氧氟沙星的熱穩(wěn)定性研究

氧氟沙星（olx）也被稱為氟磺酸，是第三代氨基丙烯酸的抗凝劑。經(jīng)過多年的臨床研究證明氧氟沙星對全身性的、局部皮膚粘膜等多種類型以及由各種細菌引起的感染顯示了優(yōu)良的效果,因其療效好、副作用小而在臨床上得到廣泛的應用。國內(nèi)外對其藥理、溶解性、溶出度等性質(zhì)均有大量研究,但對其熱分解反應機理等的研究還不多,因此研究氧氟沙星的熱穩(wěn)定性和降解歷程對藥品穩(wěn)定性和存放期的評價。本文應用TG-DTG-DSC技術研究氧氟沙星的熱分解行為,并結(jié)合鍵長、原子靜電荷參數(shù)研究了熱分解機理,并由曲線所得數(shù)據(jù),確定了氧氟沙星的動力學參數(shù)E、n、A,并推斷了熱分解機理及藥品貯存期。1實驗1.1我國企業(yè)簡介公司專業(yè)氧氟沙星半水合物藥品(河南龍泉藥業(yè)有限公司),其純度符合中國藥典2000年版(Ⅱ)標準。德國NetzschSTA449C熱分析儀。1.2樣品池和panpt-rhTG曲線:以Al2O3為參比物,實驗在N2氣氛中進行,N2氣流速度為30mL/min,樣品池為panPt-Rh。DSC曲線:N2氣流速度為30mL/min,控制升溫速率為10K/min,樣品池為panPt-Rh。2結(jié)果與討論2.1熱分解分析2.1.1吸熱峰的測定氧氟沙星樣品的DSC曲線(如圖1),DSC曲線在33～140℃范圍內(nèi)有較小吸熱峰,其峰值為87℃。在260～380℃范圍內(nèi),有一較大銳峰形吸熱峰,其峰值為276.9℃。在380～700℃有一個較寬的雙頭形放熱峰,其峰值為607.1℃。2.1.2溫度范圍內(nèi)失重率的變化以10K/min的升溫速率,測得氧氟沙星的失重曲線(如圖1)。由圖可知,氧氟沙星半水合物在33～700℃的溫度范圍內(nèi),總失重率為99.82%,共分為三個階段。在80℃開始失重,其峰值為87℃,失重率為2.22%;260℃左右開始進行第二階段失重,吸熱峰值為276.9℃,失重率為56.68%;500℃左右開始進行第三階段失重,放熱峰值為607.1℃,失重率為40.92%。2.1.3氧氟沙星分子的熱分解從TG-DTG-DSC曲線可推斷熱分解機理為:先失去半水合物,失重率為2.22%(理論值為2.19%);第二階段失重,隨著溫度升高,氧氟沙星的熔點為260～270℃(理論值),由DSC曲線上表明較大吸熱峰值276.9℃,而DTG曲線表明失重峰值溫度為309.1℃,因此可以推斷為熔化吸收峰,作圖測得熔點Tm=273℃。并說明氧氟沙星分子先發(fā)生熱崩解,失去側(cè)鏈哌嗪環(huán)、羧基等,然后分子母體氟代喹諾酮分子結(jié)構(gòu)先行熱分解,失重率為56.68%(理論值為56.70%);最后剩余的部分熱分解失重率為40.92%(理論值為39.42%)。其熱分解機理可表示如下:其熱分解機理與文獻相似,但由于熱解氣氛不同,其熱分解失重也不同。為了了解氧氟沙星的熱分解,我們試圖從有機量子化學計算的角度進行理論上探討,并著重討論第二階段的熱解過程。使用Ganussian98W程序優(yōu)化得到,計算出分子的鍵長、原子凈電荷(見表1、表2)。由表1、2可知,在氧氟沙星水合物分子中,受熱首先熱分解是水合物。在分子中原子電荷值較高,反應較活潑。鍵長值較大,鍵能就較弱,容易熱解斷裂。這樣側(cè)鏈基團哌嗪環(huán)、羧基等先裂解的可能就大。符合失重率結(jié)果一致。2.2氟氟沙星熱分解動力學參數(shù)的計算2.2.1ln1-ln-1-a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/dddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddd本文采用的是熱分析動力學中的單一升溫速率法。設某一化合物在加熱過程中發(fā)生變化,其速率方程可用以下通式表示:dα/dt=A?exp(?E/RT)?(1?α)n(1)dα/dt=A?exp(-E/RΤ)?(1-α)n(1)令程序升溫速率為β,則β=dT/dt(2)β=dΤ/dt(2)將(2)代入(1)得:dα/dT=A/β?exp(?E/RT)?(1?α)n(3)dα/dΤ=A/β?exp(-E/RΤ)?(1-α)n(3)采用Coats-Redfern積分法得:當n=1時,ln[-ln(1-α)/T2]=ln(AR/βE)-E/RT(4)當n≠1時,ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}=ln(AR/Eβ)-E/RT(5)式中:α-變化率(失重率),E-表觀活化能,A-指前因子,T-絕對溫度,R-氣體常數(shù),β-升溫速率,n-反應級數(shù)。以嘗試法代入不同的n值,以ln[-ln(1-α)/T2]或ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}對1/T作圖,經(jīng)最小二乘法線性擬合,相關系數(shù)γ最大時的值即為所要求的表觀反應級數(shù),由相應直線可求得回歸方程、表觀活化能E和指前因子A。2.2.2氧氟沙星熱解的數(shù)據(jù)處理從TG熱重曲線得到不同溫度下氧氟沙星熱分解的變化率α,數(shù)據(jù)列于表3。本文主要討論氧氟沙星熱分解的第二階段(260～500℃),采用上述方法進行數(shù)據(jù)處理,結(jié)果列于表4。由表2的數(shù)據(jù),根據(jù)公式k=Aexp(-E/RT)計算出在特定溫度t=25℃,30℃,50℃,100℃的反應速率常數(shù),見表5。3氧氟沙星在特定溫度下5下貯存3.1初步研究了藥物氧氟沙星的熱分解過程,計算了氧氟沙星熱分解第二階段的動力學參數(shù)E、n、A、γ,并推斷了熱分解機理。3.2計算了四個特定溫度下的反應速率常數(shù),可見氧氟沙星隨溫度升高,分解速率加快,穩(wěn)定性降低。建議氧氟沙星在常溫(25℃)以