第六章注射劑

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖

注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無(wú)菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。（一）定義一、概論（二）注射劑的分類(1)溶液型注射劑

對(duì)于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、二巰丙醇注射液等。(2)混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長(zhǎng)藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、羥喜樹堿靜脈注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。(三)乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳注射劑等。(四)注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉劑亦稱粉針，是指采用無(wú)菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無(wú)菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，

-糜蛋白酶等的粉針劑。（二）注射劑的分類（三）注射劑的給藥途徑(1)皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]

皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌內(nèi)之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺(jué)比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。（三）注射劑的給藥途徑(3)肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。（三）注射劑的給藥途徑(4)靜脈注射[intravenous(IV)route]

靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。（三）注射劑的給藥途徑靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營(yíng)養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。(5)

脊椎腔注射[vertebrocavalroute]

注入脊椎四周蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。（三）注射劑的給藥途徑（6）動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)

注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。（7）其他包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。（三）注射劑的給藥途徑（四）注射劑的特點(diǎn)

(1)藥效迅速，作用可靠

藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過(guò)吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過(guò)胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。(2)適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。(3)適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。(4)發(fā)揮局部定位作用

局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。(5)注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛(6)制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。（四）注射劑的特點(diǎn)

（五）注射劑的質(zhì)量要求

(1)無(wú)菌

注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無(wú)菌檢查的要求。

(2)無(wú)熱原

無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。

(3)澄明度

注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見(jiàn)的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對(duì)澄明度的要求更嚴(yán)。(4)安全性

注射劑不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。（五）注射劑的質(zhì)量要求

(5)滲透壓

注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。(6)pH

注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)。（五）注射劑的質(zhì)量要求

(7)穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問(wèn)題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。(8)降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。（五）注射劑的質(zhì)量要求

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國(guó)藥典》2005年版或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求（一）注射用原輔料

（二）注射用溶劑

（三）注射用附加劑（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)（五）熱原二、注射劑的處方組成（二）注射用溶劑

◆注射用水

制藥用水:純化水、注射用水、滅菌注射用水。

(1)純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。用作配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

(2)注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，是配制注射劑用的溶劑。

(3)滅菌注射用水：為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。主要用于注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。1注射用水

質(zhì)量要求

無(wú)菌無(wú)熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)（安全）飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過(guò)濾器陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無(wú)菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:注射用水制備方法

工藝流程

（1）原水處理自來(lái)水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水離子交換法可以去除絕大部分水陰陽(yáng)離子（比電阻大于100萬(wàn)Ωcm，對(duì)細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用。

化學(xué)純度高

設(shè)備簡(jiǎn)單

耗能小，成本低常用交換樹脂陽(yáng)離子樹脂床、陰離子樹脂床、

混合樹脂床串聯(lián)陽(yáng)離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型:（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-處理原水的流程：陽(yáng)床脫氣塔（CO2）陰床

混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強(qiáng)酸、堿混合樹脂床串聯(lián)

B.電滲析法

成本更低

當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，不宜采用離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。電滲析法常用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。

原理：負(fù)極陽(yáng)離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水

C.反滲透法（圖示）

半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。

有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原

（2）蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器

（3）注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無(wú)菌過(guò)濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80°C以上保溫、65°C

以上保溫循環(huán)或于4°C

以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時(shí)用完

2注射用油

(1)植物油

品種：精制麻油(最適合用的注射用油，含天然的抗氧劑，是最穩(wěn)定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。

植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長(zhǎng)往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗。

酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。

礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。碘值說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度。考慮到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過(guò)氧化物加以控制。質(zhì)量要求：

無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；

色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；

在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明；

碘值為79-128；皂化值為185-200；酸值不大于0.56；

控制過(guò)氧化物。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒(méi)食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

(2)油酸乙酯(aethylisoleas)淺黃色油狀液體，能與脂肪油混溶，性質(zhì)與脂肪油相似；但貯藏會(huì)變色，需加抗氧劑，如含37.5%沒(méi)食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁對(duì)甲酚)及25%BHA(二叔丁對(duì)甲氧酚)的混合抗氧劑用量為0.03%(v/v)效果最佳，可于150℃、1h滅菌。(3)苯甲酸芐酯(ascabin)無(wú)色油狀或結(jié)晶，能與乙醇、脂肪油混溶?？勺魅軇┖椭軇?。如二巰基丙醇油注射液，苯甲酸芐酯不僅作為助溶劑，而且能夠增加二巰基丙醇的穩(wěn)定性。3其他注射用非水溶劑(1)乙醇：能與水、甘油、揮發(fā)油等混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射。作注射溶劑濃度可達(dá)50％，但超過(guò)10％可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。小鼠IVLD50為1.97g/kg。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：能與水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注時(shí)有局部刺激性，可供靜注或肌注。小鼠IVLD50為5～8g/kg，SCLD50為18.5g/kg，IPLD50為9.7g/kg。(3)聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能與水、乙醇混溶，常用PEG400。小鼠SCLD50為10g/kg，IPLD50為4.2g/kg。如噻替派注射液。

(4)甘油(glycerin)：能與水、乙醇混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性較大，不能單獨(dú)做注射溶劑用，常用濃度1％-50％。小鼠SCLD50為10ml/kg，IMLD50為6ml/kg。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能與水、乙醇混溶，對(duì)藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液。小鼠IPLD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01％。(6)其他：油酸乙酯、N(

-羥基乙基)乳酰胺、肉豆寇異丙基酯、乳酸乙酯等。提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性

(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；

(2)增加主藥的溶解度；

(3)抑制微生物生長(zhǎng)；

(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。

包括1.抗氧劑2.抑菌劑3.局部止痛劑4.pH調(diào)節(jié)劑

5.等滲調(diào)節(jié)劑6.其他附加劑

（三）注射用附加劑

注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒(méi)食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量(四)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

1.定義滲透壓（osmoticpressure)：兩種不同濃度的溶液被半透膜隔開，溶劑從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移，此動(dòng)力稱滲透壓。

(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

(2)等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。2.滲透壓的測(cè)定與調(diào)節(jié)低滲溶液——紅細(xì)胞破裂，溶血現(xiàn)象高滲溶液——紅細(xì)胞萎縮注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血等。

IM可耐受0.5～3個(gè)等滲度的溶液，靜脈輸液要求等滲，脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)節(jié)至等滲。常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52℃，即與血漿等滲。

W=(0.52-a)/b

式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；

a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；

b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。

例：

配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。

查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0.12×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：

W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%

即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。1％普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度為0.12℃(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法

系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。已知1％普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，配制2％普魯卡因溶液200ml,需加入多少克氯化鈉？（1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓）

w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g3.等張調(diào)節(jié)在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。

熱原（pyrogens）

：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物。

產(chǎn)生來(lái)源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。

組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白質(zhì)

致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命