、從給藥部位到靶組織終毒物：?與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；?原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生。第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制靶分子靶分子屬性·反應(yīng)性·易感性·關(guān)鍵功能反應(yīng)類(lèi)型·非共價(jià)鍵結(jié)合·去氫反映·共價(jià)鍵結(jié)合·電子轉(zhuǎn)移·酶反應(yīng)靶分子結(jié)果·功能紊亂·結(jié)構(gòu)破壞·新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制（一）毒性反應(yīng)類(lèi)型1、非共價(jià)鍵結(jié)合：·氫鍵和離子鍵形成；·終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；·士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；·因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的；LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制2、共價(jià)鍵結(jié)合：·從根本上改變生物大分子；·鍵能大，具有不可逆性；

3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制（二）靶分子屬性·靶分子通常是大分子：核酸和蛋白也可以是小分子：膜脂質(zhì)一般不是高能化合物：ATP和輔酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過(guò)氧化物酶。受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA:黃曲霉素與DNA。LOGO（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波