仿制藥雜質(zhì)的研究管理基本思路仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路2主要內(nèi)容一、概述二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路四、實(shí)例分析五、小結(jié)3一、概述1、雜質(zhì)定義、分類(lèi)及來(lái)源2、雜質(zhì)研究的重要性3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求41、雜質(zhì)的定義、分類(lèi)及來(lái)源雜質(zhì)的定義：任何影響藥物純度的物質(zhì)雜質(zhì)的分類(lèi)：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)－包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的無(wú)機(jī)雜質(zhì)－原料藥和制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的殘留溶劑－原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用公德有機(jī)溶劑，一般具有已知毒性一、概述51、雜質(zhì)的定義、分類(lèi)及來(lái)源雜質(zhì)的來(lái)源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)－工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等降解產(chǎn)物－由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)一、概述62、雜質(zhì)研究的重要性保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)所藥遵循的一個(gè)基本原則藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究和控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性一、概述72、雜質(zhì)研究的重要性藥理活性或毒性雜質(zhì)－－安全性普通雜質(zhì)，控制純度－－有效性雜質(zhì)產(chǎn)生的原因－－優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平重點(diǎn)關(guān)注可能對(duì)人體引起生理和/或副作用的物質(zhì)一、概述82、雜質(zhì)研究的重要性國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀：對(duì)雜質(zhì)研究的重要性認(rèn)識(shí)不夠雜質(zhì)分析方法的研究缺乏針對(duì)性雜質(zhì)限度的確定缺乏依據(jù)忽視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系一、概述93、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求（1）指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)研究的一般性要求雜質(zhì)譜的分析：根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑可靠的研究方法：靈敏度、專(zhuān)屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等合理的限度：限度依據(jù)、安全性資料雜質(zhì)研究的一般性要求同樣適用于仿制藥一、概述103、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求（2）雜質(zhì)研究的限度要求原料藥的雜質(zhì)限度一、概述最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g0.03%0.05％0.05％113、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求（2）雜質(zhì)研究的限度要求制劑的雜質(zhì)限度一、概述報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.1％0.05％鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g限度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1％質(zhì)控限度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％123、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求（3）仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)和基本考慮特點(diǎn)研究基礎(chǔ)：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等為研究工作的重要參考）研究目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿產(chǎn)品基本考慮結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則要求、被仿產(chǎn)品的信息開(kāi)展工作一、概述13二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路1、雜質(zhì)譜的分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)限度的確定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系14二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路1、雜質(zhì)譜的分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)15二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路2、被仿品雜質(zhì)的分析：通過(guò)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查收入EP、BP、USP的品種，通過(guò)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息通過(guò)被仿制藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對(duì)被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品16二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制品的實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類(lèi)，與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超過(guò)被仿制品對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿制品少，未見(jiàn)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品（試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿品少，沒(méi)有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品（改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量）17二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度規(guī)定：確定依據(jù)指導(dǎo)原則要求（原料藥雜質(zhì)限度要求：報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻(xiàn)資料18二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度規(guī)定：直接采用被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度前提－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品－試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿品（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）19二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度規(guī)定：根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度適合以下情況－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)－試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異根據(jù)指導(dǎo)原則中限度的要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度，與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致20二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度規(guī)定：已知雜質(zhì)限度在雜質(zhì)安全性得到充分驗(yàn)證前提下考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動(dòng)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性選擇工藝相對(duì)成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品雜質(zhì)的限度：平均值+3×SD21二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度規(guī)定：未知雜質(zhì)限度：不能超過(guò)指導(dǎo)原則的規(guī)定總雜質(zhì)的限度指導(dǎo)原則對(duì)總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個(gè)藥品的實(shí)際情況不同，難以給出固定的限度要求在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時(shí)，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實(shí)測(cè)值及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮確定前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求22三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑雜質(zhì)來(lái)源的分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)限度的確定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系23三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析：原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)）制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)24三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析：降解產(chǎn)物的確定通過(guò)制劑的強(qiáng)降解試驗(yàn)（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進(jìn)行分析在原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可進(jìn)一步了解藥物與輔料間的相互作用比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化明確制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì)考察穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品（加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)）的雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物25三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬檢測(cè)方法一般才應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證的HPLC梯度洗脫法比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過(guò)程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加26三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬對(duì)各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（光、熱、濕），測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的圖譜，并進(jìn)行比較分析明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物對(duì)復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新雜質(zhì)27三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路1、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬對(duì)各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，測(cè)定不同時(shí)間樣品的圖譜并進(jìn)行比較分析，并與長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬明確各藥物在加速試驗(yàn)條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。研究過(guò)程中還要注意外觀性狀、主藥含量等變化，與雜質(zhì)加查結(jié)果相互印證。另外，試驗(yàn)研究過(guò)程也可進(jìn)一步驗(yàn)證檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì)28三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制制劑的實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類(lèi)：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超過(guò)被仿藥品對(duì)比制劑與所用原料藥的雜質(zhì)情況重點(diǎn)關(guān)注：含量增加的雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)的新的雜質(zhì)29三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路3、雜質(zhì)對(duì)比研究：雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果的分析及后續(xù)研究工作考慮基本思路與原料藥一致關(guān)注制劑雜質(zhì)限度要求與原料藥的區(qū)別例：日劑量100mg的藥品，原料藥雜質(zhì)的報(bào)告限度為0.05％，鑒定限度為0.10％，質(zhì)控限度為0.15％；制劑分別為0.1％，0.2％和0.5％關(guān)注制劑所用原料藥的質(zhì)量關(guān)注制劑處方及制備工藝的合理性，必要時(shí)通過(guò)改進(jìn)處方工藝，降低雜質(zhì)水平30三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路4、雜質(zhì)限度確定：基本思路與原料藥一致確定依據(jù)：指導(dǎo)原則要求、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關(guān)文獻(xiàn)資料根據(jù)具體品種的不同情況，采用一下不同方式直接草原被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度31三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系：雜質(zhì)研究與處方工藝處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有重要影響在原料藥符合要求的前提下，仿制藥制劑的處方工藝實(shí)際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理性可行性的重要依據(jù)若制劑中雜質(zhì)水平超過(guò)預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝分析造成雜質(zhì)增加的原因（處方原因和/或工藝原因），針對(duì)性的完善處方工藝32四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路（重點(diǎn)討論原料藥）2、鹽酸艾司洛爾雜質(zhì)研究思路（重點(diǎn)討論制劑）33四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路雜質(zhì)限度要求最大日劑量：靜脈20mg/天，口服400mg/天原料藥雜質(zhì)限度報(bào)告限度0.05％，鑒定限度0.1％，質(zhì)控限度0.15％制劑雜質(zhì)限度報(bào)告限度0.1％，鑒定限度0.2％，質(zhì)控限度：注射劑0.5％，口服0.2％34四、實(shí)例分析雜質(zhì)譜分析BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了12個(gè)已知雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，和雜質(zhì)M、N、O12個(gè)已知雜質(zhì)中大部分為工藝雜質(zhì)（包括起始原料及中間體，起始原料