質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）是于2006年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次提出的一種先進(jìn)的科學(xué)理念——用于藥品的研發(fā)生產(chǎn)，隨后，便被人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）納入了新藥開發(fā)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)范當(dāng)中。目前，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這個(gè)先進(jìn)理念正逐漸被人類認(rèn)知并應(yīng)用于各種制劑的研發(fā)生產(chǎn)制備當(dāng)中，其正處于蓬勃發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，而這一理念的應(yīng)用，為人類藥品研發(fā)生產(chǎn)制備帶來的結(jié)果是的最終產(chǎn)品的高效生產(chǎn)率、高質(zhì)量、低風(fēng)險(xiǎn)和低召回。根據(jù)ICH的質(zhì)量指導(dǎo)文件中已明確提出的QbD原則[1]表明，建議醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)當(dāng)從傳統(tǒng)的“質(zhì)量源于檢測”的觀念轉(zhuǎn)變?yōu)椤百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的觀念[2-3]，進(jìn)而從根本上進(jìn)一步地改變醫(yī)藥行業(yè)的制劑研發(fā)制備生產(chǎn)的理念。何謂“質(zhì)量源于檢測”，顧名思義，我們可以該理念理解為：藥品的最終質(zhì)量是否過關(guān)，只依賴于最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)環(huán)節(jié)；而“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”則徹底打破了這種傳統(tǒng)的理念，該理念強(qiáng)調(diào)的是從目標(biāo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)源頭開始，在設(shè)計(jì)及生產(chǎn)制備中就逐步進(jìn)行“檢驗(yàn)”，讓制劑的整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)過程伴隨著檢驗(yàn)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這種先進(jìn)的理念在制劑的設(shè)計(jì)過程中，具有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，為高質(zhì)量藥品的生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。Part1、QbD的概念及其在藥物制劑設(shè)計(jì)過程中發(fā)揮的作用

1.1QbD的概念根據(jù)ICHQ8（R2）指南，其將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QualitybyDesign,QbD）這個(gè)理念定義成為“一套系統(tǒng)的研發(fā)方法，即從預(yù)定的目標(biāo)開始，基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理技術(shù)，重視對影響藥品性質(zhì)的質(zhì)量屬性，重視對制備工藝過程的理解以及對生產(chǎn)過程的控制”。實(shí)施QbD理念強(qiáng)調(diào)充分理解原料藥物的性質(zhì)和工藝參數(shù)對藥品質(zhì)量的影響，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)對工藝參數(shù)的控制，將藥物的處方設(shè)計(jì)研發(fā)、工藝參數(shù)的優(yōu)化、過程質(zhì)量的控制及質(zhì)量的監(jiān)督管理相結(jié)合，以加深對藥品及其生產(chǎn)過程的理解[4-7]，只有對藥品研發(fā)制備生產(chǎn)過程有著更加深入層次的理解，才可以提高藥品的質(zhì)量。按照QbD的概念，我們可以將其理解為“一個(gè)藥品從開始研發(fā)就要考慮到藥品的最終質(zhì)量”，即在處方的設(shè)計(jì)及選擇、制備工藝路線的確定及優(yōu)化、工藝參數(shù)的選擇及優(yōu)化、物料配比的控制等各個(gè)相關(guān)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累詳盡的理論和數(shù)據(jù)，在深入透徹理解的基礎(chǔ)上，確定藥品的最優(yōu)配方配比和藥品生產(chǎn)的最佳工藝路線，從而滿足工藝參數(shù)的需求和最終產(chǎn)品的質(zhì)量需求。1.2QbD理念在藥品生產(chǎn)研發(fā)過程中發(fā)揮的作用

一個(gè)藥品的生產(chǎn)研發(fā)過程是需要經(jīng)過極其繁瑣復(fù)雜的各種步驟，但無論研發(fā)生產(chǎn)方式如何，最終都殊途同歸，目的都是要保證藥物的安全有效且質(zhì)量可控?；赒bD的這種理念，不但可以更加保證藥品的安全有效性與質(zhì)量可控性，同時(shí)還可以大大提高藥品的生產(chǎn)效率，減少物料損耗。在未將QbD運(yùn)用到藥品生產(chǎn)研發(fā)中之前，藥品的合格與否只依賴于藥品的最終檢驗(yàn)，而當(dāng)QbD的理念被發(fā)掘并投入其中之后，從過去的只單純依賴藥品的最終檢驗(yàn)，到對生產(chǎn)過程進(jìn)行合理的控制，再到藥物的設(shè)計(jì)和研究階段的控制，使得藥品質(zhì)量監(jiān)管的位置逐漸前移。簡單來講，就是從源頭上逐步強(qiáng)化了質(zhì)量監(jiān)督管理體系，是一種科學(xué)有效的控制方法，更加確保了藥品質(zhì)量，保證了藥物的安全。在生產(chǎn)研發(fā)過程中，由于研發(fā)開始前積累了詳盡的數(shù)據(jù)，并通過各種方法手段確定了最優(yōu)的配方配比以及生產(chǎn)工藝路線，便大大降低了研發(fā)生產(chǎn)中的難度，提高了藥品質(zhì)量，降低了藥品的召回率，同時(shí)，也大大提高了生產(chǎn)效率

Part2、QbD理念的總體研究思路以及其在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

固體制劑是我們非常熟悉的一種制劑，本綜述將從以下幾種不同劑型的藥物對QbD進(jìn)行概述——散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、液體制劑、緩控釋固體制劑和微球制劑，由于片劑、膠囊劑及緩控釋固體制劑的制備工藝較為復(fù)雜，需要考慮的因素較為繁多，本綜述會著重進(jìn)行探討。2.1QbD理念的總體研究思路

根據(jù)QbD的理念，一個(gè)藥品的生產(chǎn)研發(fā)過程可以分為以下三個(gè)主要的階段。第一個(gè)階段是處方前研究階段，即對所預(yù)選的化合物進(jìn)行一些列基本性質(zhì)的研究探討，比如物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)等等，并且對研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行一些列的評估，為后期生產(chǎn)研發(fā)提供各種依據(jù)和數(shù)據(jù)；第二個(gè)階段是處方和工藝的設(shè)計(jì)及優(yōu)化，使得藥品的研發(fā)生產(chǎn)達(dá)到物料消耗最少，生產(chǎn)效率最優(yōu)；第三個(gè)階段是將最終設(shè)計(jì)空間轉(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)[8]即投入到車間生產(chǎn)?；赒bD理念而實(shí)施的研發(fā)生產(chǎn)步驟，可以大致分為以下幾步：第一，需要確定目標(biāo)產(chǎn)品，也就是最終想要獲得的產(chǎn)品；第二，針對于該目標(biāo)產(chǎn)品，需要確定其質(zhì)量概況（產(chǎn)品質(zhì)量特征需求，QTPP）；第三，確定該藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），并對其進(jìn)行一系列風(fēng)險(xiǎn)評估；第四，定義該藥品的設(shè)計(jì)空間（DS）——與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵物料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的建立及優(yōu)化，并對其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估；第五，定義工藝流程的設(shè)計(jì)空間；第六，設(shè)計(jì)并實(shí)施控制策略——控制工藝流程；第七，進(jìn)行工藝驗(yàn)證；通過驗(yàn)證之后投入到實(shí)際生產(chǎn)中并且可以通過過程分析技術(shù)（PAT），對制備工藝進(jìn)行持續(xù)的改進(jìn)。2.2QbD理念在固體制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

2.2.1散劑

散劑相對于其他劑型而言，其制備工藝極其簡單。雖然只需要藥物粉末與輔料直接混合，但是需要考慮到的因素仍然有許多。例如粒度，水分，藥物與輔料之間是否發(fā)生相互作用等等，若只進(jìn)行產(chǎn)品的最終檢驗(yàn)，且結(jié)果是不合格的情況下，會造成物料的浪費(fèi)，增加了生產(chǎn)消耗。而將QbD的理念運(yùn)用其中，我們就可以在生產(chǎn)研發(fā)前，進(jìn)行處方前研究，針對于所預(yù)選的藥物化合物及輔料進(jìn)行基本性質(zhì)的研究，針對以產(chǎn)品特征需求和產(chǎn)品質(zhì)量特征需求來嚴(yán)格篩選生產(chǎn)工藝參數(shù)和物料配比，增加對制備工藝的理解，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估逐步排查各個(gè)步驟中所存在的風(fēng)險(xiǎn)因素及問題，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對工藝進(jìn)行優(yōu)化及驗(yàn)證。這些大大提高了藥品的質(zhì)量并且降低了生產(chǎn)過程中誤差的出現(xiàn)。在將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念應(yīng)用于冰硼散散劑的質(zhì)量研究[9]中，通過風(fēng)險(xiǎn)評估（RA）,識別出影響該制備工藝參數(shù)的關(guān)鍵工藝步驟是物料的前處理（干燥、洗凈、切割等）、粉碎、過篩、混合分裝以及包裝貯存，而影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含量均勻度、裝量差異、包裝密封性等）的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括過篩篩網(wǎng)的目數(shù)、混合時(shí)間、包裝熱合溫度；通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE），對關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行函數(shù)關(guān)系的確定，確定合適的設(shè)計(jì)空間和控制空間，對工藝及處方物料進(jìn)行優(yōu)化，確保了該散劑的有效性、穩(wěn)定性和安全性。2.2.2顆粒劑

我們可以將顆粒劑理解為，在散劑的基礎(chǔ)上，向其中加入一定量的粘合劑，制成干燥顆粒后所得的制劑。并且其制備過程相對于其他劑型而言也較為簡單，但是在處方中由于粘合劑的加入，相當(dāng)于物料的多樣性有所增加，且由于其制備工藝的多樣性，在制備、前、中后需要考慮的因素會有所增加，所以，顆粒劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目也有所增加，結(jié)合QbD的理念會使得制備的難度降低，在保證藥品高質(zhì)量的同時(shí)提高了生產(chǎn)效率。在基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的紅花顆粒的制備實(shí)驗(yàn)中[10]，經(jīng)前期的處方前研究，確定了原料藥及各種輔料的性質(zhì)、各種物料的配比以及制備工藝的最優(yōu)方法，在降低了制備該顆粒劑的難度同時(shí)提高了該顆粒劑各項(xiàng)質(zhì)量檢查項(xiàng)目的合格率?；赒bD的理念，并通過對顆粒劑各項(xiàng)工藝參數(shù)的優(yōu)化，使得所得產(chǎn)品的各項(xiàng)性質(zhì)在一定程度上都達(dá)到了最優(yōu)。所以我們不難看出，這便是融入QbD理念的優(yōu)勢所在，為顆粒劑的質(zhì)量檢查的高合格率提供了有效且合理的數(shù)據(jù)支持和理論依據(jù)，再者而言就是降低了制備過程中的各種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，使得生產(chǎn)制備過程較為順利的完成。2.2.3片劑

片劑是原料藥物與合適的輔料制備成的片狀固體制劑，有多種制備工藝，由于片劑內(nèi)需要多種輔料。如潤濕劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑，所以每種制備工藝均需考慮諸多因素，以保證藥物與輔料之間，輔料與輔料之間的相互影響達(dá)到最優(yōu)甚至相互無影響而達(dá)到相輔相成。若將一種藥物制備成緩控釋片劑，則其制備工藝會難上加難，并且需要考慮到骨架材料的緩控釋效果以及是否影響藥物的釋放的諸多因素。片劑的崩解度會影響藥物的吸收速率，這便要求物料的配比和制備工藝參數(shù)達(dá)到最優(yōu)化，應(yīng)用QbD理念將會使這種復(fù)雜的，有難度的，要求高的制備工藝相對簡單化，研發(fā)制備之前的詳盡的數(shù)據(jù)，為工藝參數(shù)的優(yōu)化提供了數(shù)據(jù)支持；每個(gè)步驟的優(yōu)化都相當(dāng)于每個(gè)步驟的監(jiān)管，大大提高了藥品的質(zhì)量，同時(shí)降低了物料的消耗。以仙曲片片劑薄膜包衣工藝為例[11]，該實(shí)驗(yàn)以QbD理念為依據(jù)，采用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，通過建立合理的設(shè)計(jì)空間為仙曲片薄膜包衣過程提供了預(yù)測模型，提高了包衣過程的可控性和可適用性，保證了穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。在實(shí)驗(yàn)前，基于QbD理念進(jìn)行實(shí)驗(yàn)步驟，首先明確了產(chǎn)品質(zhì)量的目標(biāo)，通過了解仙曲片理化性質(zhì)，分析薄膜包衣過程中的各種風(fēng)險(xiǎn)因素，確立了關(guān)鍵工藝參數(shù)并對仙曲片薄膜包衣工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)與優(yōu)化，取各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的仙曲片素片，選擇折光系數(shù)符合要求的包衣預(yù)混劑對其進(jìn)行薄膜包衣，通過單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，利用

Box-Behnken響應(yīng)面法[12-13]優(yōu)化薄膜包衣參數(shù)，篩選出仙曲片薄膜包衣最優(yōu)的工藝參數(shù)并對其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，為產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了質(zhì)量基礎(chǔ)。通過QbD理念在該實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，使得制備的工藝參數(shù)趨于最優(yōu)化，降低了生產(chǎn)操作中的誤差，提高了藥品的生產(chǎn)效率，降低了包衣過程的難度，使得整個(gè)制備工藝可以較為順利的進(jìn)行。2.2.4膠囊劑

膠囊劑相對于以上所述的三種固體制劑，由于其在原料藥物和輔料之外還包裝了空心膠囊或者軟質(zhì)囊材，所以膠囊劑有著更高的質(zhì)量要求和更難的制備工藝。由于膠囊外殼和片劑包衣有著本質(zhì)上的區(qū)別(無論是制備材料還是制備工藝),所以需要考慮的相互影響因素更加繁瑣復(fù)雜，包括藥物與輔料之間、輔料與輔料之間、藥物與膠囊外殼之間和輔料與膠囊外殼之間。根據(jù)鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的處方工藝研究，其基于QbD的理念，應(yīng)用于該藥物的開發(fā)。由美國FDA批準(zhǔn)的Flomax（鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊）自上市以來，由于其療效良好而被廣泛應(yīng)用。該試驗(yàn)以其為參比制劑，基于QbD的理念，制備了一種體外溶出行為與其相似的鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊[14]。該藥物在小腸中和胃部的釋放度受較多條件的限制，所以其可以設(shè)計(jì)的空間較小。但是將QbD的理念應(yīng)用于其中后，結(jié)果證明：應(yīng)用QbD理念于其中后，不僅可以快速尋找出設(shè)計(jì)空間，而且還可使得該藥物的質(zhì)量得到了提高，對其制備進(jìn)行了有效控制，降低了制備中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提高了生產(chǎn)效率。2.2.5緩控釋片劑

與傳統(tǒng)的藥物劑型相比，緩控釋制劑具有顯著的優(yōu)勢，首先最基本的一點(diǎn)就是可以延長藥物在體內(nèi)的半衰期，其次緩控釋制劑使藥物得釋放趨于一個(gè)平穩(wěn)的狀態(tài)，避免了藥物的突釋所帶來的副作用，可將藥物濃度較長時(shí)間維持在最小有效濃度和最小中毒濃度之間，降低了用藥的次數(shù)，顯著提高了用藥的安全性和患者的依從性[15]?；谝陨系膬?yōu)勢，將藥物制備成緩控釋制劑已經(jīng)逐漸趨于常態(tài)化，尤其是口服緩控釋片劑最為常見，其中緩控釋骨架片劑是占主導(dǎo)地位，其以親水性凝膠骨架材料為釋放藥物的載體?，F(xiàn)將QbD理念融入到制備緩控釋骨架片劑之中，將市售的茶堿緩釋片作為參比制劑，以確定QbD理念在制劑制備中的科學(xué)有效性。制備緩釋片的關(guān)鍵在于它的釋藥過程，該研究首先通過文獻(xiàn)查閱了解茶堿的理化性質(zhì)，茶堿的臨床常用劑型為氨茶堿片劑，之后進(jìn)一步確定了影響關(guān)鍵物料屬性的各種因素，確定了處方的組成及物料配比，如粘合劑、稀釋劑的性質(zhì)及用量，并進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估，接著采用了

4因素3水平L18正交表對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了設(shè)計(jì)和試驗(yàn)，并且對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，確定了對實(shí)驗(yàn)有影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)，最后找出了設(shè)計(jì)空間，進(jìn)行了工藝參數(shù)以及處方組成的最優(yōu)化和驗(yàn)證。由最后參比制劑和研究制備的制劑，對比了兩制劑的釋放度曲線的相似因子，表明融入QbD理念所制備的緩釋凝膠骨架片各項(xiàng)均符合要求[16]。2.3QbD理念在液體制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

液體制劑相對于固體制劑而言，劑量易于劃分，藥物以分子或者小微粒分散在分散介質(zhì)中，藥物吸收速度快，生物利用度較高，同時(shí)可減少藥物的刺激性[15]。以下著重介紹QbD在注射劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用和注射用無菌粉末設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。2.3.1注射劑

注射劑作為目前臨床應(yīng)用范圍較廣的劑型之一，除了具有上述優(yōu)點(diǎn)以外，還具有以下特點(diǎn)：①可以定位給藥和局部給藥②無法口服的藥物可以制備成注射劑③無法口服給藥的患者可用注射劑給藥。注射液是直接進(jìn)入血液循環(huán)中，所以風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)相對于片劑更高[17]，就要求其需要更高且更多的質(zhì)量要求，如要求無熱源，無菌，不溶性微粒、滲透壓、Ph應(yīng)符合要求等諸多質(zhì)量要求，所以無論是在制劑設(shè)計(jì)還是研發(fā)生產(chǎn)過程中，對每一步的所得產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)更為嚴(yán)格合理。應(yīng)用QbD理念進(jìn)行注射劑的研發(fā)生產(chǎn)具有重大意義，主要是對引起注射劑的一切風(fēng)險(xiǎn)來源進(jìn)行分析，包括處方因素和工藝因素，并且應(yīng)用QbD對注射劑進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，使得最終的產(chǎn)品達(dá)到安全有效、質(zhì)量可控。首先應(yīng)對注射劑的風(fēng)險(xiǎn)來源進(jìn)行分析，主要包括無菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲存器具對藥物穩(wěn)定性的影響。根據(jù)QbD對上述風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，包括處方、制備工藝以及儲存，通過對外界環(huán)境中和生產(chǎn)過程總的影響因素進(jìn)行科學(xué)有效的控制，使以上風(fēng)險(xiǎn)降至最低甚至不存在。其次通過查閱文獻(xiàn)或者是對原研藥的說明書進(jìn)行解讀，定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，由風(fēng)險(xiǎn)來源分析，確立關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括無熱源，無菌，不溶性微粒、滲透壓、pH和顏色。再次是對關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行分析，如分配系數(shù)、溶解度、pKa等等，對處方工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，最為重要的是無菌保證，即對滅菌工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，在條件允許的情況下，選擇風(fēng)險(xiǎn)最小的滅菌工藝，一般為過度滅殺法。然后進(jìn)行設(shè)計(jì)空間的尋找并進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)并進(jìn)行有效控制，最終得到最優(yōu)的處方和工藝參數(shù)達(dá)到產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控[17]。2.3.2注射用無菌粉末

注射用無菌粉末亦被稱為粉針劑，根據(jù)生產(chǎn)制備的工藝路線的區(qū)別，可將其分為注射用無菌分裝制品和注射用冷凍干燥制品[15]。二者的質(zhì)量要求除上述相同之外，還有裝量差異，和冷凍干燥工藝的要求應(yīng)符合規(guī)定。2.3.2.1注射用無菌分裝制品注射用無菌分裝制品中的風(fēng)險(xiǎn)來源除除無菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲存器具對藥物穩(wěn)定性的影響之外，還包括裝量差異以及藥物的穩(wěn)定性。通過文獻(xiàn)查閱得知影響裝量差異的因素是待分裝制品的流動(dòng)性，因其會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以也同樣是關(guān)鍵物料屬性（CMAs）之一。通過對關(guān)鍵物料屬性的識別，通過各種方法進(jìn)行有效的控制，若由于物料吸濕性較高而引起的流動(dòng)性較差，應(yīng)通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)尋找出適宜的環(huán)境濕度并且控制儲藏的密封性；若由于藥物本身的流動(dòng)性差，可通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)尋找出合適的方法如粉碎或者是噴霧干燥以改變物料粒度大小和形態(tài)[15]。尋找設(shè)計(jì)空間以確保各因素變動(dòng)的可接受范圍內(nèi)，藥物治療得到有效控制。2.3.2.2注射用冷凍干燥制品注射用無菌粉末中的風(fēng)險(xiǎn)來源除無菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲存器具對藥物穩(wěn)定性的影響之外，還包括冷凍干燥工藝參數(shù)的影響，即關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）之一，冷凍干燥可能會引入的風(fēng)險(xiǎn)因素包括，藥物含水量過高、產(chǎn)品外形不飽滿、噴瓶[15]。應(yīng)對該工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)制定有效的控制策略，并對該工藝進(jìn)行優(yōu)化，這要求對該工藝進(jìn)行深入層次的理解，考察關(guān)鍵工藝參數(shù)的可變動(dòng)范圍，確保藥品質(zhì)量在可接受范圍內(nèi)滿足需求。2.4中藥緩控釋制劑中藥可以說是一種復(fù)方制劑，與現(xiàn)階段應(yīng)用極為廣泛的化學(xué)藥物相比，它包含的成分復(fù)雜且繁多，用途多，作用位點(diǎn)不明確，不同用途的有效成分有可能存在差異，并可能存在不明確的成分。因此若想對中藥制劑進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，而進(jìn)行有效合理的控制就在于QbD理念的融入，即在目標(biāo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)過程中，尋找并確定影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的因素進(jìn)而將其優(yōu)化[18]?，F(xiàn)以模擬制備中藥滲透泵片劑為例，遵循QbD的研發(fā)理念，應(yīng)在制備該制劑時(shí)，考慮一下要點(diǎn)：首先明確該中藥滲透泵片的用途，由于中藥中成分復(fù)雜繁多，應(yīng)明確其主要有效成分；其次確定該有效成分的累計(jì)釋放度并繪制曲線；再次是關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的確定：在滲透泵片劑中，關(guān)鍵的物料影響因素有很多，比如致孔劑的用量和類別；滲透壓活性物的用量和類別；推動(dòng)劑的用量和類別；半透膜材料的選擇；包衣液的濃度和增塑劑的用量及類別[19]，然后就是通過風(fēng)險(xiǎn)評估，尋找制劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）來確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）及其設(shè)計(jì)空間（DS），在設(shè)計(jì)空間的可接受范圍內(nèi)，控制關(guān)鍵影響因素并尋找到風(fēng)險(xiǎn)最低的制備工藝，來提升制備工藝的穩(wěn)定性和靈活性[20]。中藥的緩控釋制劑屬于近些年來中藥制劑中研究的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)，極具應(yīng)用前景，將QbD理念與中藥緩控釋制劑結(jié)合，一定是極具發(fā)展前途的研發(fā)制備方法。2.5微球制劑

微球是指將主藥溶解或者分散在天然或者合成的高分子材料中所形成的微小球狀聚合物；微球制劑主要由主要和高分子材料兩部分組成，其中高分子材料作為載體必須是生物可降解的。在微球制劑的研發(fā)過程中應(yīng)用QbD理念，以得到最優(yōu)的微球制劑。首先需要通過查閱文獻(xiàn)，運(yùn)用QbD理念確定微球制劑的QTPP，以醋酸亮丙瑞林微球[21-22]為例進(jìn)行概述。首先，目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況包括要素包括劑型、劑型設(shè)計(jì)、給藥途徑、規(guī)格、藥代動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、藥品質(zhì)量屬性和給藥方式，見表1[23]。其次，確定產(chǎn)品的CQAs——物理、化學(xué)、微生物、生物性質(zhì)或者特征，應(yīng)確保CQAs在界定的范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期產(chǎn)品的質(zhì)量合格[24]。參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局注射用醋酸曲普瑞林進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JX20160400），并結(jié)合上文文獻(xiàn)，經(jīng)初步分析得出微球制劑的CQAs，包括鑒別、載藥量、含量限度、含量均勻度、粒度分布、殘留溶劑、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、通針性、無菌、熱源、可見異物。見表2[23]。第三步，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估以確定出對CQAs有影響的CMAs和CPPs，進(jìn)一步加深對工藝的理解。第四步確定設(shè)計(jì)空間，合理的設(shè)計(jì)空間確保了產(chǎn)品的高質(zhì)量；通過查閱文獻(xiàn)，對已掌握的知識和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，在理論上首先建立知識空間，在該基礎(chǔ)上通過風(fēng)險(xiǎn)評估、試驗(yàn)設(shè)計(jì)來確定出最終的設(shè)計(jì)空間。第五步控制工藝流程，即得出一個(gè)符合各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制空間。在控制空間內(nèi)，對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝流程產(chǎn)生影響的一系列因素會得到有效控制，確保其在可控空間范圍內(nèi)。最后便是對該產(chǎn)品的不斷改進(jìn)和改善過程。

Part3、QbD在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用前景

應(yīng)用QbD理念生產(chǎn)制劑的目的就是在制劑過程中對產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)有效的控制[25-30]，高質(zhì)量的藥品指的是藥品質(zhì)量穩(wěn)定，更是適用人群對藥品的認(rèn)可度或好評度，控制和優(yōu)化藥品的制備工藝和配料配比便是優(yōu)化藥品質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán)，QbD理念就是因此而誕生。目前，QbD理念在固體制劑和注射劑中具有著的廣泛應(yīng)用，雖然基于QbD理念的制備，會使得在研發(fā)生產(chǎn)的前期投入較大量的人力、物力、精力和財(cái)力，但是從長遠(yuǎn)來看，QbD的實(shí)施使藥物產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中的浪費(fèi)率和生產(chǎn)消耗都顯著降低，同時(shí)提高了勞動(dòng)效率，對控制工藝保證質(zhì)量起到了決定性的作用[31-32]。我認(rèn)為在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的核心在于設(shè)計(jì)空間（DS），設(shè)計(jì)空間在一個(gè)藥品的整個(gè)研發(fā)制備生產(chǎn)過程中起到核心作用，我們可以將其理解為，在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，找出更寬泛的合適且合格的空間來對藥物的物料配比、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行修改優(yōu)化，在設(shè)計(jì)空間中，各因素在可接受的范圍內(nèi)變動(dòng)，均不會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，這一點(diǎn)可以通過很普通且實(shí)際的例子來反映，實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備到實(shí)際生產(chǎn)，這一工藝放大的過程，需要保證最終生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，這就可以理解為在設(shè)計(jì)空間內(nèi)尋找出的可接受范圍，在這一范圍內(nèi)，各種因素的變化及波動(dòng)都不會影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，這一優(yōu)勢