感染性疾病的藥物治療湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院1.掌握β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。2.掌握抗感染藥物的合理應(yīng)用基本原則。3.熟悉病原體耐藥性的機(jī)制。『目的與要求』

是指由細(xì)菌、真菌、病毒等各種病原體侵入人體后所致的各部位感染或傳染病。感染性疾病細(xì)菌真菌支原體衣原體病毒

是指用于抑制或殺滅病原微生物（細(xì)菌、真菌、病毒、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、原蟲以及蠕蟲等）的藥物，主要包括抗生素、合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥?？咕幬锟垢腥舅幬锕糯嗣裨诤芫们耙阎谩懊咕a(chǎn)物”來醫(yī)治疾病，我們的祖先曾用豆腐上的霉來治療瘡、癰等疾病，并取得相當(dāng)成功。歐洲、墨西哥、南非等地在數(shù)世紀(jì)前也曾用發(fā)霉的面包、舊鞋等來治療皮膚潰瘍、化膿創(chuàng)傷、腸道感染等。第一節(jié)抗感染藥物的

發(fā)展概況1929年Fleming從青霉菌培養(yǎng)液中獲得一活性物質(zhì)，稱之為“青霉素”。

1940年青霉素問世。1953年國產(chǎn)青霉素在上海試制成功。亞歷山大·弗萊明蘇格蘭磺胺藥為最早發(fā)現(xiàn)的毒性低而抗菌活性強(qiáng)的化學(xué)藥物。1907年由德國化學(xué)家Gelmo首先報道對-氨基苯磺酰胺(偶氮類染料中間體)

。1935年Domagk首次報告第一個合成的磺胺藥－－百浪多息（Prontosil）的治療效果。開發(fā)領(lǐng)域：β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗生素及抗病毒藥、全身用抗真菌藥等。應(yīng)該為“抗菌藥物”研究熱點：主要集中在尋找對耐藥菌株有效、具有新的抗菌譜及新的作用機(jī)制、作用靶位或作用酶點而且不良反應(yīng)少的藥物。第二節(jié)耐藥性問題

細(xì)菌感染曾是人類第一死因，抗菌藥物的發(fā)明帶給了人類希望之光。曾有人斷言：人類戰(zhàn)勝細(xì)菌的時代已經(jīng)到來。然而，抗菌藥的“黃金時代”并沒有持續(xù)多久。

20世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而這一數(shù)字到了1999年卻上升到2000萬。造成病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。由于耐藥菌引起感染，抗菌藥無法控制，最終導(dǎo)致病人死亡。老一代抗菌藥物失去了原有作用，新一代抗菌藥物的臨床壽命越來越短。上個世紀(jì)20年代，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌；而到了90年代，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、腸球菌，耐青霉素的肺炎鏈球菌、真菌等多種耐藥菌。1995年在美國金黃色葡萄球菌中已有約90％菌株對β－內(nèi)酰胺類耐藥；另據(jù)WHO統(tǒng)計：全球約有5千萬人攜帶耐藥菌。一、病原微生物耐藥性的現(xiàn)狀固有耐藥性：是由細(xì)菌的基因決定的，如腸道G-桿菌對青霉素、銅綠假單胞菌對氨芐西林、鏈球菌屬對慶大霉素耐藥。二、病原體耐藥性的機(jī)制獲得耐藥性：是指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，通過某種機(jī)制，產(chǎn)生不被藥物殺滅或抑制的抵抗力。大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)。獲得耐藥性隨外因而不斷變化發(fā)展。1、β－內(nèi)酰胺酶：青霉素酶、ampC、ESBL、金屬酶等。獲得耐藥性的機(jī)制（一）產(chǎn)生降解抗生素的酶或改變抗生素結(jié)構(gòu)的鈍化酶2、鈍化酶：⑴氨基糖苷鈍化酶（乙?；?、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶）⑵氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶⑶酯酶（Ⅰ、Ⅱ）改變構(gòu)型的方式有：⒈改變靶位蛋白與抗生素的親和力，使抗生素難以與之結(jié)合；⒉增加靶位蛋白數(shù)量，使未結(jié)合的靶位蛋白仍能維持細(xì)菌的正常形態(tài)與功能；⒊產(chǎn)生新的靶蛋白；MRSA、MRSE－－－PBP2a（二）改變抗生素發(fā)揮作用的靶位蛋白構(gòu)型⒈細(xì)胞膜屏障機(jī)制細(xì)菌通過改變細(xì)菌外膜孔蛋白的組成或數(shù)量降低其通透性，阻礙藥物進(jìn)入菌體細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)外膜的屏障機(jī)制。（三）細(xì)胞膜屏障與主動流出機(jī)制銅綠假單胞菌－－膜通透性↓＋β－內(nèi)酰胺酶↑細(xì)菌體內(nèi)存在多種主動排出系統(tǒng)，由細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)構(gòu)成，通過主動轉(zhuǎn)運機(jī)制把多類抗菌藥物泵出菌體細(xì)胞。

⒉主動流出機(jī)制

致病菌：大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等。

目標(biāo)藥物：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β－內(nèi)酰胺類等。染色體自發(fā)突變頻率10-5—10-7在抗菌藥物的選擇作用壓力下，細(xì)菌繁殖過程中因突變產(chǎn)生的耐藥性極易得到發(fā)展。醫(yī)務(wù)人員必須嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)癥，控制適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶獭p少無謂的預(yù)防性用藥，手術(shù)強(qiáng)調(diào)無菌操作。三、細(xì)菌耐藥性的防治措施⒈合理使用抗菌藥物⒊加強(qiáng)藥政管理加強(qiáng)抗菌藥物的質(zhì)量監(jiān)控，加強(qiáng)農(nóng)牧業(yè)使用抗菌藥物的管理；根據(jù)細(xì)菌耐藥性的變遷，有計劃地將抗菌藥物分期、分批交替使用。⒉醫(yī)院中嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染。對耐藥菌感染的患者應(yīng)予隔離，對醫(yī)護(hù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況。⒋尋找和研制新抗菌藥物。第三節(jié)抗感染藥物的合理應(yīng)用合理應(yīng)用內(nèi)涵包括：⑴正確選用品種⑵優(yōu)化給藥途徑、劑量和療程⑶嚴(yán)格控制預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用⑷加強(qiáng)醫(yī)院管理合理的標(biāo)準(zhǔn)：安全、有效、方便、經(jīng)濟(jì)1、濫用抗感染藥物⑴無指征或無依據(jù)地盲目選用無效或低效的藥物；⑵過度預(yù)防用藥；⑶過度聯(lián)合用藥（機(jī)制相同或不同的）；⑷用于無細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染。一、存在的問題2、給藥劑量不當(dāng)，給藥途徑和間隔時間不合理。3、療程不合理，病原體耐藥后不及時換藥。4、產(chǎn)生二重感染后不及時換藥。5、需要聯(lián)合用藥時未采取有效聯(lián)合應(yīng)用。6、僅重視全身治療，而忽視局部病灶的及時處理與清除。7、擇藥時忽視患者伴發(fā)的心、肝、腎、血液系統(tǒng)等疾病。8、忽視特殊人群的生理和病理特征、患者的免疫能力、年齡、體重、性別、營養(yǎng)狀況、全身情況、耐受性、依賴性等情況。9、忽視合并用藥時藥物間的相互作用。（一）正確診斷是合理選用藥物的基礎(chǔ)臨床經(jīng)驗病原學(xué)檢查正確診斷藥敏試驗經(jīng)驗用藥正確選藥毒副作用二、選用基本原則院內(nèi)感染定義感染在入院時未表現(xiàn)或非處于潛伏期。一般而言，指入院48至72小時後及出院後10天內(nèi)發(fā)生的感染。⑴G-菌感染率高（可達(dá)50％～60％）；⑵耐藥金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯桿菌、沙雷菌等多見；⑶某些細(xì)菌對常用抗菌藥已產(chǎn)生耐藥性；⑷患者抵抗力低下。院內(nèi)感染的特點（二）綜合病原體、藥物、患者的特點選藥病原體優(yōu)勢菌種類、耐藥情況等藥物藥效藥動學(xué)特點、敏感性、不良反應(yīng)、藥源、價格等患者年齡、性別、生理（特殊人群）、病理及免疫狀態(tài)等三、嚴(yán)格控制預(yù)防應(yīng)用抗感染藥物的預(yù)防應(yīng)用很常見（占總數(shù)的30～40％，不包括社會中的預(yù)防用藥），但有明確指征者僅見于少數(shù)情況。然而，預(yù)防應(yīng)用往往并不能獲得預(yù)期的效果，經(jīng)常導(dǎo)致二重感染和促生耐藥菌株，給治療造成困難。1、在內(nèi)、兒科領(lǐng)域中，抗菌藥物大多用以預(yù)防肺部細(xì)菌并發(fā)癥，或用于病毒性感染如流感、上呼吸道感染（大多為病毒引起）、麻疹等以防止繼發(fā)細(xì)菌感染。2、在外科領(lǐng)域中，抗菌藥物主要用以預(yù)防術(shù)后傷口感染，但也常用于外傷和燒傷患者、休克和昏迷患者、留置導(dǎo)管者、氣管切開者、應(yīng)用激素者等。若預(yù)防用藥的目的在于防止一、二種特殊細(xì)菌侵入傷口（金葡菌、大腸桿菌等）或血循環(huán)（草綠色鏈球菌、糞腸球菌等）中而發(fā)生感染，則可能獲得相當(dāng)效果。若預(yù)防目的在于防止多種細(xì)菌的侵入,則常勞而無功，如用多種抗菌藥物以預(yù)防昏迷、休克等患者發(fā)生肺部感染，則應(yīng)用后不僅肺炎發(fā)生率未見降低，相反發(fā)生時常可因致病菌高度耐藥而不易被控制。通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者。聯(lián)合應(yīng)用目的：提高療效、降低毒性、延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合應(yīng)用技巧：每種藥物的選擇要有依據(jù)和針對性，并考慮藥物相互作用對藥效的影響，毒性相同或相似的不宜聯(lián)合。不合理聯(lián)合的風(fēng)險：不僅降低療效，而且增加不良反應(yīng)或增加細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會。四、抗感染藥物的聯(lián)合應(yīng)用Ⅰ類（繁殖期殺菌劑）：β－內(nèi)酰胺類、糖肽類、利福霉素類、喹諾酮類Ⅱ類（靜止期殺菌劑）：氨基糖苷類、多粘菌素類、桿菌肽Ⅲ類（快速抑菌劑）：四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類、呋喃類Ⅳ類（慢速抑菌劑）：磺胺類1、抗菌藥物按對細(xì)菌作用的性質(zhì)分類Ⅰ＋Ⅱ常協(xié)同作用Ⅰ＋Ⅲ可能發(fā)生阻斷作用Ⅰ＋Ⅳ常為無關(guān)結(jié)果Ⅱ＋Ⅲ常可獲協(xié)同或相加作用Ⅱ＋Ⅳ可獲相加或協(xié)同作用2、各類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果Ⅲ＋Ⅳ可獲相加作用同類聯(lián)合增加毒性反應(yīng)，因誘導(dǎo)滅活酶產(chǎn)生，競爭同一靶位而出現(xiàn)阻斷作用。3、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用指征⑴單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。⑵單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。⑶病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。⑷需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。

⑸

聯(lián)合用藥時可減少毒性大的抗菌藥物的劑量時，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當(dāng)減少，從而減少其毒性反應(yīng)。

聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。藥物在體內(nèi)的分布具有特異性，在治療感染性疾病選擇藥物時，既要考慮致病病原體的差異性，還要考慮感染器官的差異性。所選藥物不僅要是敏感藥物，而且要能夠分布到靶部位，在感染的器官達(dá)到有效濃度。五、藥物體內(nèi)過程特點與臨床合理用藥㈠根據(jù)藥物的體內(nèi)過程規(guī)律選藥選藥時還應(yīng)考慮其對胎兒、乳兒的影響。胎盤屏障乳汁濃度藥物難以到達(dá)的部位：腦組織、腦脊液、骨組織、軟骨組織、前列腺、扁桃體、痰液、膿腔等。生物利用度高的藥物，可口服給藥用于治療敏感菌所致的輕、中度感染。治療重度感染時，為避免各種因素對藥物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化的干擾，常采取靜脈給藥以保證療效。一般而言，抗菌藥物的組織或體液濃度常為血藥濃度的1/10～1/2，若使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺滅或抑制水平，血藥濃度應(yīng)為該藥MIC的2～10倍。㈡根據(jù)MIC估算藥物在體內(nèi)的有效濃度㈢抗菌藥物的血藥濃度監(jiān)測（TDM）

TDM數(shù)據(jù)藥動學(xué)原理個體化給藥方案劑量間隔途徑目的：增效降毒1、應(yīng)用毒性大(且屬濃度依賴型)的藥物；2、腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者；3、一些藥物雖然安全范圍廣，但在特殊情況下大劑量應(yīng)用時，也需進(jìn)行TDM。需要進(jìn)行TDM的幾種情況：六、給藥途徑、劑量和療程的確定給藥途徑輕、中度－－口服或肌注重度－－靜脈注射給藥劑量不足－－無治療作用過大－－浪費、加重ADR療程一般感染嚴(yán)重感染體溫恢復(fù)正常，癥狀消失后繼續(xù)用2～3天心內(nèi)膜炎、急性骨髓炎等，可達(dá)4～8周；朧毒血癥病情好轉(zhuǎn)，體溫正常后7～10天第四節(jié)常用的抗感染治療藥物一、β－內(nèi)酰胺類抗生素二、氨基糖苷類抗生素三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四、喹諾酮類五、抗病毒藥六、抗真菌藥（一）青霉素類（二）頭孢菌素類（三）其他β－內(nèi)酰胺類β－內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類作用機(jī)制主要通過與菌體上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）相結(jié)合，使PBPs喪失活性，，導(dǎo)致細(xì)胞壁肽鏈交聯(lián)中止，從而抑制細(xì)胞壁的合成。1、天然青霉素2、耐酸青霉素3、耐酶青霉素4、廣譜氨基青霉素5、廣譜羧基青霉素6、酰脲類青霉素7、抗陰性桿菌青霉素8、與酶抑制劑聯(lián)合制劑包括青霉素、普魯卡因青霉素和芐星青霉素等。主要對G+球菌和桿菌（A、D組溶血性鏈球菌、金葡菌、肺炎球菌、腸球菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌等）、G-球菌（腦膜炎雙球菌、淋球菌）、螺旋體及放線菌等有強(qiáng)大活性。主要為青霉素V，活性較青霉素弱，口服生物利用度高（60％），主要用于輕癥患者。包括甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林和氟氯西林。主要對葡萄球菌（金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌）有良好作用，對其他細(xì)菌的活性弱于青霉素，耐青霉素酶。包括氨芐西林、阿莫西林等。前者最常用，抗菌活性與青霉素相似，對鏈球菌屬弱，對腸球菌屬強(qiáng)；后者與氨芐西林相似，其中對淋球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌的作用強(qiáng)于前者，口服利用度高。包括羧芐西林、替卡西林?？咕V與氨芐西林相仿，對G+弱，對G-強(qiáng)，對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于氨芐西林。包括呋芐西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林等。抗菌譜與氨芐西林相似，對銅綠假單胞菌的活性是青霉素類中最強(qiáng)的。主要包括美西林、匹美西林和替莫西林等。對腸桿菌屬有良好的活性，對G+菌、銅綠假單胞菌和類桿菌屬無效。臨床上主要有氨芐西林－舒巴坦、阿莫西林－棒酸、替卡西林－棒酸、哌拉西林－他唑巴坦。相互作用丙磺舒、阿司匹林、磺胺、吲哚美辛可使其血藥濃度升高；可增強(qiáng)華法林的抗凝作用；與四環(huán)素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類合用可產(chǎn)生阻斷作用；與銅、鐵和汞有配伍禁忌。不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)2、毒性反應(yīng)3、赫氏反應(yīng)4、造血系統(tǒng)反應(yīng)5、二重感染6、胃腸道反應(yīng)7、其他以皮疹最常見，也可以表現(xiàn)為藥疹、藥熱、接觸性皮炎等，以過敏性休克最為嚴(yán)重，發(fā)生快，死亡率高。少見，鞘內(nèi)注射和全身大劑量的應(yīng)用可引起青霉素腦?。慌伎烧T發(fā)精神失常；臀部肌肉注射可發(fā)生坐骨神經(jīng)損傷。常見于梅毒初期治療，一般給藥后2～8h發(fā)生，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、心動過速、局部病變加重等，可在12～24h內(nèi)自行消失。見于大劑量應(yīng)用時，可引起溶血性貧血及白細(xì)胞減少，干擾血小板功能和纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，使抗凝血酶Ⅲ活性增強(qiáng)，導(dǎo)致凝血障礙。長期大量應(yīng)用，敏感菌被抑制，而對其不敏感的G-桿菌、真菌等大量增殖，導(dǎo)致二重感染。惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，廣譜氨基青霉素可致偽膜性腸炎。大劑量應(yīng)用半合成青霉素時，常可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高；也可引起一定的腎損害及水、電解質(zhì)平衡紊亂。注意事項包括口服制劑在內(nèi)，使用前必須先做皮試?？山?jīng)乳汁排出，使乳兒致敏，用藥期間宜停止哺乳。溶液穩(wěn)定性差，不宜與其他類藥物伍用。氨芐西林在濃溶液或堿性溶液中易失去活性。禁忌對青霉素類有過敏史者禁用患過敏性疾病或正處于高敏狀態(tài)的患者原則上不用肝功能和腎功能障礙者禁用慎用用法用量產(chǎn)品說明書頭孢菌素類作用機(jī)制同青霉素類1、第一代2、第二代3、第三代4、第四代5、酶抑制劑復(fù)方制劑臨床上有頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢拉啶等。主要作用于G+球菌，對大腸桿菌、肺炎球菌、沙門菌屬和志賀菌屬有一定活性；對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效；對酶不穩(wěn)定。臨床上有頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛等。與第一代比較，對G+略差，對G－較強(qiáng)，對酶較穩(wěn)定；除難辨梭菌和脆弱類桿菌，對大部分厭氧菌敏感；對銅綠假單胞菌無效。頭孢呋辛對流感桿菌、奈瑟菌屬作用甚強(qiáng)。糾誤：1、頭孢西丁不屬于第二代；2、銅綠假單胞菌對其完全耐藥。臨床上有頭孢噻肟、他啶、曲松、哌酮等。與第一代比較，對G+稍差，對G－強(qiáng)，對多種酶穩(wěn)定；對厭氧菌、銅綠假單胞菌敏感。數(shù)頭孢他啶對G－桿菌作用最強(qiáng)。CSF中濃度高（哌酮、克肟、布坦和泊肟酯除外），腎毒性低于一、二代。臨床上有頭孢吡肟、匹羅、克定、立定等。對多種酶穩(wěn)定，低濃度即表現(xiàn)出殺菌作用，對臨床重要致病菌的活性較三代強(qiáng)，對G+球菌弱于一代；對細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透性更強(qiáng)。三代復(fù)方臨床上有頭孢哌酮/舒巴坦。對G+、G－包括腸桿菌屬的作用強(qiáng)于第三代，主要用于一般耐藥菌引起的重癥感染。相互作用頭孢菌素類與強(qiáng)效利尿藥、氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合可加重腎損害，與丙磺舒合用，導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度升高。適應(yīng)證第一代第二代第三代第四代主要用于耐青霉素金葡萄球菌感染及G－桿菌引起的呼吸、泌尿、膽道、皮膚、軟組織感染的輕癥治療。適應(yīng)證第一代第二代第三代第四代主要用于克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬等所致的感染；也可用于流感桿菌、肺炎球菌、各種鏈球菌引起的呼吸道感染。其中，頭孢呋辛對流感桿菌、奈瑟菌屬作用甚強(qiáng)。適應(yīng)證第一代第二代第三代第四代主要用于腸桿菌屬引起的嚴(yán)重全身感染；如敗血癥、肺炎、骨髓炎等；G－桿菌引起的腦膜炎；銅綠假單胞菌引起的感染；可作為病原菌尚未明確的嚴(yán)重感染的經(jīng)驗用藥。適應(yīng)證第一代第二代第三代第四代主要用于G+球菌、產(chǎn)酶且對第二、三代頭孢耐藥的G－桿菌所致感染。不良反應(yīng)過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)局部反應(yīng)腎毒性中樞系統(tǒng)反應(yīng)注意事項對