太空危重致骨疏松的機(jī)制及對(duì)策

中國(guó)首次實(shí)現(xiàn)了航空航天飛行的圓滿成功，這是繼“兩彈一星”之后最具影響力的科學(xué)研究項(xiàng)目。目前，神舟六號(hào)的各項(xiàng)工作已經(jīng)啟動(dòng)，多名航天員要在太空停留多天，今后我國(guó)還要建立空間站，所以對(duì)太空失重引起航天員廢用性骨質(zhì)疏松（immobilizationosteoporosis,IPO）的機(jī)制及對(duì)策的深入研究已經(jīng)是當(dāng)務(wù)之急，也是航天醫(yī)學(xué)中迫切需要解決的重大問(wèn)題。長(zhǎng)期載人航天飛行中，航天員長(zhǎng)時(shí)間生活在太空中，會(huì)因失重導(dǎo)致航天員廢用性骨質(zhì)疏松。廢用性骨質(zhì)疏松癥是指由于長(zhǎng)期臥床、制動(dòng)或失重而導(dǎo)致骨量減少，骨細(xì)微結(jié)構(gòu)退化致骨脆性增加，易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼系統(tǒng)疾病，屬繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種特殊類型。正常機(jī)體骨組織自身可以產(chǎn)生一些具有局部調(diào)節(jié)作用的活性物質(zhì)，僅在骨組織內(nèi)發(fā)揮作用，如骨形成蛋白、骨鈣素、骨橋素等，這些蛋白在骨骼的構(gòu)建與重塑中起到非常重要的作用；另外，骨組織中含有豐富的Ca+，在骨代謝中發(fā)揮著重要的作用，對(duì)此進(jìn)行深入研究，有助于進(jìn)一步揭示骨代謝異常機(jī)理，對(duì)航天員在太空停留時(shí)如何有效防治廢用性骨質(zhì)疏松有重大幫助。因此研究失重對(duì)人體骨骼系統(tǒng)的影響和作用機(jī)理以及減輕或消除失重對(duì)人體的不利影響一直是航天醫(yī)學(xué)研究的重要課題。1失重致骨折發(fā)生的原因IPO與一般臨床上常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松有類似的臨床表現(xiàn)，但二者之間并不相同。失重導(dǎo)致的骨質(zhì)稀少主要表現(xiàn)為骨量丟失，骨骼脫礦，骨密度降低，骨力學(xué)性能的下降，糞鈣和尿鈣排出量增加，血鈣升高，出現(xiàn)負(fù)鈣平衡。而一般臨床上的骨質(zhì)疏松癥是由內(nèi)分泌紊亂所致，在群體中呈年齡依賴性分布，而失重導(dǎo)致的骨骼結(jié)構(gòu)功能變化則由于重力環(huán)境變化引起的。IPO主要發(fā)生在承重骨。失重抑制了承重骨的生長(zhǎng)代謝。以人體下肢長(zhǎng)骨為例，骨干中段皮質(zhì)骨厚度顯著變薄，骺板厚度減小，尤其是增殖層和肥大細(xì)胞層變薄。骺板軟骨下軟骨內(nèi)化骨不良，初級(jí)骨小梁稀疏、短粗、互相融合，次級(jí)骨小梁數(shù)目較少。失重導(dǎo)致骨礦鹽再分布，局部骨質(zhì)中礦鹽增加。體液重新分布導(dǎo)致骨質(zhì)中白蛋白含量增加，是骨礦鹽再分布的原因之一，而骨質(zhì)中其它有機(jī)成分無(wú)明顯改變。骨質(zhì)脫鈣呈進(jìn)行性過(guò)程。主要承重骨平均月丟失量的0.6%（全年約7.0%），其與空間飛行持續(xù)時(shí)間呈弱關(guān)系。骨形成的減少。失重導(dǎo)致骨骼負(fù)載減少，運(yùn)動(dòng)減少，肌肉萎縮，因此肌肉收縮對(duì)骨骼的牽拉作用減弱。肌力下降可以使骨應(yīng)力刺激減少，促進(jìn)IPO發(fā)生。所以IPO的基本成因是骨形成的減少而不是骨吸收的增強(qiáng)。2骨丟失導(dǎo)致的骨損害失重導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松，如乘雙子星4號(hào)宇宙飛船飛行僅4天的2名宇航員跟骨密度就因失重而平均降低達(dá)9%。失重使骨骼處于無(wú)負(fù)荷，無(wú)應(yīng)力刺激狀態(tài)，是骨質(zhì)疏松發(fā)生的基本原因。失重的骨丟失是一種局部機(jī)理起主導(dǎo)作用，并受多層次調(diào)節(jié)的復(fù)雜變化過(guò)程，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，失重環(huán)境下停留2—3周，大鼠出現(xiàn)以承重骨為主的骨形成抑制，而非承重骨也有變化，說(shuō)明當(dāng)血鈣上升，啟動(dòng)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，形成一個(gè)以局部骨吸收為主的失骨量過(guò)程。失重力（或應(yīng)力）負(fù)荷導(dǎo)致壓電位降低，T淋巴細(xì)胞向骨組織轉(zhuǎn)移并經(jīng)單核細(xì)胞分泌的前列腺素E激活，產(chǎn)生破骨細(xì)胞活化因子而抑制骨感應(yīng)因子，抑制成骨；同時(shí)破骨細(xì)胞相對(duì)活躍，造成骨鈣溶出，尿鈣排泄增加，發(fā)生骨質(zhì)疏松。另外，失重條件下肌萎縮，肌力下降可以使骨應(yīng)力刺激減少，也促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生。2.1骨的成因和骨吸收的變化骨組織中含有3種固有的細(xì)胞成分，稱為骨細(xì)胞系。它們是骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞（又稱骨母細(xì)胞）和破骨細(xì)胞。在失重或模擬失重狀態(tài)下，骨改建的主要變化就是骨形成和骨吸收之間平衡的變化。成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞在失重環(huán)境下發(fā)生變化，則會(huì)影響到骨骼的生長(zhǎng)代謝過(guò)程。2.1.1細(xì)胞功能損害是骨形成、發(fā)育和生長(zhǎng)過(guò)程中的重要細(xì)胞，在骨形成中要經(jīng)歷細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成熟和細(xì)胞外基質(zhì)礦化3個(gè)階段。在增殖期，細(xì)胞數(shù)量增加，逐漸形成多層細(xì)胞，合成并分泌Ⅰ型膠原。在細(xì)胞增殖晚期，堿性磷酸酶（ALP）基因開(kāi)始表達(dá)。在細(xì)胞外基質(zhì)成熟期，膠原繼續(xù)合成并相互交聯(lián)、成熟。在細(xì)胞進(jìn)入礦化期，細(xì)胞內(nèi)ALP活性下降，而與細(xì)胞外基質(zhì)中羥磷灰石沉積有關(guān)的蛋白如骨橋蛋白、骨鈣素的表達(dá)達(dá)到高峰。最后礦化的基質(zhì)將成骨細(xì)胞埋在其中，成骨細(xì)胞也分化為骨細(xì)胞。因此I型膠原和堿性磷酸酶的表達(dá)是成骨細(xì)胞分化最重要的指標(biāo)。失重狀態(tài)下Ⅰ型膠原和堿性磷酸酶這兩種物質(zhì)的表達(dá)在整體和組織水平都有變化。如180天太空飛行的航天員的骨形成指標(biāo)（包括骨堿性磷酸酶、骨鈣素和Ⅰ型膠原前肽）均下降太空失重大鼠股骨干骺端的Ⅰ型膠原α1鏈及骨鈣素基因表達(dá)下降。近年來(lái)的研究較多的集中在細(xì)胞水平。在無(wú)人控制人造衛(wèi)星上搭載的人骨肉瘤細(xì)胞系MG-63，在加入1,25(OH)2D3和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2后，Ⅰ型膠原α1鏈mRNA的增加量顯著低于地面對(duì)照組，膠原蛋白的產(chǎn)生無(wú)差異，堿性磷酸酶及骨鈣素的mRNA表達(dá)量均低于對(duì)照組。而有研究人員觀察到搭載于飛船上的正常培養(yǎng)雞胚顱骨成骨細(xì)胞，其膠原的mRNA和蛋白表達(dá)均下降。2.1.2破骨細(xì)胞不同狀態(tài)的功能是一個(gè)高度分化的多核巨細(xì)胞，直接參與骨吸收，是骨組織吸收的主要功能細(xì)胞。主要來(lái)源骨髓造血系統(tǒng)。一般認(rèn)為在失重環(huán)境下，破骨細(xì)胞的功能基本上沒(méi)有較大的改變，即使發(fā)生變化，也只是短期的，即骨吸收功能未受失重的影響。但是在某些失重及模擬失重下，破骨細(xì)胞的數(shù)目發(fā)生了改變，骨吸收出現(xiàn)增強(qiáng)，這些可能是應(yīng)激致皮質(zhì)激素升高的結(jié)果。但隨著時(shí)間的推移，其功能可恢復(fù)到正常狀態(tài)下。這與長(zhǎng)期空間飛行（1—6個(gè)月）中未發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞數(shù)目改變及骨吸收增強(qiáng)的結(jié)果是一致的。2.2蛋白及活性蛋白機(jī)體骨組織自身可以產(chǎn)生一些具有局部調(diào)節(jié)作用的活性蛋白質(zhì)，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorpho-geneticprotein,BMP)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、骨橋素(osteopontin,OPN)等，這些蛋白在骨骼的構(gòu)建與重塑中起到了非常重要的作用。目前已證明，在失重環(huán)境下，有些蛋白的活性及形成會(huì)受到影響，從而在骨骼結(jié)構(gòu)重塑中起到一定作用。對(duì)這些蛋白進(jìn)行深入研究，有助于揭示失重環(huán)境下骨骼結(jié)構(gòu)和功能異常的機(jī)制，是探討骨內(nèi)局部環(huán)境變化與骨丟失關(guān)系的很好途徑。2.2.1骨組織結(jié)構(gòu)優(yōu)化是在骨中最早被確認(rèn)的無(wú)膠原的唾液基質(zhì)蛋白。多數(shù)對(duì)OPN的研究集中到礦化過(guò)程和骨形成。Finn通過(guò)超微免疫細(xì)胞化學(xué)方法證實(shí)，OPN是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)表面結(jié)合的一種生物活性物質(zhì)。在破骨細(xì)胞附著骨表面處，OPN含量非常豐富，骨吸收時(shí)，通過(guò)與破骨細(xì)胞膜上的體外粘連素受體相互作用，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞移向骨基質(zhì)的表面，使破骨細(xì)胞附在礦化的骨表面。OPN由成骨細(xì)胞合成，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)。當(dāng)1,25(OH)2D3合成、分泌增加，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，OPN合成、分泌增加，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞移向骨基質(zhì)的表面，與OPN結(jié)合，清除老化的骨組織，合成新的骨組織。在失重條件下承重骨中骨吸收接近正常，骨骼生長(zhǎng)的影響取決于成骨細(xì)胞的功能?？臻g飛行可導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量和活性的下降，這是成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化受抑制的結(jié)果，而破骨細(xì)胞的功能基本沒(méi)有較大的變化，即使發(fā)生變化，也只是短期的，即骨吸收功能未受失重的影響，破骨細(xì)胞數(shù)目無(wú)明顯變化，這與成骨細(xì)胞數(shù)目的變化不同。同時(shí)比較骨骼無(wú)承重的三種狀態(tài)（空間飛行、臥床和尾吊）發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3的合成下降。付崇建等推測(cè)，由于成骨細(xì)胞數(shù)量減少，1,25(OH)2D3的合成下降，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞合成、分泌OPN減少。2.2.2bmp影響骨成因的機(jī)制是一種與骨細(xì)胞分化有關(guān)的酸性蛋白，分子量17500D。目前已知有BMP-1—17等17種，BMP-2—17屬于TGF-β超家族，其分子學(xué)機(jī)制是與間質(zhì)細(xì)胞膜表面的糖蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)激活軟骨—骨生成基因。BMP可由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生的BMP主要與骨基質(zhì)結(jié)合，很少釋放到骨外。BMP的主要生物學(xué)作用是誘導(dǎo)未分化的間質(zhì)細(xì)胞分化形成軟骨和新生骨，BMP能增加ALP活性和膠原合成，但對(duì)成骨細(xì)胞增殖不起作用。目前研究較多的是BMP-2。BMP-2對(duì)人骨的礦化、成熟、成骨細(xì)胞的增殖及大多數(shù)骨基質(zhì)蛋白的表達(dá)有廣泛的影響?！坝钪?129號(hào)”生物衛(wèi)星飛行18.5天后，骨質(zhì)中未分化的成骨細(xì)胞祖母細(xì)胞數(shù)量增加，表明骨質(zhì)中BMP缺乏或活性低下，影響成骨細(xì)胞祖母細(xì)胞的分化，從而影響骨形成。Bikle等認(rèn)為BMP通過(guò)調(diào)控間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的更新過(guò)程從而對(duì)失重時(shí)局部的骨變化發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用，但具體機(jī)制還不清楚。2.2.3模擬失重鼠骨髓中oc基因表達(dá)是骨中最豐富的非膠原蛋白，又稱為骨γ羧基谷氨酸蛋白或骨玻璃樣蛋白（BGP），是由成骨細(xì)胞合成、分泌的一種維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白。OC具有骨代謝調(diào)節(jié)激素的作用，其合成受1,25(OH)2D3的調(diào)節(jié)，且成骨細(xì)胞對(duì)1,25(OH)2D3最有特征性的反應(yīng)就是OC的合成增加。Bikle等采用Northern雜交技術(shù)，對(duì)NASA航天飛機(jī)STS-54飛行大鼠和地面模擬失重大鼠脛骨中OCmRNA定量分析表明，失重和模擬失重大鼠骨質(zhì)中OCmRNA含量明顯降低，表明空間飛行和模擬失重皆能改變成骨細(xì)胞的OC基因表達(dá)。失重環(huán)境下成骨細(xì)胞合成OC功能低下的直接原因是失重對(duì)成骨細(xì)胞功能的影響，而機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)和1,25(OH)2D3合成降低主要在失重早期OC合成低下中起作用。3人工重力環(huán)境航天醫(yī)務(wù)工作者曾應(yīng)用了多種防護(hù)措施，從根本上說(shuō)，建立人工重力環(huán)境是對(duì)抗失重最好的方法，但就目前而言，這只是一種設(shè)想?，F(xiàn)在對(duì)航天員廢用性骨質(zhì)疏松廣泛應(yīng)用的防治措施可分為體育鍛煉、改變體液分布和藥物防護(hù)三類方法。3.1重致質(zhì)松的不良副作用前蘇聯(lián)在“宇宙”系列生物衛(wèi)星上研究表明，人工重力對(duì)防治失重導(dǎo)致航天員廢用性骨質(zhì)疏松是有效的，不過(guò)研究也發(fā)現(xiàn)航天器離心機(jī)上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)一些不良副作用。所以人工重力防護(hù)措施還需要進(jìn)行仔細(xì)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，并做大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)。3.2防止重構(gòu)造成的重塑符合著質(zhì)目的是給骨骼、肌肉和心血管系統(tǒng)增加適度的負(fù)荷，以防止失重引起的骨質(zhì)疏松、心血管功能紊亂和肌肉萎縮。方法有拉力器、跑臺(tái)鍛煉、肌肉電刺激、企鵝服等。3.3廢用性質(zhì)松失重狀態(tài)下如能促使血液向下身分布，將有利于防治失重導(dǎo)致航天員廢用性骨質(zhì)疏松。在航天飛行中常采取的措施為下身負(fù)壓鍛煉，一般通過(guò)下身負(fù)壓裝置和下身負(fù)壓褲兩種方法完成。3.4中草藥在防護(hù)中的應(yīng)用對(duì)于航天飛行中出現(xiàn)的廢用性骨質(zhì)疏松，常采用的對(duì)抗方法有服用藥物磷酸鹽、降鈣素等。這些藥在地面條件下取得了較好療效，但在航天中的應(yīng)用效果并不理想。中醫(yī)中藥是我國(guó)的一大特色，大量研究和臨床應(yīng)用已證明其對(duì)失重導(dǎo)致的人體的不良反應(yīng)具有肯定的效果，我國(guó)在應(yīng)用中草藥進(jìn)行航天藥物防護(hù)的研究上，已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。例如航天醫(yī)學(xué)工程研究所李勇枝等研究的強(qiáng)骨抗萎方，成功的將中醫(yī)藥理論運(yùn)用于航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，從骨密度、骨生物力學(xué)、骨生化各角度對(duì)該方進(jìn)行了深