柳豆葉提取物治療開放性骨折感染創(chuàng)面的臨床研究

此前，嚴(yán)重的骨組織感染和肌腱組織暴露被認(rèn)為是骨科的臨床難題之一，治療非常困難。臨床上雖可應(yīng)用各種轉(zhuǎn)移皮瓣或吻合血管的游離組織移植來修復(fù)創(chuàng)面。但受到患者全身?xiàng)l件、創(chuàng)面條件、當(dāng)?shù)丶夹g(shù)設(shè)備條件及本人經(jīng)濟(jì)等多方限制,尚難于完全解決此一骨科難題。我們自1962年起應(yīng)用單味中草藥柳豆葉治療各種感染創(chuàng)面上千例,效果良好,使許多肢體的嚴(yán)重感染創(chuàng)面獲得了痊愈。自1986年起,我們將柳豆葉研制成粉劑,用于臨床,并開展有關(guān)藥理研究。結(jié)果表明,該藥具有:1.抗菌消炎,化腐生肌;2.促進(jìn)創(chuàng)面微血管衍生和肉芽組織生長;3.促進(jìn)“骨肉芽島”、“肌腱肉芽島”生長;4.促進(jìn)骨痂生長;5.促進(jìn)上皮組織生長等作用。其機(jī)理主要與該藥能增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)機(jī)能,尤其是巨噬細(xì)胞的功能有關(guān)?，F(xiàn)將近期有較完整記錄的40例病案報(bào)告如下。骨髓炎外變株,針對骨40例中,男性29例,女性11例,最小年齡6歲,最大年齡70歲,平均34歲。致傷原因:車禍35例,機(jī)械傷3例,動(dòng)脈硬化致截肢傷口1例,帕金森氏癥并褥瘡1例。傷口深淺:骨裸露26例,軟組織外露14例,其中脛骨外露13例,股骨內(nèi)外髁2例,髕骨、尺骨、跗骨各一例,骶骨4例,跖骨5例,指骨2例。傷口最小2×1cm,最大50×30cm。植皮覆蓋,抗菌素嚴(yán)重急慢性患者均常規(guī)行創(chuàng)面清創(chuàng)術(shù),去除壞死無活力的軟組織及死骨,直至軟組織出血,骨面滲血為止,將柳豆葉粉劑噴一層于創(chuàng)面上,外用凡士林油紗及無菌敷料覆蓋,早期1～4天換藥1次,后期創(chuàng)面分泌物較少時(shí)5～7天換藥1次,待肉芽布滿創(chuàng)面,即行植皮覆蓋或自然結(jié)痂愈合。嚴(yán)重感染創(chuàng)面,常規(guī)靜滴抗菌素。對于小腿脛腓骨骨折感染不連接裸露的患者,我們采用徹底清創(chuàng),自制體外鋼板固定,創(chuàng)面柳豆葉外敷的方法,換藥次數(shù)同上。創(chuàng)緣及藥敏試驗(yàn)情況(一)創(chuàng)面愈合時(shí)間,上皮、肉芽組織出現(xiàn)生長情況對于新鮮創(chuàng)面或壞死組織較少的傷口,在第二次換藥時(shí),即可見較多肉芽組織出現(xiàn),分泌物明顯減少。而對那些感染較重壞死組織多并骨骼外露的創(chuàng)面,換藥時(shí)可見大量粘稠分泌物呈腐敗異味,抹去這層分泌物后,可見到創(chuàng)面上出現(xiàn)較多的紅活組織。在壞死組織基本干凈后,創(chuàng)面分泌物即明顯減少,是本藥創(chuàng)面換藥的一個(gè)明顯特征。提示具有“喂膿養(yǎng)肉”、“化腐生肌”的良好功效。創(chuàng)面感染得到控制后,肉芽生長速度加快。本組病例肉芽組織在用藥后最短2天,最長5天出現(xiàn),平均3.6天,肉芽組織鮮紅嫩澤,生長快,平均三周即可覆蓋創(chuàng)面。在肉芽生長的同時(shí),創(chuàng)緣早期可出現(xiàn)上皮爬行生長,肉芽組織疤痕化愈合。肉眼觀察愈合的疤痕組織平整、光滑、柔軟,一些四、五十平方厘米面積的褥瘡我們亦單純應(yīng)用柳豆葉換藥而取得良好的疤痕愈合。創(chuàng)面愈合時(shí)間:最短7天,最長80天,平均愈合時(shí)間:29天。(二)創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)情況及藥敏試驗(yàn)情況所有創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)均有細(xì)菌生長,且多數(shù)創(chuàng)面為復(fù)合菌感染,以金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌等為主,藥敏試驗(yàn)表明,本藥有抑制金黃色葡萄球菌及輕度抑制綠膿桿菌的作用。用藥后,可在創(chuàng)面分泌物中發(fā)現(xiàn)一些液化的細(xì)菌生長。提示其有一定的抑菌能力。(三)裸露骨的覆蓋因子—“骨肉芽島”在重點(diǎn)觀察的17例骨裸露患者中,在平均用藥約5.6天時(shí),在骨面上即可出現(xiàn)孤立的鮮紅色血管樣組織,形如血管蜘蛛痣,可在一塊裸露骨面上同時(shí)出現(xiàn)數(shù)處,我們稱之為“血管翳”,并不斷增大成“骨肉芽島”,肉芽島不斷長大互相融合成片,覆蓋裸露骨創(chuàng)面。骨肉芽活檢術(shù)鐘某,男,26歲,住院號(hào)56651?；颊哂?989年4月因車禍致右脛腓骨開放性骨折,即到本市某醫(yī)院行清創(chuàng)鋼板內(nèi)固定術(shù),術(shù)后因感染致脛骨外露,經(jīng)二次植皮術(shù)和一次交腿腓腸肌皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù),創(chuàng)面仍不愈,流膿腐臭。來診時(shí)見右小腿中下段一14×3cm的創(chuàng)面,大塊脛骨外露約14×3cm,骨質(zhì)干枯發(fā)黑,分泌物臭穢。于12月1日行死骨清除、體外鋼板固定術(shù)。術(shù)后以柳豆葉外敷,第3天,創(chuàng)面肉芽紅潤,第6天,脛骨面出現(xiàn)鮮紅的肉芽島,在23天時(shí),露骨面完全為鮮紅的肉芽覆蓋,在35天時(shí),肉芽已完全疤痕化,創(chuàng)面愈合。經(jīng)13個(gè)月復(fù)查,無復(fù)發(fā)。陳某,男,41歲,住院號(hào)58763?；颊哂?989年7月因車禍致左脛腓骨開放性骨折,經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行鋼板內(nèi)固定,術(shù)后感染創(chuàng)口不愈,經(jīng)二次創(chuàng)面植皮術(shù),鋼板拆出術(shù)和腓腸肌外側(cè)頭肌皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)等多次手術(shù),創(chuàng)面不愈,骨不連接。來診時(shí)見左小腿上段創(chuàng)面7×4cm,脛骨外露6×3cm,假關(guān)節(jié)活動(dòng),于1990年4月行清創(chuàng),體外鋼板固定術(shù),術(shù)后以柳豆葉外敷。術(shù)后第3天,見創(chuàng)面肉芽鮮紅潤澤,脛骨面上出現(xiàn)骨肉芽島,術(shù)后25天,創(chuàng)面肉芽疤痕化愈合。經(jīng)10個(gè)月復(fù)查隨訪,無復(fù)發(fā)。提髓肉芽組織的作用(一)《醫(yī)學(xué)源流》云“外科之法,最重外治”,采用中草藥外敷治療感染開放性傷口在中醫(yī)外傷科學(xué)中具有悠久的歷史,對于促進(jìn)創(chuàng)面愈合具有多種層次的作用因素,中草藥在創(chuàng)面的運(yùn)用上有其獨(dú)到之處。柳豆葉具有消腫止痛、提膿、化腐生肌等作用,不僅能加速創(chuàng)面肉芽組織生長,尤其能使裸露骨的嚴(yán)重感染創(chuàng)面出現(xiàn)骨肉芽島、肌腱肉芽島和皮島,故對合并骨、肌腱裸露的嚴(yán)重創(chuàng)傷感染創(chuàng)面,外敷柳豆葉即能使之在短時(shí)間愈合,基本上解決了這一骨傷科難題。(二)柳豆葉的藥理探討1.抗菌消炎,提膿化腐:致病微生物在創(chuàng)面生長繁殖代謝將對組織造成有害的影響,對于嚴(yán)重感染創(chuàng)面來說則意味著裸露骨、肌腱的損害與壞死。因此,抗感染便有利于創(chuàng)面的愈合。體外抑菌試驗(yàn)證明,該藥對金黃色葡萄球菌有較好的抑菌效果,抑菌環(huán)為0.12～1mm,相當(dāng)于慶大霉素的2/3(平皿紙片法),同時(shí)對綠膿桿菌亦有輕度抑制作用。而用藥后的創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)液化的細(xì)菌,是否提示在活體上有較強(qiáng)的殺菌能力,尚有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。本課題組進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究初步證實(shí)該藥對急性、亞急性、慢性炎癥模型均有抑制作用,具體體現(xiàn)在能抗炎性水腫,抗毛細(xì)血管通透性增高,抑制白細(xì)胞游走、抑制肉芽腫形成等方面。在我們的實(shí)驗(yàn)與臨床中亦發(fā)現(xiàn),在用藥的早期,尤其是感染壞死骨裸露的創(chuàng)面,用藥后可見大量膿性分泌物,抹去這層膿性分泌物后見到的是紅活潤澤的肉芽組織,在用藥的中后期,創(chuàng)面壞死組織脫落干凈后,傷口分泌物即明顯減少,創(chuàng)面干凈。提示該藥有較強(qiáng)的提膿化腐作用。2.生新作用:使用該藥后,上皮、肉芽組織出現(xiàn)早,生長快,創(chuàng)面愈合快。光鏡下觀察肉芽組織內(nèi)毛細(xì)血管含量較豐富,采用先進(jìn)的光計(jì)量學(xué)分析統(tǒng)計(jì)亦表明,肉芽組織內(nèi)毛細(xì)血管的數(shù)量和面積均明顯高于對照組,P<0.01。說明該藥具有良好的促進(jìn)毛細(xì)血管生長,增加創(chuàng)面血液供應(yīng),加快肉芽生長創(chuàng)面愈合的作用。其機(jī)理與下列因素有關(guān):(1)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞(MΦ)功能,良好的免疫增強(qiáng)劑:巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致創(chuàng)面愈合的主要細(xì)胞,其主要功能有:①組織的修復(fù)和再造:MΦ釋放β轉(zhuǎn)移生長因子,誘導(dǎo)血管新生和纖維母細(xì)胞增殖,通過破骨細(xì)胞重吸收重建骨骼;②殺傷微生物:包括依氧性和無氧性兩種機(jī)制;③分泌功能:這年來發(fā)現(xiàn)MΦ可分泌約100種物質(zhì),其中包括溶菌酶、溶酶體酶、補(bǔ)體、干擾素、血管生成因子等;④向淋巴細(xì)胞提呈抗原;⑤調(diào)節(jié)生血作用,⑥止血作用;⑦殺傷腫瘤細(xì)胞等。在柳豆葉的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞試驗(yàn)中,用藥組吞噬百分率及吞噬指數(shù)均明顯高于對照組,且P<0.01,說明柳豆葉能增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能。為進(jìn)一步探討柳豆葉對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,我們與天津骨研所合作,采用了國際上通用的評價(jià)體液一吞噬細(xì)胞功能的化學(xué)發(fā)光(ChemiluminescenceCL)測定,結(jié)果表明,柳豆葉對中性粒細(xì)胞(PMN)及MΦ均具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其對MΦ的作用更為突出,是一味良好的免疫增強(qiáng)劑。(2)含有微量元素鋅(Zn),經(jīng)Nisson170～80原子吸收分光光度計(jì)檢測,柳豆葉制劑含有微量元素鋅,含量為5.7mg/L。目前已知①鋅與T、B淋巴細(xì)胞激活關(guān)系密切。②與DNA、RNA聚合酶、胸腺嘧啶核甘激酶等100多種酶的合成與激活有關(guān),參與核酸、蛋白質(zhì)、膠原的合成;刺激成纖維細(xì)胞分裂、繁殖和再生;促進(jìn)上皮細(xì)胞的分裂、增殖等。(3)促進(jìn)“骨肉芽島”形成:天津醫(yī)院于1981年首次報(bào)道外用生肌象皮膏能使裸露于創(chuàng)面的骨組織長出肉芽組織,并認(rèn)為其來源為骨的佛爾克曼(Volkmalnn)氏管,命名為“骨的肉芽島”。已知在Volkmalnn氏管內(nèi)的毛細(xì)血管周圍有大量具有分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞,它們在一定條件下可分化成各種結(jié)締組織細(xì)胞,而中藥為間充質(zhì)細(xì)胞的分化創(chuàng)造了條件。我們在臨床上亦觀察到同一現(xiàn)象,并且發(fā)現(xiàn)“骨的肉芽島”的前身是出現(xiàn)在裸露骨面上的“血管翳”,然后增大長成“骨的肉芽島”。因此,我們亦推斷“骨的肉芽島”來源于Volkmalnn開管,柳豆葉同時(shí)刺激了Volkmalnn氏管內(nèi)的毛細(xì)血管及其周圍的間充質(zhì)細(xì)胞使它們增生,分化成為“骨的肉芽島”。3.減少疤痕組織,提高愈合質(zhì)量:臨床觀察發(fā)現(xiàn),創(chuàng)面愈合的疤痕光滑柔軟,有些可到毛孔。組織學(xué)切片檢查,創(chuàng)面疤痕膠原纖維數(shù)量少而細(xì),排列松散。提示該藥可能有防止疤痕組織中膠原過度沉積的作用,其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。4.促進(jìn)骨痂生長作用:采用柳豆葉這一新劑型后,我們觀察到該藥具有促進(jìn)骨痂生長的作用。其機(jī)理似與β轉(zhuǎn)移生長因子關(guān)系較密切。(三)自制調(diào)壓體外鋼板的應(yīng)用:對合并骨折、骨不連或骨感染大塊骨質(zhì)清除術(shù)后的感染創(chuàng)面,我們采用自制調(diào)壓體外鋼板固定,柳豆葉外敷的新方法。由于體外鋼板固