新型蛋白降解劑——分子膠分子膠（molecularglue）和PROTAC是基于泛素蛋白酶體系統(tǒng)的靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)的主要兩種模式。與PROTAC不同的是，分子膠對E3泛素連接酶和靶蛋白具有雙配體結(jié)構(gòu)特征，兼具同兩個蛋白結(jié)合的功能，通過促進(jìn)兩個蛋白發(fā)生泛素化，可降解不可成藥靶標(biāo)以及蛋白-蛋白相互作用，具有更高的膜滲透性、更佳的藥代動力學(xué)特性以及更好的可開發(fā)性，是一種極有潛力的藥物開發(fā)技術(shù)。第一個上市的分子膠藥物沙利度胺是偶然發(fā)現(xiàn)。但隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)和化合物庫篩選等技術(shù)的發(fā)展，漸漸出現(xiàn)了基于合理設(shè)計得到的分子膠。目前FDA已批準(zhǔn)了3款分子膠藥物，即沙利度胺（Contergan）、來那度胺(Revlimid)和泊馬度胺(Pomalyst)，用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等疾病，其中來那度胺在2021年的銷售額達(dá)到了128.9億美元。表1.已上市分子膠降解劑來源：凱萊英整理最早獲批的分子膠藥物是沙利度胺。第二個是BMS的老藥來那度胺，獲批時被稱為“新三大神奇藥物”之一，常駐全球腫瘤藥“百億美元榜單”，蟬聯(lián)多年的小分子銷冠。泊馬度胺（來那度胺衍生品）2013年獲FDA批準(zhǔn)上市。圖1.已上市分子膠結(jié)構(gòu)來源：BiG生物創(chuàng)新社除去此3個已獲批準(zhǔn)的分子膠藥物以外，目前已有超過20個分子膠藥物進(jìn)入了臨床試驗階段，BMS毫無疑問處于該領(lǐng)域的領(lǐng)頭地位，其分子膠管線主要來自于2019年對Celgene產(chǎn)品的收購，收獲了來那度胺（已上市）、CC-90009、CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管線。緊隨其后的包括NurixTherapeutics、C4Therapeutics、衛(wèi)材制藥等，均有分子膠進(jìn)入臨床試驗。降解的目標(biāo)蛋白包括轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/2/3、RNA結(jié)合蛋白RBM39、GSPT1、BTK等。此外，國內(nèi)的研究也如火如荼，如諾誠健華、標(biāo)新生物、康樸生物、達(dá)歌生物、格博生物等布局的分子膠產(chǎn)品紛紛進(jìn)入臨床。近日，諾誠健華自主研發(fā)的新型分子膠靶向蛋白降解劑ICP-490在中國完成了首例受試者給藥，與前幾代免疫調(diào)節(jié)劑相比，ICP-490活性顯著增強(qiáng)，可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，能夠通過調(diào)節(jié)免疫增強(qiáng)多種單抗藥物療效，為臨床聯(lián)用提供了強(qiáng)有力的理論支持，在血液腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)了強(qiáng)勁的潛力；康樸生物分子膠于2022年第四季度公布了1b期較為積極的臨床結(jié)果，并于2023年4月宣布在美國開展的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IIa期臨床試驗，已完成全部患者入組等等。表2.部分在研分子膠來源：凱萊英整理，BiG生物創(chuàng)新社，藥渡很多大型制藥公司也對分子膠藥物賽道十分看好。BMS除了收購Celgene進(jìn)入分子膠領(lǐng)域外，還加強(qiáng)對外合作。2023年5月，BMS向CRO公司Evotec支付2億美元，將雙方在分子膠領(lǐng)域的合作延長8年；6月，BMS還與一家總部位于維也納的分子膠公司Proxygen達(dá)成總額為5.54億美元的合作伙伴關(guān)系。除此之外，處于臨床階段、具備技術(shù)平臺底氣的分子膠研發(fā)企業(yè)也正在被多數(shù)投資人所青睞，無論這些公司最終能否開發(fā)出分子膠藥物，它們都已經(jīng)獲得了資本市場的認(rèn)可。如格博生物，于2022年2月完成了近5000萬美元A輪融資，當(dāng)年8月完成2200萬美元A+輪融資，致力于研發(fā)全球首創(chuàng)(first-in-class)的新型分子膠藥物，以滿足患者的臨床需求和推動醫(yī)療創(chuàng)新；有著獨特的分子膠靶向蛋白降解技術(shù)平臺的達(dá)歌生物去年6月完成了2200萬美元的A輪融資，用于公司創(chuàng)新藥研發(fā)管線產(chǎn)品的推進(jìn),以及進(jìn)一步發(fā)展公司獨特的分子膠蛋白降解藥物技術(shù)平臺。表3.分子膠相關(guān)融資事件來源：醫(yī)藥魔方PharmaInvest截至目前，全球已上市、頗具銷售規(guī)模的分子膠藥并不多，似乎還停留在三大“度胺”那里。國內(nèi)外企業(yè)雖在積極布局，但多數(shù)還處于臨床階段。在分子膠藥物開發(fā)上至今還有很多難題待解，例如缺乏合理的設(shè)計策略、難用化學(xué)方法直接設(shè)計分子膠藥物、內(nèi)在分子機(jī)制有待進(jìn)一步明晰、難打破度胺類藥物的局限性、還需要復(fù)雜的生物學(xué)驗證等等。希望隨著藥物研發(fā)技術(shù)的不斷突破