【經(jīng)典資料，ＷＯＲＤ文檔，可編輯修改】【經(jīng)典考試資料，答案附后，看后必過，ＷＯＲＤ文檔，可修改】天星醫(yī)考之《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》第二章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用（藥物化學(xué)內(nèi)容）藥物進(jìn)入體內(nèi)后和人體相互作用就會(huì)產(chǎn)生一定的生物活性一一藥效和毒性。不同結(jié)構(gòu)的藥物具有不同的活性，與肌體的作用不同。藥物一口服一與胃腸道黏膜接觸一從一側(cè)透過胃腸道上皮細(xì)胞膜一于另一側(cè)從細(xì)胞中釋放一進(jìn)入附近毛細(xì)血管／濫巴管一血液循環(huán)一分布到各組織器官一發(fā)揮療夔第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性與活性有關(guān)的藥物的理化性質(zhì)主要有藥物的溶解度、分配系數(shù)和解離度。一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對(duì)藥效的影響藥物的溶解度、分配系數(shù)對(duì)滲透性會(huì)產(chǎn)生影響，直接影響藥效藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的前提是在體內(nèi)水相和有機(jī)相要有一定的溶解度，即要有適宜的親水性和親脂性，才能透過生物膜，順利到達(dá)作用部位。脂水分配系數(shù)：用于評(píng)價(jià)藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)。C。rg--表示藥物在生物非水相的濃度Cw．-表示藥物在水中的濃度常用其對(duì)數(shù)lgP來表示，反映了藥物的在兩相中溶解情況。lgp值越大，則藥物的脂溶性越高。藥物的體內(nèi)過程是在水相和脂相間經(jīng)多次分配實(shí)現(xiàn)的，因此要求藥物既具有脂溶性又有水溶性。即藥物要有“適當(dāng)”的分配系數(shù)，也就是有“適度”的親脂性和親水性，才能較好發(fā)揮藥效。（重要）“適當(dāng)”或“適度”而不是“越大”或“越小”。結(jié)構(gòu)非特異性藥物，活性與藥物的理化性質(zhì)和脂水分配系數(shù)有關(guān)（考點(diǎn)）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物應(yīng)具有較大的脂溶性，才能透過血腦屏障，屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，如全身麻醉藥，最適lgP在2左右，是脂溶性較高的藥物（即C。rg/Cw=100）。影響藥物脂水分配系數(shù)的因素——藥物分子結(jié)構(gòu)1．分子中引入．OH、-C=O、-NH-、COOH、-S03極性增加，水溶性增大；2．分子中引入烴基、鹵素原子、脂環(huán)、苯環(huán)等非極性基團(tuán)，脂溶性增大。二、藥物的酸堿陛、解離度和pKa對(duì)藥效的影響通常藥物以非解離（游離狀態(tài)分子）的形式被吸收，通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中成解離形式而起作用。藥物在體內(nèi)解離的與非解離之間存在平衡，兩種形式共存，其比例，與環(huán)境的（體液、血液等）pH有關(guān)，存在如下關(guān)系：【HA]和[B']分別表示非解離型酸性藥物和堿性藥物的濃度。[A']和【Im+】分別表示解離型酸性藥物和堿性藥物的濃度。從上式得出：酸性藥物pK>pH，分子型藥物所占比例高；當(dāng)pK_pH時(shí)，非解離型和解離型藥物各占一半。（考點(diǎn)）酸性藥物在pH低的胃中有利于吸收；如巴比妥類、水楊酸類。堿性藥物在pH高的小腸中有利于吸收；如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮。解離常數(shù)(pKa)的應(yīng)用：計(jì)算出藥物在胃液、腸液和血液中離子型和分子型的比率。例：巴比妥酸在其5位沒有取代基，pKa值約4.12，在生理pH7.4時(shí)，有99%以上呈離子型，此時(shí)不能透過生物膜和血腦屏障，無鎮(zhèn)靜作用。而當(dāng)將其5位雙取代以后，pKa值達(dá)到7.0-8.5之間，在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子形式存在，可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。（要求能計(jì)算出pK=pH時(shí)的分子形式的比例）。計(jì)算過程：苯巴比妥：pK=7.4，計(jì)算在pH=7.4的條件下，分子狀態(tài)的藥物的比例lg[HA/A-]=pKa-pH=7.4-7.4=0[HA/A-]=100=l分子狀態(tài)的百分比=1／(1+1)=0.5=50%第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)藥物分子構(gòu)成=結(jié)構(gòu)骨架（母核）+藥效團(tuán)（官能團(tuán)）。由結(jié)構(gòu)骨架把各種藥效團(tuán)連接在一起。結(jié)構(gòu)骨架：①碳?xì)湓咏M成的的脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)；②氮、氧、硫等雜原子的雜環(huán)。（二）藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性影響官能團(tuán)能改變或影響藥物與受體的結(jié)合、影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終影響藥物的藥效。藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性影響基團(tuán)影響烴基(-R)增加穩(wěn)定性，變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，增加位阻。鹵素分子間的電荷分布（作用強(qiáng)度）、脂溶性及藥物作用時(shí)間。羥基和巰基(-OH、-SH)增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。醚類(R-O-R)易于通過生物膜。硫醚R-S-R可氧化成亞砜或砜，影響與受體結(jié)合的能力、作用強(qiáng)度?；撬峄?、-S03H水溶性和解離度增加，不易通過生物膜、毒性降低。羧酸、-COOH極性增加、增加活性。羧酸酯-COOR增大脂溶性，易被吸收，生物活性也較強(qiáng)，制備成前藥。酰胺易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。胺類接收氫質(zhì)子與生物酸大分子成鹽、活性增加，活性：伯胺>仲胺>叔胺。季銨不易通過生物膜和血腦屏障，無中樞作用。（一）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響藥物除了與作用靶標(biāo)作用產(chǎn)生生物活性外，還會(huì)與體內(nèi)的其他生物大分子作用產(chǎn)生治療以外的作用，或干預(yù)體內(nèi)的代謝過程，產(chǎn)生藥物I藥物相互作用，這些作用就是藥物的毒副作用。（二）藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)藥物與作用靶標(biāo)的結(jié)合即生物大分子的作用，其化學(xué)本質(zhì)就是通過一種作用力，這種作用力就是鍵合力，如同兩個(gè)化合物之間的反應(yīng)，有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵兩大類。1．共價(jià)鍵鍵合類型共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上。例如：烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。2.非共價(jià)鍵的鍵合類型非共價(jià)鍵鍵合是可逆的結(jié)合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。（考點(diǎn)：非共價(jià)鍵的類型、可逆）(1)氫鍵：是藥物和生物大分子作用的最基本化學(xué)鍵合形式，是一種弱化學(xué)鍵。H的供體是：-OR、-NH、-SH;H受體：雜環(huán)、羰基、二硫鍵等等。(2)離子—偶極和偶極．偶極相互作用極性的分子與離子的作用力為離子一偶極作用，兩個(gè)極性分子的作用即偶極．偶極作用。這種力雖然很弱，但是對(duì)穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物起到重要作用。例如(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物發(fā)生在缺電子的分子和富電子分子之間，這種復(fù)合物實(shí)質(zhì)是分子間的偶極_偶極相互作用。烯烴、炔烴或芳環(huán)、某些雜環(huán)可以成為電子的供體。(4)疏水性相互作用藥物中非極性部分與生物大分子非極性部分相互作用，由于親脂性相近而結(jié)合緊密。(5)范德華引力是來自于分子間（非極性分子）暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引。暫時(shí)偶極的產(chǎn)生使得分子和分子或藥物分子和生物大分子相互作用時(shí)得到弱性的引力。范德華引力是非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的一種。藥物與生物大分子的相互作用有時(shí)不單純是一種結(jié)合模式，可以同時(shí)存在多種作用力。例如：局部麻醉藥普魯卡因(Procaine)與受體的作用存在偶極．偶極、靜電引力、疏水性作用、范德華力?？键c(diǎn)：能分析藥物與受體作用的各種作用力。（四）藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響藥物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，也存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同，有幾種情況：1．對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度這類藥物的作用往往是手性中心不涉及活性中心。例如：普羅帕酮的兩個(gè)異構(gòu)體，具有相同的抗心律失常作用。2．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同例如氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體，產(chǎn)生的原因是對(duì)藥物受體相互作用產(chǎn)生空間選擇性。又例：萘普生的S異構(gòu)體的抗炎活性是R異構(gòu)體的20倍。3．對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性例如抗高血壓藥物甲基多巴只有L型有效。產(chǎn)生這種構(gòu)型與恬性差異的原因，部分是來自受體對(duì)藥物的空間結(jié)構(gòu)要求比較嚴(yán)格。4．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性這類藥物的對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。實(shí)例見下表5．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥，這兩種對(duì)映體在臨床上用于不同的目的。對(duì)映異構(gòu)體奎寧(Qumirw)為抗瘧藥，奎尼丁(Quinidine)則為抗心律失常藥。6．一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用第三節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝藥物代謝：是通過生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：第1相生物轉(zhuǎn)化：也稱為藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)，是體內(nèi)的酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等。第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化：是將第1相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性更大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。主要與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽結(jié)合。一、藥物結(jié)構(gòu)與第工相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律（一）芳環(huán)：氧化代謝一環(huán)氧化合物_◆酚或二羥基化合物在環(huán)氧化物階段若和體內(nèi)生物大分子如DNA或RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成共價(jià)鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，則產(chǎn)生毒性。氧化反應(yīng)的發(fā)生與體外相似，供電基使反應(yīng)易發(fā)生，發(fā)生在鄰對(duì)位；吸電基使反應(yīng)難進(jìn)行，發(fā)生在間位。藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。（二）烯烴和炔烴的藥物烯烴一環(huán)氧（穩(wěn)定）一二羥基化合物蛋白質(zhì)、核酸等進(jìn)行烷基化反應(yīng)，而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如：炔烴：端基炔烴一烯酮一羧酸非端基炔烴一酶烷基化反應(yīng)，使酶不可逆的去活化。（三）含飽和碳原子的藥物(4種情況)(1)長碳鏈末端甲基一羥基一羧基[∽-氧化](2)鏈末端倒數(shù)第二位碳一羥基(3)支鏈的碳原子一羥基例如：抗癲癇藥(4)sp：碳原子相鄰的碳一羥基（重點(diǎn)）包括：羰基的a-碳原子、雙鍵的a-碳原子、芳環(huán)的芐位碳原予例如：地西泮（羰基的a-碳原子）例如：芳環(huán)的芐位碳原子（四）含鹵素的藥物(1)直接與谷胱甘肽結(jié)合而代謝排出體外；(2)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)。氧化脫鹵素：生成偕鹵醇一消除鹵氫酸得到一羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）（五）胺類藥物可發(fā)生兩種代謝：N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)（碳單鍵斷裂）；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)：具有a-氫原子的胺類，是這類藥物的主要和重要的代謝途徑之一。N-脫烷基化的基團(tuán)，取代基的體積越小越易脫去。叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。例如：利多卡因脫第一個(gè)乙基比脫第二個(gè)乙基容易N-氧化反應(yīng)：發(fā)生在叔胺和含氮芳雜環(huán)上。（六）含氧的藥物含氧藥物主要有醚類、醌類、酮類和羧酸類。(1)醚類藥物：O-脫烷基一-OH一-C=O(2)醇類和羧酸類-OH一-C=O（羰基化合物）；伯醇一醛一羧酸（氧化）；仲醇一部分被氧化生成酮，部分不經(jīng)氧化而直接經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。例如：非甾體抗炎藥甲芬那酸(3)酮類藥物：酮類一仲醇（還原）不對(duì)稱酮一引入新的手性碳原子，而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體例如：（七）含硫的藥物主要有硫醚、含硫羰基化合物、亞砜和砜類硫醚：S．脫烷基一-SH和S-氧化一．S=O；含硫的羰基：脫硫；亞砜：砜或還原成硫醚。(1)硫醚的S一脫烷基一巰基化合物(2)硫醚的S一氧化反應(yīng)：一亞礬一砜(3)含硫羰基：氧化脫硫，變成氧含硫羰基主要是碳琉雙鍵(C=S)和磷．硫雙鍵(P=S)的化合物，經(jīng)氧化代謝后生成碳．氧雙鍵(C=0)和磷．氧雙鍵(P=O)。-C=S-*-C-O-P=S-+-P=O例如：硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥；抗腫瘤藥物塞替派在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個(gè)抗腫瘤藥物替哌。(4)亞砜：氧化成砜或還原成硫醚例如：非甾體抗炎藥舒林酸（前藥）（八）含硝基的藥物芳香族硝基還原生成芳香胺基，-N02一NH2；經(jīng)歷亞硝基、羥胺過程，羥胺毒性大可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。-N02-*-NO一-NHOH一-NH2。例如：氯霉素中的對(duì)硝基苯基經(jīng)生物轉(zhuǎn)化還原生成對(duì)氨基苯化合物（九）酯和酰胺類藥物一水解主要有羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺一酸、醇或胺R-OOCR—R-OH+R-COOHR-ON02一ROH+HN03R-OS02R-，ROH+RS03HR-NH-COR-R-NH2+R-COOH酰胺也可被N-氧化為羥胺，致癌毒性比較高。己淘汰的藥物非那西汀的毒性就是由于產(chǎn)生N_羥基化代謝產(chǎn)物所引起的。N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的毒副作用，這是所有含苯胺類藥物共有的毒副作用。第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化：是將第1相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，生成極性更大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)。（一）與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可離解的羧基(pka3.2)和多個(gè)羥基，無生物活性、易溶于水和排出體外。有四種類型：O-、N-、S一和C一的