干擾素-γ的生物學(xué)特性與相關(guān)應(yīng)用摘要作為一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的干擾素，干擾素-γ最初被發(fā)現(xiàn)具有抗病毒效果，但在隨后幾年的研究中，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)干擾素-γ的功能不僅僅局限于抗病毒，干擾素-γ在腫瘤免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)菌等方面具有卓越功效，干擾素-γ可通過干擾素-γ信號(hào)通路及其下游靶基因抑制癌細(xì)胞，不同種類的干擾素可以激活不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)，并且它們可以相互作用以增強(qiáng)或降低反應(yīng)，通過這種機(jī)制，干擾素-γ可以促進(jìn)數(shù)百個(gè)不同的基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制SARS-CoV的復(fù)制。關(guān)鍵詞:干擾素-γ，免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，癌癥，新型冠狀病毒肺炎介紹干擾素-γ是唯一的Ⅱ型干擾素，并且已被證明在各類免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其作用包括抗腫瘤、抗菌、抗病毒等，是一種多效性的細(xì)胞因子[1,2]。干擾素-γ的主要是由主要由自然殺傷(NK)細(xì)胞產(chǎn)生，在特異性抗原的情況下，細(xì)胞毒性T細(xì)胞也能產(chǎn)生干擾素-γ[3]。干擾素-γ在抑制腫瘤、炎癥方面均有不同的作用。在這篇綜述中，我們研究了近幾年關(guān)于干擾素γ在抑制腫瘤與抑制新型冠狀病毒肺炎的功能的報(bào)道，有助于我們?nèi)媪私飧蓴_素γ在抗腫瘤免疫反應(yīng)與其他反應(yīng)中的作用，這有助于更好地研究相對(duì)應(yīng)的治療藥物與免疫治療方法。干擾素-γ的常規(guī)抗腫瘤效果干擾素-γ的受體分為干擾素-γR1與干擾素-γR2兩個(gè)亞基部分，干擾素-γR1主要負(fù)責(zé)配體結(jié)合，在干擾素γ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中十分重要，干擾素-γR2長(zhǎng)度與干擾素-γR1相比較短，功能方面更加傾向于傳導(dǎo)信號(hào)，在配體結(jié)合中作用較小，干擾素-γR1與干擾素-γR2作為受體廣泛分布于各種細(xì)胞類型。當(dāng)與干擾素γ受體連接時(shí)，干擾素-γ信號(hào)通路的下游靶基因?qū)?huì)發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能，比如調(diào)節(jié)炎癥、病毒感染、細(xì)菌侵襲相關(guān)免疫反應(yīng)、以及細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，干擾素-γ下游的靶基因包括JANUS激酶，包括JAK1和JAK2、STAT1以及干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF1)、凋亡蛋白（Caspase）等，干擾素-γ可以通過Jak-Stat1-Caspase信號(hào)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，JANUS激酶激活后，進(jìn)一步激活STAT1，STAT1促進(jìn)凋亡蛋白caspase3和caspase7轉(zhuǎn)錄合成，進(jìn)而啟動(dòng)癌細(xì)胞凋亡過程。除了直接抗增殖作用以外，干擾素γ還可以通過抗血管生成作用抑制腫瘤。趨化因子是白細(xì)胞在正常狀態(tài)下與炎癥過程中運(yùn)輸與募集的重要介質(zhì)，在francesca的研究中，子癇前期患者的血清CXCL10/IP-10濃度顯著高于正常孕婦和SGA新生兒母親，這些結(jié)果可能反映了一種抗血管生成狀態(tài)，干擾素γ可以誘導(dǎo)血管抑制趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11阻斷新生血管形成[4]。干擾素-γ的抗病毒功能干擾素-γ的抗病毒潛力已通過其對(duì)感染細(xì)胞和周圍細(xì)胞的直接影響以及其限制損傷反應(yīng)的間接免疫調(diào)節(jié)功能得到證明。Kang等人[5]的研究表明，干擾素-γ參與M1巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)抑制M2表型的形成。關(guān)于抗原呈遞細(xì)胞，干擾素-γ通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟和增加MHCI和MHCII受體的表達(dá)來積極調(diào)節(jié)先天性免疫應(yīng)答[5]。通過T細(xì)胞活化，伴隨著增加MHCI受體的多樣性和數(shù)量來實(shí)現(xiàn)抗原的增強(qiáng)。同時(shí)，干擾素-γ通過上調(diào)中性粒細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)和減少2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生來下調(diào)2型免疫反應(yīng)[6]。除了病毒復(fù)制階段和基因表達(dá)階段以外，病毒生命周期的其他階段也可能是干擾素-γ的靶點(diǎn)。干擾素-γ通過減少已進(jìn)入受體的表達(dá)或阻止病毒向細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，在細(xì)胞外階段實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒進(jìn)入細(xì)胞的抑制。對(duì)于丙型肝炎病毒（HCV）的感染，干擾素-γ下調(diào)claudin-1的表達(dá)，而claudin-1是病毒進(jìn)入細(xì)胞所必需的受體[7]。通過防止次要衣殼蛋白（L2）和病毒基因組復(fù)合物的分離，干擾素-γ抑制乳頭狀瘤病毒的細(xì)胞核易位和基因組復(fù)制。此外，干擾素-γ誘導(dǎo)的溶酶體硫還原酶（GILT）有效地限制了包膜病毒的脫落和傳播[8]。干擾素-γ與COVID-19之間的關(guān)系新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病。新型冠狀病毒是一種新型的包膜、陽性、單鏈RNAβ冠狀病毒于2019年底在中國武漢首次發(fā)現(xiàn)。到目前為止，新型冠狀病毒疾病已經(jīng)導(dǎo)致405萬人死亡，世界各地有1億8800萬例病例[9]。新冠病毒肺炎已經(jīng)成為一個(gè)世界性的健康問題。為了解決新型冠狀病毒疾病，科學(xué)家正在研究探索能治愈COVID-19的藥物。在SARS-CoV-2感染過程中，通常會(huì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，并可能導(dǎo)致多系統(tǒng)器官衰竭和患者死亡。當(dāng)免疫系統(tǒng)檢測(cè)到感染時(shí)，通常會(huì)產(chǎn)生干擾素（IFN）。研究已經(jīng)證明，I型和II型干擾素在感染和II型免疫應(yīng)答期間都具有免疫調(diào)節(jié)功能[10]，并且干擾素?fù)碛袎蛑斡２├?、肝炎和SARS冠狀病毒等病毒引起的感染的能力[11]。作為一種可能預(yù)防和治療COVID-19的藥物，IFN正在被研究是否擁有能減緩病情加重或加速恢復(fù)的能力。作為Ⅱ型干擾素的一種，干擾素-γ已被證實(shí)具有早期預(yù)防以及治療COVID-19的能力，并可減少輕度病例發(fā)展為重癥病例[12]。干擾素-γ可以用不同的方式促進(jìn)雙鏈RNA反應(yīng)。該功能可受p38、磷脂酰肌醇3-激酶和ERK1/ERK2MAP激酶影響[13]。干擾素-γ還可以與其他IFN聯(lián)合使用，例如IFNA和IFNB，可以增強(qiáng)其抗病毒反應(yīng)。干擾素-γ可以導(dǎo)致STAT1和p48(ISGF3γ/IRF-9)的合成，它們是轉(zhuǎn)錄因子ISGF3的亞基，通過這樣的方式以增強(qiáng)IFNA和IFNB的功能[14]。參考文獻(xiàn)1.Grinnemo,K.H.,etal.,Immunomodulatoryeffectsofinterferon-γonhumanfetalcardiacmesenchymalstromalcells.StemCellResTher,2019.10(1):p.371.2.Castro,F.,etal.,Interferon-GammaattheCrossroadsofTumorImmuneSurveillanceorEvasion.FrontImmunol,2018.9:p.847.3.Schoenborn,J.R.andC.B.Wilson,Regulationofinterferon-gammaduringinnateandadaptiveimmuneresponses.AdvImmunol,2007.96:p.41-101.4.Laing,K.J.,N.Bols,andC.J.Secombes,ACXCchemokinesequenceisolatedfromtherainbowtroutOncorhynchusmykissresemblesthecloselyrelatedinterferon-gamma-induciblechemokinesCXCL9,CXCL10andCXCL11.EurCytokineNetw,2002.13(4):p.462-73.5.Kang,K.,etal.,Interferon-γRepressesM2GeneExpressioninHumanMacrophagesbyDisassemblingEnhancersBoundbytheTranscriptionFactorMAF.Immunity,2017.47(2):p.235-250.e4.6.Moro,K.,etal.,InterferonandIL-27antagonizethefunctionofgroup2innatelymphoidcellsandtype2innateimmuneresponses.NatImmunol,2016.17(1):p.76-86.7.Reynolds,G.M.,etal.,HepatitisCvirusreceptorexpressioninnormalanddiseasedlivertissue.Hepatology,2008.47(2):p.418-27.8.Kubo,Y.,etal.,Gamma-interferon-inducible,lysosome/endosome-localizedthiolreductase,GILT,hasanti-retroviralactivityanditsexpressioniscounteractedbyHIV-1.Oncotarget,2016.7(44):p.71255-71273.9.Sandhir,V.,V.Kumar,andV.Kumar,PrognosticatingtheSpreadofCovid-19PandemicBasedonOptimalArimaEstimators.EndocrMetabImmuneDisordDrugTargets,2021.21(4):p.586-591.10.Lee,A.J.andA.A.Ashkar,TheDualNatureofTypeIandTypeIIInterferons.FrontImmunol,2018.9:p.2061.11.Myasnikov,A.L.,etal.,[InterferongammainthetreatmentofpatientswithmoderateCOVID-19].VoprVirusol,2021.66(1):p.47-54.12.Folegatti,P.M.,etal.,SafetyandimmunogenicityoftheChAdOx1nCoV-19vaccineagainstSARS-CoV-2:apreliminaryreportofaphase1/2,single-blind,randomisedcontrolledtrial.Lancet,2020.3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