PAGE1精品課程藥劑學(xué)實驗指導(dǎo)湖北中醫(yī)學(xué)院藥劑學(xué)實驗指導(dǎo)藥劑學(xué)是研究藥物制劑的處方設(shè)計、基本理論、質(zhì)量控制、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)學(xué)科，是實踐性很強的技術(shù)學(xué)科之一。藥劑學(xué)實驗是理論與實踐密切結(jié)合的重要組成部分。通過實驗課程的教學(xué)，使學(xué)生更好地理解和掌握藥劑學(xué)的基本理論與基本操作技能，培養(yǎng)學(xué)生嚴謹?shù)目茖W(xué)作風。本實驗應(yīng)用崔福德主編的《藥劑學(xué)實驗》教材，實驗學(xué)時為64學(xué)時，實驗指導(dǎo)如下：實驗二溶液型液體制劑的制備實驗?zāi)康恼莆杖芤盒鸵后w制劑的種類及其概念與特點。掌握各種溶液型液體制劑的制備方法、質(zhì)量標準及其檢查方法。了解低分子溶液型、膠體溶液型和高分子溶液型液體制劑中常用附加劑的正確使用，作用機制及常用量。實驗原理（一）溶液型液體制劑的概念溶液型液體制劑是指藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中的一種制劑。溶液型液體制劑分類為低分子溶液型、膠體溶液型和高分子溶液型液體制劑。1.低分子溶液型液體制劑是指低分子量藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)（溶劑）中，供內(nèi)服或外用的真溶液。溶液的分散相小于1nm，均勻澄清。常用溶劑為水、乙醇、丙二醇、甘油或混合液、脂肪油等。溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑、糖漿劑等屬于溶液型液體制劑。2.膠體型液體制劑是指某些固體藥物以1～100nm大小的質(zhì)點分散于適宜分散介質(zhì)中形成的制劑。膠體型液體制劑所用的分散介質(zhì)大多數(shù)為水，少數(shù)為非水溶劑，如乙醇、丙酮等。本實驗中甲酚皂溶液（Ⅰ）是鈉肥皂形成膠團使微溶于水的甲酚增溶而制得的稠厚紅棕色膠體溶液。3.高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。以水為溶劑制備的高分子溶液劑稱為親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑。以非水溶劑制備的高分子溶液劑則稱為非水性高分子溶液劑。高分子溶液劑屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。（二）溶液型液體制劑的制備方法低分子溶液型液體制劑的制備方法主要有溶解法、稀釋法和化學(xué)反應(yīng)法。其中溶解法為最常用。芳香水劑和醑劑等制劑的制備過程中，如以揮發(fā)油和化學(xué)藥物作原料時多采用溶解法和稀釋法，以藥材作原料時多用水蒸氣蒸餾法。膠體溶液和高分子溶液的配制過程基本與低分子溶液型液體制劑類同，但將藥物溶解時，宜采用分次撒布在水面或?qū)⑺幬镎掣接谝褲駶櫟钠鞅谏希怪杆俚厝苊浂z溶。根據(jù)液體制劑的不同的目的和需要可加入一些添加劑，如增溶劑、助溶劑、潛溶劑、防腐劑、矯味劑、著色劑和穩(wěn)定劑等。制備過程中各種物料的加入順序可參考如下次序：一般將潛溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等附加劑先加入；固體藥物中難溶性的應(yīng)先加入溶解，易溶藥物、液體藥物及揮發(fā)性藥物后加入；酊劑特別是含樹脂性的藥物加到水性混合液中時，速度宜慢，且需隨加隨攪。為了加速溶解，可將藥物研細，以處方溶劑的1/2～3/4量來溶解，必要時可攪拌或加熱，但受熱不穩(wěn)定的藥物以及遇熱反而難溶解的藥物則不應(yīng)加熱。原則上固體藥物應(yīng)在另一容器中溶解，以便在必要時加以過濾，避免有異物混入或避免溶液間發(fā)生配伍變化。膠體溶液或高分子溶液處方中有電解質(zhì)時，常用溶液稀釋后加入。如需過濾時，所選用濾材應(yīng)與膠體溶液或高分子溶液荷電性相適應(yīng)，最好采用不帶電的過濾器，以免發(fā)生凝集。最后成品應(yīng)進行質(zhì)量檢查，合格后選用清潔適宜的容器分裝，并以標簽（內(nèi)服藥用白底藍字或黑字標簽；外用藥用白底紅字標簽）標明用法用量。實驗三混懸型液體制劑的制備一、實驗?zāi)康?.掌握混懸型液體制劑一般制備方法。2.熟悉按藥物性質(zhì)選用合適的穩(wěn)定劑。3.掌握混懸型液體制劑質(zhì)量評定方法。二、實驗原理（一）混懸型液體制劑及其穩(wěn)定性混懸型液體制劑（簡稱混懸劑）系指難溶于固體藥物以細小顆粒分散在液體分散介質(zhì)中形成的非均相分散體系。分散相的質(zhì)點大于0.5μm，一般在10μm以下。優(yōu)良的混懸型液體制劑，除應(yīng)具備一般液體制劑的要求外，還應(yīng)具備：外觀微粒細膩，分散均勻；微粒沉降較慢，下沉的微粒經(jīng)振遙能迅速再均勻分散，不應(yīng)結(jié)成餅塊；微粒大小及液體粘度，均應(yīng)符合用藥要求，易于傾倒且分劑量準確；外用混懸型液體制劑應(yīng)易盱涂展在皮膚患處，且不易被擦掉或流失。為安全起見，劇、毒藥不應(yīng)制成混懸劑?；鞈覄┎环€(wěn)定性的主要表現(xiàn)是微粒的沉降，其沉降速度服從Stokes定律：V=(式中，V－沉降速度；r－粒子半徑；ρ1－粒子密度；ρ2－介質(zhì)密度；η－混懸劑的粘度；g－重力加速度?；鞈覄┪⒘５某两邓俣扰c微粒半徑成正比，與混懸劑的粘度成反比。要制備沉降緩慢的混懸劑，首先應(yīng)考慮減小微粒半徑（r），再減小微粒與液體介質(zhì)密度差（ρ1-ρ2），或增加介質(zhì)粘度（η）。因此預(yù)制備混懸型液體制劑時應(yīng)先將藥物研細，并加入助懸劑，如天然高分子化合物、半合成纖維衍生物和糖漿等，以增加介質(zhì)粘度來降低微粒的沉降速度?；鞈覄┲形⒘５姆稚⒍却螅哂斜砻孀杂赡?，體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)，有聚集的傾向，因此在混懸型液體制劑中常加入表面活性劑降低固液間界面張力，使體系穩(wěn)定；表面活性劑又可以作為潤濕劑，可有效地使疏水性藥物被水潤濕，從而克服微粒由于吸附空氣而漂浮的現(xiàn)象（如硫磺粉末分散在水中時）。向混懸劑中加入適量的絮凝劑（與微粒表面所帶電荷相反的電解質(zhì)），使微粒ζ電位降低到一定程度，則微粒發(fā)生部分絮凝，隨之微粒的總表面積減小，表面自由能下降，混懸劑相對穩(wěn)定，且絮凝所形成的網(wǎng)狀疏松的聚集體積變大，振遙時易再分散。有的為了增加混懸劑的流動性，可以加入適量的與微粒表面電荷相同的電解質(zhì)（反絮凝劑），使ζ電位增大，由于同性電荷相拆而減少了微粒的聚集，使沉降體積變小，混懸液流動性增加，易于傾倒，是適用于短時間內(nèi)應(yīng)用的混懸型。（二）混懸型液體制劑的制備方法混懸型液體制劑的配制方法主要有分散法與凝聚法。1.分散法系將固體藥物粉碎成微粒，再根據(jù)主藥的性質(zhì)混懸于分散介質(zhì)中，并加入適宜的穩(wěn)定劑的方法。親水性藥物可先干磨至一定細度后，加蒸餾水或高分子溶液；用水性溶液加液研磨時，通常藥物和分散介質(zhì)的比例為1：0.4～0.6為宜；配制遇水膨脹的藥物時不采用加液研磨法；配制疏水性藥物時可加潤濕劑或高分子溶液研磨，使藥物顆粒潤濕，在顆粒表面形成帶電的吸附膜，最后加水性分散介質(zhì)稀釋至足量，混勻即得。2.凝集法系將離子或分子狀態(tài)的藥物借物理或化學(xué)方法在分散介質(zhì)中聚結(jié)成新相的方法?；瘜W(xué)凝集法是兩種或兩種以上的藥物分別制成稀溶液，然后將兩溶液混合并急速攪拌，通過化學(xué)反應(yīng)制備混懸型液體制劑的方法。物理凝集法有置換溶劑或改變濃度的方法。置換溶劑時攪拌速度越劇烈，析出的沉淀越細。如配制合劑時，常將酊劑、醑劑緩緩加入到水中并快速攪拌，使制成的混懸劑細膩，顆粒沉降緩慢。混懸劑的成品包裝后，在標簽上注明“用時搖勻”。實驗四乳劑的制備一、實驗?zāi)康恼莆杖閯┑膸追N制備方法。熟悉乳劑類型的鑒別，以及乳劑穩(wěn)定參數(shù)的測定方法。掌握混合乳化劑HLB值的計算公式。二、實驗原理（一）定義與分類乳劑（也稱乳濁液）是指互不相溶的兩相液體經(jīng)乳化而形成的非均勻相液體分散體系。分散的液滴稱為分散相、內(nèi)相或不連續(xù)相，直徑一般在0.1～100μm；包在液滴外面的另一液相稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。乳劑分為水包油型（o/w）和油包水型（w/o），常采用稀釋法和染色鏡檢法鑒別；此外還有微乳、復(fù)合乳劑或稱多重乳劑（w/o/w或o/w/o）。乳劑可供口服、外用及注射。（二）乳化劑的作用機理與種類由于乳劑中液滴具有很大的分散度，總表面積大，表面自由能很高，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此，除分散相和連續(xù)相外，還必需加入乳化劑，并在一定機械力作用下制備乳劑。乳化劑的作用機理是能顯著降低油水兩相之間的表面張力，并在乳滴周圍形成牢固的乳化膜，防止液滴合并。常用的乳化劑種類有表面活性劑類乳化劑，如聚山梨酯（吐溫）、聚山梨坦（司盤）等；天然乳化劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠等；固體微粒乳化劑，如二氧化硅、氫氧化鈣等；輔助乳化劑，如纖維素類、硬脂酸等。（三）乳劑的制備方法與工藝路線乳劑的制備方法主要有：①干膠法；②濕膠法；③新生皂法；④機械法（乳勻機，膠體磨）。制備工藝液和分別如下：乳劑乳化劑乳劑乳化劑混勻稀釋初乳乳研勻油混勻稀釋初乳乳研勻油圖4-1干膠法制備乳劑的工藝流程圖乳化劑、水研勻初乳水稀釋混勻乳劑油圖4-2濕膠法制備乳劑的工藝流程圖油混合攪拌乳劑堿液圖4-3新生皂法制備乳劑的工藝流程圖油、水混合機械乳化乳劑乳化劑圖4-4機械法制備乳劑的工藝流程圖實驗五維生素C注射液的處方考察與制備一`實驗?zāi)康耐ㄟ^維生素C注射液處方穩(wěn)定性考察，熟悉擬定注射劑處方的一般思路。掌握延緩藥物氧化分解的基本方法。掌握注射劑（小針）的生產(chǎn)工藝流程和操作要點。二`實驗原理注射劑的處方設(shè)計應(yīng)根據(jù)劑型特點，主藥的理化性質(zhì)及臨床使用要求，從制劑的穩(wěn)定性（物理，化學(xué)及生物學(xué)穩(wěn)定性），安全性（毒副作用）和有效性（速效，長效等）三個主要方面綜合考慮，統(tǒng)籌兼顧，分清主，次原因，用科學(xué)的方法進行原`輔料（品種`用量）的選擇，還要考慮生產(chǎn)條件和成本等問題。本實驗通過對維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素的考察，確定并設(shè)計處方，再按擬訂的處方進行制備。初步掌握注射劑（小針）的研制和生產(chǎn)過程。維生素C（抗壞血酸）的干燥固體較穩(wěn)定，但在潮濕狀態(tài)或溶液中，則很快變色，含量下降。這是由于維生素C的分子結(jié)構(gòu)中，在羰基毗鄰的位置上有二個烯醇基，很容易被氧化生成黃色的雙酮化合物，在迅速水解`氧化，生成一系列有色的無效物資。因此，維生素C注射液的處方設(shè)計應(yīng)重點考慮如何延緩藥物的氧化分解，以提高制劑的穩(wěn)定性。維生素C的氧化過程常會受到溶液的PH值`空氣中氧`重金屬離子和加熱時間（如加熱溶解與滅菌時間）等因素的影響。通常延緩藥物氧化分解可采用下列措施。（1）除氧溶液中的氧和安瓿空間的殘余氧對藥物穩(wěn)定性影響很大，應(yīng)設(shè)法排除。在維生素C注射液生產(chǎn)過程中。應(yīng)盡量減少藥物與空氣接觸，可在配液和灌封時通入惰性氣體。配液前，注射用水應(yīng)通入二氧化碳（或氮氣）去除溶劑中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮氣，采用二氧化碳驅(qū)除維生素C溶液中的氧，其效果優(yōu)于氮氣。但應(yīng)注意二氧化碳可使溶液的PH下降，呈酸性，也可能與某些藥物發(fā)生反應(yīng)，影響其穩(wěn)定性。由于氮氣的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，故驅(qū)除安瓿空間的氧，用氮氣較好。（2）加抗氧劑常用于偏酸性水溶液的抗氧劑有焦亞硫酸鈉（Na2S2O5）`亞硫酸氫鈉（NaHSO3）`亞硫酸鈉（Na2SO3）等，用量一般為1.0~2.0g/L。鹽酸半胱氨酸有時也可用做抗氧劑，用量約5.0g/L。（3）調(diào)節(jié)pHpH影響藥物的穩(wěn)定性，一般調(diào)節(jié)溶液的pH，除增加藥物的穩(wěn)定性外，還要兼顧到藥物的溶解度及刺激性。一般認為，將維生素C注射液的pH用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至5.5~6.0時較穩(wěn)定，也有文獻報道pH為6.5時分解速度常數(shù)最小?！吨袊幍洹芬?guī)定其pH應(yīng)為5.0~7.0。(4)加金屬離子螯合劑微量的重金屬離子如Fe2+,Cu2+等對維生素C在水中的氧化分解有顯著的催化作用，故維生素C注射液中可加入依地酸二鈉或依地酸鈣鈉螯合溶液中的金屬離子，以增加穩(wěn)定性。根據(jù)上述原則，對于維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素主要考察下列幾方面：1.加熱時間的影響；2.溶液pH對維生素C氧化的影響，并求出最穩(wěn)定pH（pH）m；3.含氧量的影響，以及在通入CO2和加抗氧化劑的抗氧化效果；4.重金屬離子的影響以及加入螯合劑的效果。實驗八片劑的制備一、實驗?zāi)康?．掌握濕法制粒壓片法與干法制粒壓片法的制備工藝。2．掌握片劑的質(zhì)量檢測方法(含量、崩解、脆碎度等)。3．了解片劑的處方設(shè)計中需要考慮的幾個問題(穩(wěn)定性、崩解、溶出等)。4．熟悉片劑的常用輔料與用量。5．熟悉壓片機的結(jié)構(gòu)及其使用方法。二、實驗原理片劑(tablets)是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑具有劑量準確、化學(xué)穩(wěn)定性好、攜帶方便、制備的機械化程度高等特點，因此在現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛。片劑的制備方法與工藝路線：片劑的制備方法按制備工藝分類為兩大類或四小類：制粒壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法干式顆粒壓片法制備片劑時首先將藥物和輔料進行粉碎和過篩等處理，以保證固體物料的混合均勻性和藥物的溶出度。一般要求粉末細度在80—100目以上。在片劑的制備過程中，所施加的壓片力不同，所用的潤滑劑、崩解劑等的種類不同，都會對片劑的質(zhì)量(硬度或崩解時限等)產(chǎn)生影響。濕法制粒時加入適量的粘合劑或潤濕劑制備軟材，軟材的干濕程度對片劑的質(zhì)量的影響較大。在實驗中一般憑經(jīng)驗掌握，即以“握之成團，輕壓即散”為度、將軟材通過篩網(wǎng)知得的顆粒一般要求較完整，如果顆粒中含細粉過多，說明粘合劑用量過少，若呈線條狀則說明粘合劑用量過多，這兩種情況制成的顆粒烘干后，往往出現(xiàn)太松或太硬的現(xiàn)象，都不符合壓片對顆粒的要求。制好的濕顆粒應(yīng)盡快干燥，干燥的溫度由物料的性質(zhì)而定，一般為50~60℃，對濕熱穩(wěn)定者，干燥溫度可適當提高。濕顆粒干燥后，需過篩整粒以便將粘連的顆粒散開，同時加入潤滑劑和需外加法加入的崩解劑并與顆?；靹?。整粒用篩的孔徑與制粒時所用篩孔相同或略小干法制粒壓片法常用于濕熱不穩(wěn)定，而且直接壓片有困難的藥物。首先把藥物和輔料各自粉碎、過篩，得到所需粒徑的粉末后按處方比例混合，壓成大塊或薄片狀，粉碎過篩成所需顆粒大小，加入適當輔料(崩解劑、潤滑劑等)混合，壓片。在整個工藝過程中不接觸水以及熱，有利于不穩(wěn)定物料的壓片。實驗九片劑溶出度與溶出速度的測定一、實驗?zāi)康?．掌握片劑溶出度和溶出速度測定的基本操作和數(shù)據(jù)處理方法。2．熟悉溶出試驗儀的調(diào)試與使用。二、實驗原理片劑等固體制劑服用后，在胃腸道中要先經(jīng)過崩解和溶出兩個過程，然后才能透過生物膜吸收。對于許多藥物來說，其吸收量通常與該藥物從劑型中溶出的量成正比。溶出度系指在規(guī)定溶劑中藥物從片劑等固體制劑溶出的速度和程度。但在實際應(yīng)用中溶出度僅指一定時間內(nèi)藥物溶出的程度，一般用標示量的百分率表示，如藥典規(guī)定30min內(nèi)對乙酰氨基酚的溶出限度為標示量的80%。溶出速度則指在各個時間點測得的溶出量的數(shù)據(jù)，經(jīng)過計算而得出的各個時間點與單位時間內(nèi)的溶出量，它們之間存在一定的規(guī)律，可根據(jù)不同處理方法求出相應(yīng)的參數(shù)。因此，對于口服固體制劑，特別是對那些在體內(nèi)吸收不良的難溶性藥物的固體制劑，以及治療劑量與中毒劑量接近的藥物的固體制劑，均應(yīng)作溶出度檢查并作為質(zhì)量標準。中國藥典和許多其他國家藥典對口服固體制劑的溶出度及其測定法都有明確規(guī)定。中國藥典規(guī)定有轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法。溶出介質(zhì)的使用一般根據(jù)藥物的性質(zhì)及片劑情況而定，類型有人工胃液（0.1mol/L鹽酸溶液）、人工腸液（pH6.8磷酸鹽緩沖液）、蒸餾水等。實驗十一、滴丸劑制備實驗?zāi)康某醪秸莆盏沃品ㄖ苽渫鑴┑牟僮鞴に嚵私獾瓮璧闹苽湓韺嶒炘淼瓮鑴┦菍⒐腆w或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的制劑，這種滴制法制丸過程，實際上是將固體分散體制成滴丸的形式，由于藥物在載體（基質(zhì)）中成為高度分散的狀態(tài)，增加樂藥物的溶解度和溶出速度，可以提高生物利用度，產(chǎn)生快速的療效，同時能減少劑量而降低毒副作用，還可使液態(tài)藥物固體化而便與應(yīng)用。利用不同基質(zhì)滴丸也可達到緩釋或控釋的目的的。滴丸常用基質(zhì)有水溶性和非水溶性兩類。水溶性基質(zhì)有聚乙二醇（PEG）類，聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯、甘油明膠等；非水溶性基質(zhì)常用硬酯酸、單硬酯酸甘油酯等，可使藥物緩慢釋放，也常用于水溶性基質(zhì)中以調(diào)節(jié)熔點。滴丸的制備常采用制備固體分散體的方法（如熔融法或溶劑—熔融法），即將藥物溶解、乳化或混懸于適宜的熔融基質(zhì)中，并通過一適宜的口徑的滴管，滴入另外一種不相混溶的冷凝劑中，這時含有藥物的基質(zhì)驟然冷卻，由于溫度的降低，基質(zhì)中藥物的溶解度也隨之減小而產(chǎn)生過飽和狀態(tài)或析出結(jié)晶，但由于基質(zhì)在快速冷卻中粘度增大且很快凝固，阻止了藥物結(jié)晶或結(jié)晶聚集長大，促藥物以過飽和或細微結(jié)晶形式分散于基質(zhì)中而成為高度分散的狀態(tài)。滴制法所制的丸的重量和丸的形態(tài)與滴管口徑、熔融液溫度、冷凝液的密度、上下溫度差以及滴管距冷凝液面距離等因素均有關(guān)。在一定條件下，滴管內(nèi)徑大則滴制的丸也大，反之則小?；|(zhì)溫度升高，使表面張力降低，則丸重減少，反之則大，故滴制過程中應(yīng)保持溫度恒定，以避免造成丸重差異。滴丸制備中冷凝液的相對密度應(yīng)輕于或重于基質(zhì)，但二者不宜相差太大，以免滴丸上浮或下沉過快，造成圓整度不好。適用于水溶性基質(zhì)的冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油等、而非水溶性基質(zhì)則常用水、乙醇及水醇混合液等。實驗十二膜劑的制備一、實驗?zāi)康?.掌握小劑量制備膜劑的方法和操作注意事項。2.熟悉常用成膜材料的性質(zhì)與特點。二、實驗原理膜劑是指將藥物溶解或均勻分散于成膜材料中制成的薄膜狀劑型。通常厚度為0.1~0.2mm，不超過1mm。面積依臨床應(yīng)用部位而有差別，可供內(nèi)服(如口服、口含、舌下)，外用(如皮膚，粘膜)，腔道用(如陰道、子宮腔)，植入或眼用等。膜劑按結(jié)構(gòu)分類有單層膜，多層膜，夾心膜等。由于生產(chǎn)工藝簡單，易于掌握既適合工廠用涂膜機大批生產(chǎn)，也適用于醫(yī)院制劑室小量生產(chǎn)。膜劑的成形主要取決于成膜材料。常用的天然高分子材料有：明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽，纖維素衍生物等。常用的合成高分子材料有：丙烯類、乙烯類高分子聚合物，如聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯醇縮乙醛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯—醋酸乙烯共聚物(EVA)及丙烯酸樹脂類等。成膜材料可分為水溶性和水不溶性兩大類，其中最常用，且較為理想的水溶性成膜材料是PVA。膜劑處方中除主藥和成膜材料外，一般還需加入增塑劑、表面活性劑、填充劑、著色劑等附加劑。制備時需根據(jù)成膜材料性質(zhì)加入適宜的脫膜劑，如以水溶性成膜材料PVA為膜材時，脫膜劑可采用液狀石蠟。膜劑的制備方法有很多種。一般采用涂膜法（勻漿制膜法）來制備。實驗十三軟膏劑的制備及體外釋藥速率測定Ⅰ.水楊酸軟膏的制備實驗?zāi)康恼莆詹煌愋突|(zhì)軟膏劑的制備方法。了解軟膏劑的質(zhì)量評定方法。實驗原理軟膏劑系指原料藥、藥材、藥材提取物（主藥）與適宜基質(zhì)制成的具有適當稠度的膏狀外用制劑。軟膏劑主要對皮膚、粘膜或創(chuàng)面起保護、潤滑和局部治療作用，如消炎、殺菌、防腐、收斂等作用。某些藥物透皮吸收后，亦能產(chǎn)生全身治療作用?；|(zhì)為軟膏劑的賦形劑，它使軟膏劑具有一定的特性且影響軟膏劑的質(zhì)量及藥物療效的發(fā)揮，基質(zhì)本身又有保護與潤滑皮膚的作用。軟膏劑的基質(zhì)有下列三類：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，可根據(jù)主藥的性質(zhì)及臨床治療的要求選用適宜的基質(zhì)制成軟膏劑。軟膏劑的質(zhì)量要求：①要有適當?shù)恼吵硇?，易涂布于皮膚或粘膜上而不融化；②應(yīng)均勻、細膩、軟滑，涂于皮膚上無粗糙感；③性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)無酸敗、異臭、變色、變硬、油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象，且能保持藥物的固有療效；④無刺激性、致敏性等不良反應(yīng)；⑤用于潰瘍創(chuàng)面的軟膏應(yīng)無菌。軟膏劑的制備方法有研和法、融和法和乳化法?？筛鶕?jù)藥物和基質(zhì)性質(zhì)、制備的量及設(shè)備條件等適當選用。研和法固體藥物→研細→加部分基質(zhì)或液體→研磨至細膩糊狀→遞加其余基質(zhì)研磨→成品融和法基質(zhì)→水浴加熱熔化→加入其它基質(zhì)、液體成分→攪拌至全部基質(zhì)熔化→攪拌下加入研細藥物→攪拌冷凝至膏狀（成品）乳化法油溶性成分→攪拌下加熱至約80℃→攪拌下混合→攪拌冷凝至稠膏狀（水溶性藥物加入水相，油溶性藥物加入油相；兩相均不溶者，研細加入冷凝的基質(zhì)中混合均勻）→成品水溶性成分→加熱至略高于油相溫度Ⅱ.軟膏劑的體外釋藥速率測定實驗?zāi)康恼莆哲浉嘀兴幬镝尫诺臏y定方法。了解軟膏基質(zhì)對藥物釋放的影響。實驗原理軟膏劑無論是發(fā)揮局部療效還是全身療效，首要前提均是軟膏劑中的藥物經(jīng)適當?shù)乃俣柔尫乓欢ǖ牧康狡つw表面，軟膏劑中藥物的釋放主要依賴藥物本身的性質(zhì)，但基質(zhì)在一定程度上也影響藥物的釋放。對軟膏劑中藥物的釋放有多種體外測定方法，比較常用的方法是瓊脂擴散法。瓊脂擴散法是用瓊脂凝膠（有時也可用明膠）為擴散介質(zhì)，將軟膏劑涂在含有指示劑的凝膠表面，當藥物分子進入瓊脂凝膠中，就與其中的指示劑三氯化鐵起反應(yīng)產(chǎn)生紅色。放置一定時間后，以測定藥物與指示劑產(chǎn)生的色層高度來比較藥物自不同基質(zhì)中釋放的速度。擴散池也是研究藥物經(jīng)皮吸收的重要裝置，可用于軟膏劑的處方篩選，透皮吸收促進劑的選擇，研究基質(zhì)、處方組成及促進劑等對藥物透過速度的影響，控制經(jīng)皮給藥制劑的質(zhì)量等。藥物的透皮滲透實驗是將剝離的皮膚夾在擴散池中，將藥物置于皮膚的角質(zhì)層面，于一定時間間隔測定皮膚另一側(cè)接受介質(zhì)中藥物的濃度，分析藥物通過皮膚的動力學(xué)模型。理想的透皮擴散池應(yīng)該具有適宜大小的擴散面積、密合、接收液保持漏槽條件、攪拌系統(tǒng)易于消除界面擴散層、可維持穩(wěn)定的溫度以及操作簡便等。擴散池目前尚無統(tǒng)一的標準化商品，根據(jù)上述不同要求和研究目的可自行設(shè)計。實驗十四栓劑的制備實驗?zāi)康牧私飧黝愃▌┗|(zhì)的特點及適用情況。掌握熱熔法制備栓劑的工藝。掌握置換值的測定及在栓劑制備中的應(yīng)用。實驗原理栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的供腔道給藥的制劑，其形狀和重量根據(jù)腔道不同而異。目前常用的有肛門栓和陰道栓等。栓劑中的藥物與基質(zhì)應(yīng)充分混勻，栓劑應(yīng)具有一定硬度、無刺激性、外形完整光滑，其熔點應(yīng)接近體溫，置入腔道后應(yīng)能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用。栓劑的治療作用受基質(zhì)影響較大。栓劑的基質(zhì)可分為脂肪性基質(zhì)、水溶性及親水性基質(zhì)兩類。前者如可可豆脂、半合成脂肪酸酯等；后者如甘油明膠、聚乙二醇類、聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯等。在某些栓劑中還可加入表面活性劑使藥物易于釋放和被機體吸收。栓劑的制備方法有熱熔法、冷壓法和搓捏法三種，可按基質(zhì)的不同性質(zhì)選擇制備方法。一般脂肪性基質(zhì)可采用上述方法之一，而水溶性及親水性基質(zhì)則多采用熱熔法。熱熔法制備栓劑的工藝流程為：基質(zhì)水浴→熔化→加入藥物粉末（混勻）→注入栓模（已涂潤滑劑）冷卻→完全凝固→削去溢出部分→脫?！|(zhì)檢→包裝栓劑應(yīng)在潔凈環(huán)境中制備，用具、容器需經(jīng)適宜方法清潔或消毒，原料和基質(zhì)也應(yīng)根據(jù)使用部位衛(wèi)生學(xué)的要求，給予相應(yīng)的處理。制備脂肪性基質(zhì)栓時，油溶性藥物可直接溶于基質(zhì)中；不溶于油脂而溶于水的藥物可先加少量水溶解，再以適量羊毛脂吸收后與基質(zhì)混合；難溶性固體藥物，一般應(yīng)先研成細粉（過六號篩）混懸于基質(zhì)中，灌注模具時，應(yīng)注意使溫度接近凝結(jié)溫度并隨加隨攪拌，使藥物分布均勻，防止沉積。能使脂肪性基質(zhì)熔點降低的藥物在配制時，可酌加熔點較高的物質(zhì)如蜂蠟等予以調(diào)整。必要時可酌加防腐劑等防止栓劑霉變或酸敗，使用時應(yīng)注意配伍變化、對粘膜的刺激性及對質(zhì)檢是否干擾等問題。制備時模具使用的潤滑劑為：脂肪性基質(zhì)選用軟皂：甘油：95%乙醇（體積分數(shù)）＝1：1：5混合液，水溶性及親水性基質(zhì)選用液狀石蠟或硅油等。在栓劑處方設(shè)計及制備中，為了正確確定基質(zhì)用量以保證栓劑劑量的準確，常需預(yù)測藥物的置換值。置換值（f）即主藥的重量與同體積基質(zhì)重量的比值。如鞣酸的可可豆脂置換值為1.6，即1.6g鞣酸與1.0g可可豆脂所占的體積相同。故置換值即為藥物的密度與基質(zhì)密度之比值。栓劑的質(zhì)量評定包括如下內(nèi)容：主藥含量，外形，重量差異，融變時限，硬度，變形溫度以及體外溶出試驗等。栓劑的包裝材料一般為鋁箔或塑料膜盒等，應(yīng)無毒并不與藥品起作用。成品置30℃以下密閉保存，貯存時應(yīng)注意避免受熱、受潮及受壓。實驗十五浸出制劑的制備一、實驗?zāi)康?．掌握浸漬法，滲漉法制備酊劑、流浸膏劑的方法。2．熟悉物料平衡的含義及浸出制劑質(zhì)量控制的應(yīng)用。3．了解超聲波強化浸出方法在浸出過程中的應(yīng)用。二、實驗指導(dǎo)1酊劑系指藥品用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑。一般酊劑每100ml相當于原藥物20g，含毒、劇藥酊劑的有效成分應(yīng)根據(jù)其半成品的含量加以調(diào)整，也可按100ml相當于原藥材10g。酊劑的制備方法有浸漬法、滲漉法和稀釋法(化學(xué)藥物用溶解法)，其中滲漉法使用較多，為了提高浸出效率，減少無效物質(zhì)的浸出，生產(chǎn)上亦采用恒溫循環(huán)浸漬的浸出工藝。2．流浸膏系指藥材用適宜的溶劑浸出有效成分的浸出液，除去一部分浸出溶劑而成的濃度較高且達規(guī)定標準的液體制劑。流浸膏除特別規(guī)定外，每毫升流浸膏與原藥材lg相當。3．為了改善酊劑等浸出制劑的澄清度及衛(wèi)生標準，除結(jié)合藥材成分、性質(zhì)進行適宜的凈化處理外，亦可選用超濾法處理。實驗十七藥物的增溶與助溶一、實驗?zāi)康恼莆赵鋈?、助溶的基本原理與增溶相圖的繪制。熟悉影響水難溶性藥物增溶與助溶的因素。熟悉常見的增溶劑與助溶劑。二、實驗原理增溶與助溶是藥劑學(xué)中增加水中難溶性藥物溶解度的常用方法。增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中的溶解度增大并形成澄明溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，補增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15～18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。藥物的增溶作用受諸多因素影響，如增溶劑的性質(zhì)、增溶質(zhì)的性質(zhì)及增溶溫度等。增溶的作用常以三元物系相圖表示其相互溶解組成的關(guān)系，如薄荷油與水不互溶，加入一定量聚山梨酯－20，可使薄荷油在水中溶解。其組成關(guān)系以平面等邊三角形坐標系表示最為方便，由三組分的組成關(guān)系所繪出的三元物系相圖稱增溶相圖。通過增溶相圖可以清楚了解物系狀態(tài)（單相或多相）的變化。繪制增溶相圖一般有兩種方法：一種是分析法，即直接分析共軛溶液各成分的組成，繪出分層曲線；另一種是合成法，即配制相互溶解的二元組分不同組成的二元溶液，然后向其中加入第三種組分使其分層，計算分層時所對應(yīng)三組分的質(zhì)量百分數(shù)，于三角坐標系繪出相互溶解的曲線圖，本實驗采用后一種方法。助溶是指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物，以增加藥物在溶劑中的溶解度的過程，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物，形成的絡(luò)合物多為大分子。常用的助溶劑主要分為兩大類：一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸等；另一類是酰胺類化合物，如尿素、煙酰胺、乙酰胺等。關(guān)于助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循，一般只能根據(jù)藥物的性質(zhì)選用與其能形成水溶性的分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的助溶劑。實驗十八維生素C注射液有效期的預(yù)測一、實驗?zāi)康?.掌握應(yīng)用恒溫加速試驗法測定維生素C注射液有效的方法。2.了解應(yīng)用化學(xué)動力方法預(yù)測注射劑穩(wěn)定性的原理。二、實驗原理維生素C又稱為抗壞血酸，其分子結(jié)構(gòu)中，在羰基的毗鄰具有極不穩(wěn)定性的烯二醇基，很易氧化生成雙酮化合物（黃色），雖然有效，但迅速進一步氧化，斷裂，生成一系列有色無效物質(zhì)。實驗證實，維生素C的降解反應(yīng)為一級反應(yīng)。影響維生素C注射液穩(wěn)定性的因素，主要有空氣中的氧，金屬離子，pH，溫度及光線等。由于該制劑在室溫變化比較慢，因此研究其制劑在室溫變化比較慢，因此研究其制劑穩(wěn)定性通常采用加速試驗法。實驗二十三固體分散體制備及驗證實驗?zāi)康恼莆展腆w分散體共沉淀物的制備工藝。了解驗證固體分散體形成的方法。固體分散體又稱固體分散物，是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系。難溶性藥物制成固體分散體，可以顯著提高藥物的溶出與吸收，從而提高藥物的生物利用度。固體分散體還可起到長效作用，如用乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等一些緩釋材料為載體，可制備緩釋固體分散物。固體分散體可進一步制成片劑、膠囊劑、栓劑、顆粒劑等，也可直接制成滴丸劑。固體分散體常用的載體有聚乙二醇類，最常用的