./BD-項(xiàng)目調(diào)研愛啡肽調(diào)研與評估報告扶素生物技術(shù)有限公司2014.5.22目錄1藥物基本情況介紹32愛啡肽抗血小板聚集作用機(jī)制32.1愛啡肽抗血小板聚集作用機(jī)制32.2愛啡肽抗血小板聚集作用特點(diǎn)42.3愛啡肽與其他血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗作用特點(diǎn)的比較43愛啡肽藥效學(xué)和毒理學(xué)研究53.1愛啡肽藥效學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)53.2ADP與TRAP引起血小板聚集的IC50和IC8053.3愛啡肽血漿濃度與血小板聚集反應(yīng)的關(guān)系〔以ADP為激動劑63.4不同時間點(diǎn)使用不同激動劑達(dá)到至少80%抑制體外血小板聚集的人數(shù)及比例63.4.1不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者以ADP為激動劑63.4.2不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者以TRAP為激動劑73.5不同抗凝劑/激動劑給藥后24h時達(dá)到至少80%抑制體外血小板聚集的人數(shù)及比例93.6不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者至少結(jié)合80%血小板GPIIb/IIIa的人數(shù)及比例103.7愛啡肽治療過程中出現(xiàn)的死亡113.8PURSUIT和IMPACIII研究中出血及輸血的發(fā)生率123.9PURSUIT和IMPACIII研究進(jìn)行心臟手術(shù)TIMI大出血的發(fā)生率133.10常見的嚴(yán)重非出血不良事件以及血小板減少癥的發(fā)生率143.11嚴(yán)重低血壓及休克的發(fā)生率144愛啡肽申請專利及授權(quán)情況155愛啡肽文章發(fā)表情況156國內(nèi)外生產(chǎn)廠家及藥品基本信息176.1FDA批準(zhǔn)藥物基本信息176.2CFDA批準(zhǔn)藥物基本信息176.3EMEA批準(zhǔn)藥物基本信息187參考售價及治療費(fèi)用198愛啡肽項(xiàng)目評估總結(jié)191藥物基本情況介紹愛啡肽,又稱依替巴肽〔依非巴特,英文名稱Eptifibatide,分子式C35H49N11O9S2,分子量831.96,其結(jié)構(gòu)式為：愛啡肽為抗血小板聚集劑,由美國CORTherapeuties公司與美國Schering-Plough公司共同研制開發(fā)。1998年7月由Schering-Plough公司以商品名Intrifiban在美國首次上市,1999年以商品名Intrifiban在歐洲上市。愛啡肽〔依替巴肽/依非巴特為環(huán)形肽,是一種糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑,通過與血小板膜上GPIIb/IIIa受體結(jié)合,占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn),使血小板GPIIb/IIIa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合,從而抑制了血小板聚集。臨場適用于治療急性冠脈綜合癥,包括不穩(wěn)定型心絞痛或無Q波心肌梗塞〔即24小時內(nèi)胸痛持續(xù)發(fā)作、心電圖改變和/或心血管系統(tǒng)酶升高；也可用于經(jīng)皮冠脈介入療法,包括血管形成術(shù)或動脈粥樣斑塊切除術(shù)。2愛啡肽抗血小板聚集作用機(jī)制2.1愛啡肽抗血小板聚集作用機(jī)制愛啡肽〔依替巴肽/依非巴特是一個合成型的環(huán)多肽。其結(jié)構(gòu)由7個氨基酸環(huán)繞而成,分子式中包含6個氨基酸和巰丙酰殘基。愛啡肽的分子式中有一個活性基團(tuán)：賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。該活性基團(tuán)可與血小板糖蛋白IIb/IIIa受體相結(jié)合,"封閉"IIb/IIIa受體,是凝血因子I不能與血小板糖蛋白上IIb/IIIa受體相結(jié)合。由于1個凝血因子I可與2個IIb/IIIa受體相結(jié)合〔1個血小板上有多個IIb/IIIa受體,可與多個凝血因子I相結(jié)合,凝血因子I與IIb/IIIa受體相結(jié)合的結(jié)果是引起血小板的"橋聯(lián)",引起血小板聚集。而1個愛啡肽分子只能與1個IIb/IIIa受體相結(jié)合,愛啡肽與IIb/IIIa受體相結(jié)合的結(jié)果是"封閉"了IIb/IIIa受體發(fā)揮抗血小板聚集作用。2.2愛啡肽抗血小板聚集作用特點(diǎn)愛啡肽對IIb/IIIa受體的選擇性高,對血小板糖蛋白上IIb/IIIa受體的抑制作用是競爭性抑制,當(dāng)愛啡肽濃度越高時抑制作用越強(qiáng)；愛啡肽與IIb/IIIa受體的結(jié)合是可逆性的,停藥后4h愛啡肽的作用減弱一半。在血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗藥中,愛啡肽起效快、作用時間長、選擇性高、為可逆性抑制劑。2.3愛啡肽與其他血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗作用特點(diǎn)的比較3愛啡肽藥效學(xué)和毒理學(xué)研究3.1愛啡肽藥效學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Protocol/Investigator/CountryStatus<DatesofStudy>DesignTreatment/Dose<Bolus+Infusion>Duration#OfSubj.94-016A[PERIGEE]Tardiff,JenningsUSA/CanadaCompleted<Oct.1994toFeb.1997>Multicenter,Randomized,double-blindPlaceboIntegrilin180g/kg+2.0g/kg-minIntegrilin180g/kg+1.3g/kg-min*72hrsFollow-up30daysand6months99[allinmainstudy]3.2ADP與TRAP引起血小板聚集的IC50和IC803.3愛啡肽血漿濃度與血小板聚集反應(yīng)的關(guān)系〔以ADP為激動劑3.4不同時間點(diǎn)使用不同激動劑達(dá)到至少80%抑制體外血小板聚集的人數(shù)及比例3.4.1不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者以ADP為激動劑3.4.2不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者以TRAP為激動劑3.5不同抗凝劑/激動劑給藥后24h時達(dá)到至少80%抑制體外血小板聚集的人數(shù)及比例3.6不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者至少結(jié)合80%血小板GPIIb/IIIa的人數(shù)及比例3.7愛啡肽治療過程中出現(xiàn)的死亡3.8PURSUIT和IMPACIII研究中出血及輸血的發(fā)生率3.9PURSUIT和IMPACIII研究進(jìn)行心臟手術(shù)TIMI大出血的發(fā)生率3.10常見的嚴(yán)重非出血不良事件以及血小板減少癥的發(fā)生率3.11嚴(yán)重低血壓及休克的發(fā)生率4愛啡肽申請專利及授權(quán)情況未檢索到美國CORTherapeuties公司與美國Schering-Plough公司關(guān)于Eptifibatide的專利。國內(nèi)關(guān)于Eptifibatide的工藝專利如下序號專利名稱專利申請?zhí)柟_號狀態(tài)1一種制備依非巴特的新工藝02145292.X1500805授權(quán)2固相多肽合成依非巴特的制備方法200510025683.71858060授權(quán)3一種全液相依替巴肽<Eptifibatide>的合成方法200910101674.X101993475A實(shí)審4依替巴肽的固相合成方法200910119585.8101838308A授權(quán)5一種固液相結(jié)合依替巴肽<Eptifibatide>的合成方法200910153416.6102040652A實(shí)審6一種依替巴肽的液相合成方法201110158653.9102827249A申請公開7一種依非巴特的制備方法201210025197.5102584944A實(shí)審8一種制備愛啡肽的方法201210179064.3102702320A授權(quán)9一種依替巴肽的液相合成方法201310390106.2103450346A實(shí)審5愛啡肽文章發(fā)表情況Theroleofeptifibatideinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention.ExpertOpinPharmacother2007Jun;8<8>:1147-54.Randomisedplacebo-controlledtrialofeffectofeptifibatideoncomplicationsofpercutaneouscoronaryintervention:IMPACT-II.IntegrilintoMinimisePlateletAggregationandCoronaryThrombosis-II.Lancet1997May17;349<9063>:1422-8.Therapeuticuseofintravenouseptifibatideinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention:acutecoronarysyndromesandelectivestenting.AmJCardiovascDrugs.2004;4<1>:31-41.PharmacodynamicsandPharmacokineticsofHigher-Dose,Double-BolusEptifibatideinPercutaneousCoronaryIntervention.Circulation.2001;104:406-411.Cost-EffectivenessofPlateletGlycoproteinIIb/IIIaInhibitionWithEptifibatideinPatientsWithNon-ST-ElevationAcuteCoronarySyndromes.Circulation.2000;101:366-371.EarlyPercutaneousCoronaryIntervention,PlateletInhibitionWithEptifibatide,andClinicalOutcomesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromes.Circulation.2000;101:751-757.Eptifibatideand7E3,butNotTirofiban,Inhibitαvβ3Integrin-MediatedBindingofSmoothMuscleCellstoThrombospondinandProthrombin.Circulation.2001;104:582-587.EnhancedEfficacyofEptifibatideAdministrationinPatientsWithAcuteCoronarySyndromeRequiringIn-HospitalCoronaryArteryBypassGrafting.Circulation.2000;102:2952-2958.ClopidogrelLoadingWithEptifibatidetoArresttheReactivityofPlatelets:ResultsoftheClopidogrelLoadingWithEptifibatidetoArresttheReactivityofPlatelets<CLEARPLATELETS>Study.Circulation.2005;111:1153-1159.RandomizedCOMparisonofPlateletInhibitionWithAbciximab,TiRofibanandEptifibatideDuringPercutaneousCoronaryInterventioninAcuteCoronarySyndromes:TheCOMPARETrial.Circulation.2002;106:1470-1476.InhibitionofplateletglycoproteinIIb/IIIawitheptifibatideinpatientswithacutecoronarysyndromes.ThePURSUITTrialInvestigators.PlateletGlycoproteinIIb/IIIainUnstableAngina:ReceptorSuppressionUsingIntegrilinTherapy.NEnglJMed.1998Aug13;339<7>:436-43.EffectsofIntegrelinonplateletfunctioninflowmodelsofarterialthrombosis.JCardiovascPharmacol.1997Feb;29<2>:156-163.6國內(nèi)外生產(chǎn)廠家及藥品基本信息6.1FDA批準(zhǔn)藥物基本信息6.2CFDA批準(zhǔn)藥物基本信息6.3EMEA批準(zhǔn)藥物基本信息7參考售價及治療費(fèi)用未在網(wǎng)上查詢到依替巴肽注射液及Integrilin的售價,電話咨詢XX豪森,也未能獲得依替巴肽注射液〔XX豪森的售價。8愛啡肽項(xiàng)目評估總結(jié)考核項(xiàng)目項(xiàng)目評估標(biāo)準(zhǔn)待評藥物5分4分3分2分1分愛啡肽總分作用機(jī)制藥物靶點(diǎn)明確；作用機(jī)制明確；構(gòu)效關(guān)系明確藥物靶點(diǎn)明確；作用機(jī)制較為明確,尚需驗(yàn)證有明確藥物靶點(diǎn)；作用機(jī)制不明藥靶及作用機(jī)制均不明確無藥靶53.7藥效學(xué)藥效顯著優(yōu)于同類國際藥物藥效與同類國際藥物療效相當(dāng)藥效明確,但差于同類國際藥物藥效尚不明確無藥效4.2毒理學(xué)無細(xì)胞毒性、遺傳毒性及其他毒性大劑量時有微弱細(xì)胞毒性,治療指數(shù)>100大劑量時有較明顯細(xì)胞毒性,但有一定治療范圍細(xì)胞或其他毒性顯著,不適合藥物開發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞或其他毒性5安全性評價臨床用藥非常安全,僅出現(xiàn)常規(guī)用藥反應(yīng)用藥安全,有輕微與藥物相