第四節(jié)中樞神經(jīng)退行性病變藥物一、帕金森病臨床用藥帕金森病又稱震顫麻痹一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和共濟(jì)失調(diào),嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆，如不及時(shí)治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬、活動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

病因原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、腦缺血性疾病等所致。產(chǎn)生的原因目前認(rèn)為，病變?cè)诤谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。因紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)減少或缺乏所致。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

尾核

膽堿

能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)

帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)（二）常用抗帕金森病藥左旋多巴體內(nèi)過程口服后從小腸迅速吸收

99%在外周DA，引起不良反應(yīng)的主要原因1％多巴胺，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足部分多巴胺可進(jìn)一步去甲腎上腺素和腎上腺素左旋多巴在體內(nèi)代謝需要COMT，此酶需要甲基，甲基來源于蛋氨酸，故長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致蛋氨酸缺乏?！舅幮W(xué)】（1）抗帕金森病作用：本身無藥理活性進(jìn)入腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，大劑量左旋多巴可使紋狀體多巴胺含量增高5-10倍，目前認(rèn)為該藥對(duì)帕金森病的治療作用主要是通過激動(dòng)D2受體兒而實(shí)現(xiàn)。（2）其他作用：①心血管作用：95%左旋多巴在外周生成多巴胺，使血液中多巴胺大量增加，引起低血壓，短暫性心動(dòng)過速、輕度心律失常等繼續(xù)用藥這些反應(yīng)可以消失，必要時(shí)可以用β受體阻斷藥對(duì)抗。②對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：刺激釋放催乳素抑制素，進(jìn)而減少催乳素的分泌?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）維生素B6為多巴脫羧酶的輔酶，使外周的副作用增多。（2）非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙肼減慢多巴胺的滅活，可增強(qiáng)多巴胺的副作用，應(yīng)禁止與左旋多巴合用。已用單胺氧化酶抑制劑的患者應(yīng)在停藥14日后再用左旋多巴。（3）抗精神病藥阻斷多巴胺受體，利舍平耗盡神經(jīng)元內(nèi)多巴胺，它們均可降低左旋多巴的中樞作用。（4）抗膽堿藥可延緩胃排空時(shí)間減慢左旋多巴的吸收。不良反應(yīng)因其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?．胃腸道反應(yīng)引起惡心、嘔吐等，80%的人服用后會(huì)產(chǎn)生此反應(yīng)，飯后服用、分次服用可減輕，多潘立酮可消除，甲氧氯普胺不能用于此目的，與卡比多巴合用，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率可低于20%2．心血管反應(yīng)30%的人服用可出現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)眩暈、甚至?xí)炟?，繼續(xù)服用此藥這些癥狀可減輕，多巴胺激動(dòng)外周β受體可引起心動(dòng)過速、心律失常，一般見于老人，必要時(shí)可用β受體阻斷藥處理。3.運(yùn)動(dòng)障礙多見于面部肌群行為異?！伴_-關(guān)現(xiàn)象”

此時(shí)宜適當(dāng)減少左旋多巴的用量4．精神障礙，可出現(xiàn)抑郁、激動(dòng)不安、失眠、焦慮等癥狀，當(dāng)與外周多巴脫羧酶抑制藥合用時(shí)精神異常發(fā)生率較高，停藥、抗精神病藥奧氮平、利培酮及氯氮平可以對(duì)抗。5、藥效波動(dòng)：隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，左旋多巴對(duì)帕金森病的療效發(fā)生波動(dòng)的可能性增大，藥效波動(dòng)常表現(xiàn)為損耗現(xiàn)象和開關(guān)現(xiàn)象兩種形式。損耗現(xiàn)象：每次用藥后一段時(shí)間較短時(shí)間內(nèi)療效好，服藥間隔末震顫麻痹加重，增大左旋多巴劑量可減輕損耗現(xiàn)象，但易引起非自主異常運(yùn)動(dòng)。“開-關(guān)現(xiàn)象”

加用多巴胺受體激動(dòng)藥可減輕開關(guān)現(xiàn)象。精神病患者、青光眼、孕婦禁用，心臟病患者最好采用左旋多巴與卡比多巴合用?！舅幬镌u(píng)價(jià)】（1）輕癥及年輕患者療效好。（2）對(duì)肌肉僵直，及運(yùn)動(dòng)困難療效好。（3）作用慢、持久、隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效下降。（4）對(duì)抗精神病藥引起的無效。

卡比多巴多巴脫羧酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用基本無藥理作用不易通過血腦屏障與左旋多巴合用時(shí)，能抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）可使左旋多巴的有效劑量減少75%復(fù)方芐絲肼（美多巴）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）溴隱亭和培高利特溴隱亭和培高利特均為麥角胺的衍生物，有相似的治療作用和不良反應(yīng)，與溴隱亭相比，培高利特的療效好，不良反應(yīng)較少。羅平尼咯和普拉克索為選擇性D2激動(dòng)藥，對(duì)D1幾乎無作用。它們的胃腸道反應(yīng)較輕，也可引起惡心、疲勞起始一周內(nèi)可增至理想劑量，羅平尼咯和普拉克索可以單獨(dú)用也可以作為輔助用藥使用：患者對(duì)此兩藥耐受良好，較少出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙，而且左旋多巴加重多巴胺能神經(jīng)元損傷缺失。【藥物評(píng)價(jià)】溴隱亭、培高利特、羅平尼咯和普拉克索對(duì)帕金森的療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，單藥療法溴隱亭、培高利特的療效不如左旋多巴，而羅平尼咯和普拉克索療效較好，與左旋多巴合用對(duì)開關(guān)現(xiàn)象有效，可減少off期的發(fā)生頻率，降低療效波動(dòng)發(fā)生的可能性。選擇性單胺氧化酶B抑制藥司來吉蘭＊抑制紋狀體中DA的代謝，使紋狀體中的DA增多，而且保護(hù)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元＊是治療帕金森病的輔助用藥＊與左旋多巴合用可減少后者的劑量和副反應(yīng)，使它的開－關(guān)現(xiàn)