生物/基因類藥物安全性評價

李玉倩鄭州大學藥學院臨床藥學系生物技術(shù)藥物的定義廣義:生物技術(shù)藥物一般是指利用DNA重組技術(shù)或其他生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物。狹義：生物技術(shù)藥物（biotechnologydrugs）是指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑。

生物技術(shù)藥物的分類基因工程藥物：應(yīng)用基因工程或蛋白質(zhì)工程制造的重組活性蛋白、多肽及其修飾物、抗體、疫苗、連接蛋白、嵌合蛋白、可溶性受體等基因藥物：治療基因、反義核酸和核酶等天然生化藥物：動物、植物、微生物來源的天然活性物質(zhì)合成或半合成生化藥物生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀發(fā)達國家生物技術(shù)增長速度約25%~30%，是整個經(jīng)濟增長平均數(shù)的8~10倍左右。超過60%的生物技術(shù)研究成果集中在醫(yī)藥領(lǐng)域，并使生物技術(shù)藥物成為制藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)展最快、技術(shù)含量最高的領(lǐng)域。2006年的全球生物制藥銷售已超過600億美元，其中22個產(chǎn)品年銷售額超過10億美元。2008年全球最暢銷藥物銷售額排行榜

醫(yī)藥市場上發(fā)生的一個重大變化是，在最暢銷的處方藥中，生物技術(shù)藥物正在崛起。根據(jù)市場研究機構(gòu)EvaluatePharma公司提供的市場匯編資料，2000年，在全球十大暢銷藥物中，生物技術(shù)藥物只有安進的Epogen和強生的Procrit（epoetinalfa）。2008年，在EvaluatePharma列出的十大暢銷藥物中，有5種生物技術(shù)產(chǎn)品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit，Remicade和Rituxan）名列其中。EvaluatePharma預(yù)測，到2014年，全球前六大暢銷藥物均為生物技術(shù)藥物，分別是Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及賽諾菲安萬特的Lantus（insulinglargine）和羅氏的Herceptin（trastuzumab），而Remicade在這份榜單上將占據(jù)第九位。這意味著，屆時全球十大暢銷藥物中有7種是生物技術(shù)藥物。

時間:2009-08-24

來源:醫(yī)藥經(jīng)濟報

生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀國外：

美國，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，在世界上處于領(lǐng)先地位。哺乳動物細胞成為生物技術(shù)藥物最重要的表達或生產(chǎn)系統(tǒng)。

歐盟國家，生物技術(shù)工業(yè)緊跟美國，處于蓬勃發(fā)展的開始階段。生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀其它國家：古巴，日本，新加坡等。中國：生物技術(shù)行業(yè)整體水平已接近，部分領(lǐng)域達到國際先進水平。同一產(chǎn)品，歐盟與美國批準時間比較發(fā)展初期，晚5~6年90年代后期，晚約一年最近兩年，同步生物技術(shù)藥物的特殊性

1.結(jié)構(gòu)確證不完全性：分子量較大，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜。2.種屬特異性：不同種屬的動物的同類受體在結(jié)構(gòu)或功能上可能存在差異，導(dǎo)致活性的差異，甚至不同的反應(yīng)。需要采用相關(guān)動物進行安全性評價。3.多功能性：受體的廣泛分布導(dǎo)致廣泛的藥理活性和毒性作用。

生物技術(shù)藥物的特殊性4.免疫原性：指藥物刺激機體形成特異性抗體或致敏淋巴細胞的性質(zhì)。免疫原性是藥物本身具有的性質(zhì),其誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)?？梢杂绊憣λ幬锒拘缘目陀^評價。5.免疫毒性:指受試品引起免疫抑制或增強、過敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng),可能與藥理活性相關(guān)(如抗排斥藥物)或不相關(guān)(如部分抗腫瘤藥物)。

免疫毒性和免疫原性評價意義重大,如免疫抑制可能會導(dǎo)致感染或?qū)δ[瘤的防御能力降低;免疫增強可能會放大自身免疫反應(yīng)或過敏反應(yīng)。生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價目的：

1.確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度以及可逆性；2.推測人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案；3.確定臨床監(jiān)測的安全性參數(shù)。生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價一般性要求1.毒性研究應(yīng)以下列為基礎(chǔ)：理化性質(zhì)，生物學特性，作用方式及藥理作用，藥代動力學等。2.動物種屬的選擇：盡可能選擇與人接近或?qū)钚晕镔|(zhì)呈現(xiàn)特異性的生理或藥理反應(yīng)的動物（相關(guān)種屬）。應(yīng)明確選擇動物種屬及動物的數(shù)量。3.給藥途徑、次數(shù)及周期：應(yīng)盡可能與臨床一致并應(yīng)參考藥代動力學生物利用度的結(jié)果和藥品的總量。生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價4.重復(fù)給藥時，必須檢查抗體是否產(chǎn)生，以及形成抗體后藥理效應(yīng)影響方面的分析，搞清楚產(chǎn)生抗體的抗源來源。選擇不易產(chǎn)生抗體的實驗動物進行實驗。5.有些情況下一些毒性試驗可省略。6.可參考化學藥品毒性試驗指導(dǎo)原則。生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價安全性實驗要求

1.急性毒性實驗（單劑量）：原則上所有新的有效成分均應(yīng)實施該實驗。

已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下相同的產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品雖有特定的性質(zhì)，但在允許范圍內(nèi)并對人已進行過適當?shù)陌踩栽u價

原則上應(yīng)選擇兩種以上的動物，實驗重點為掌握中毒癥狀及隨時間推移的變化及劑量反應(yīng)關(guān)系上，不要求測定LD50.免做生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價2.亞急性毒性實驗（重復(fù)給藥）：原則上所有有效成分均應(yīng)實施該實驗。免做：與已知有效成分完全相同，并已進行過毒理學評價的藥品已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下相同的產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品臨床上給藥次數(shù)及給藥時間受限制的疫苗3.慢性毒性實驗（重復(fù)給藥）：臨床上長期使用的藥品，亞急性毒性實驗結(jié)果不能充分的評價其安全性的實驗。

不一定生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價4.生殖毒性實驗：臨床上孕婦、妊娠及授乳期可能使用的藥品原則上應(yīng)實施該實驗。與人型自然狀態(tài)下相同的的單一多肽或蛋白質(zhì)臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品5.致突變實驗：已證明與人型在自然狀態(tài)下相同的單一多肽或蛋白質(zhì)及疫苗不一定要求該實驗。應(yīng)優(yōu)先考慮使用哺乳類細胞的實驗。6.局部刺激實驗：臨床上局部使用的藥品及血液制品均應(yīng)實施該實驗。不一定生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評價7.致癌性實驗：大部分不適宜用嚙齒類動物，鼓勵使用轉(zhuǎn)基因動物模型。有效成分與人無關(guān)在前期研究中有腫瘤細胞增殖樣作用在前期研究中發(fā)現(xiàn)毒性作用方式特殊或在體內(nèi)長期蓄積臨床上長期用于無生命威脅疾病的藥品該藥品中含未知雜質(zhì)8.免疫原性實驗：監(jiān)測抗體及抗體的中和能力。9.安全藥理學實驗10.毒代動力學研究非臨床安全性研究的比較

生物技術(shù)藥物藥理作用可用于相關(guān)動物篩選可以用單一種屬有免疫原性不要求遺傳毒性

不要求致癌實驗

小分子藥物代謝參數(shù)用于相關(guān)動物篩選要求嚙齒和非嚙齒類一般沒有免疫原性要求遺傳毒性要求致癌實驗疫苗疫苗（vaccine）：指含有抗原、能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生主動免疫的制劑，它可以保護機體免受感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的損傷。

疫苗是一種特殊的藥物，它不是用于治療疾病，而是用于預(yù)防疾病。生物技術(shù)疫苗類型：傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗減毒疫苗亞單位疫苗新型疫苗基因工程疫苗血清類免疫制劑生物技術(shù)疫苗主要是指基因工程疫苗基因工程疫苗優(yōu)點：可刪除細菌和病毒中抗原物質(zhì)的基因或基因片斷?？纱罅可a(chǎn)生產(chǎn)過程：將病原體的某個或某幾個抗原基因轉(zhuǎn)入適當?shù)乃拗骷毎?，進行表達，獲得的表達產(chǎn)物就可以作為疫苗。多肽疫苗、重組載體疫苗、DNA疫苗疫苗的臨床前安全性評價的內(nèi)容種屬：敏感或相關(guān)動物，兩種以上，最好是遠交系年齡：嚙齒類6-8周，猴2-4歲，家兔3-4個月動物數(shù)：取決于所選擇動物的種屬非人類靈長動物6-8/組嚙齒類：最少10只長期毒性試驗動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求，來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質(zhì)量合格證給藥途徑臨床擬用途徑臨床擬用途徑困難時，可選擇與該途徑的預(yù)期暴露量比較接近的給藥途徑采用途徑毒性明顯時，考慮采用暴露量較大的給藥途徑劑量和分組

給藥劑量：應(yīng)使疫苗在動物體內(nèi)達到最佳的免疫應(yīng)答（峰抗體反應(yīng)劑量）。陰性對照組和佐劑對照組2-3個劑量組接種次數(shù)：至少比臨床擬定的的接種次數(shù)多一次。接種頻率：2-3周的暴露間隔。觀察指標及時間每日：外觀體征，行為活動，腺體分泌，糞便性狀每周：攝食量和體重血液學和血液生化學指標免疫原性和免疫毒性指標實驗結(jié)束后，進行大體解剖和組織病理學檢查疫苗的臨床前安全性評價的內(nèi)容急性毒性試驗：可以采用一種動物。局部刺激性試驗：試驗內(nèi)容與相關(guān)化學藥品一致。過敏試驗：豚鼠主動過敏試驗。生殖毒性試驗：擬用于妊娠婦女的疫苗必須進行此試驗。免疫原性試驗和保護力試驗佐劑：非特異性免疫增強劑，可以增加抗原在體內(nèi)的潴留時間、增強機體對抗原的處理和提呈能力或刺激淋巴細胞增殖分化，從而增強了機體對抗原的免疫應(yīng)答或引導(dǎo)特異的免疫反應(yīng)。使用佐劑的疫苗需在長期毒性試驗、免疫原性試驗和保護力試驗中設(shè)立模擬疫苗對照組。佐劑疫苗類非臨床安全研究注意問題毒性實驗前要完成免疫原性研究，確定相關(guān)動物和免疫程序