晚期癌癥患者爆發(fā)痛的研究進(jìn)展

爆炸性疼痛（btp）被稱為壓縮疼痛，是指患者在使用某些藥物后，在患者的穩(wěn)定性疼痛（持續(xù)疼痛，personpain）的基礎(chǔ)上，在短期發(fā)作的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的惡性疼痛。爆發(fā)痛是癌痛患者經(jīng)常面臨的臨床問題。由于其是在基礎(chǔ)疼痛穩(wěn)定或者控制的情況下突發(fā)的,疼痛劇烈,且治療往往不滿意,因此正在逐漸受到臨床醫(yī)師的重視,并已成為癌痛管理研究方面的熱點(diǎn)之一。2007年,美國洛杉磯的學(xué)者們曾對501例癌癥住院患者進(jìn)行調(diào)查,其中440例發(fā)生過爆發(fā)痛的約有88%。據(jù)統(tǒng)計,晚期癌痛患者爆發(fā)痛的發(fā)生率為70%~80%,而積極治療的癌痛患者中仍有50%~70%會發(fā)生爆發(fā)痛,待診腫瘤患者中有30%~40%的發(fā)生率。在全球腫瘤患者中,爆發(fā)痛的總體發(fā)生率估計約為65%。因此,在有關(guān)腫瘤的臨床工作中,對爆發(fā)痛的認(rèn)識、評估、治療和管理就顯得尤為重要。目前對爆發(fā)痛的認(rèn)識主要集中在對它的分類、特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制和誘因幾方面。1臨床表現(xiàn)與表現(xiàn)1.1從發(fā)生因素角度目前認(rèn)為,爆發(fā)痛存在兩種亞型:誘發(fā)痛和自發(fā)痛。(1)在以往病例報道中,誘發(fā)痛占32%~94%。當(dāng)它來源于某些意志性因素的促發(fā)時,如運(yùn)動,咳嗽、換衣服、增加活動量等,它便是可以預(yù)測的;而當(dāng)來源于某些非意志性因素的作用時,如膀胱痙攣或腸痙攣,它便往往是不可預(yù)知的。因此,在評價藥物治療是否有效時,偶然痛的有無不被認(rèn)為是一個非?？煽康闹笜?biāo)。(2)自發(fā)痛在癌痛患者中占28%~45%。它的發(fā)生發(fā)展過程中缺乏出發(fā)點(diǎn)并且可以隨機(jī)發(fā)生,不可預(yù)測,很少帶有或幾乎沒有先前跡象。自發(fā)痛總體上來說會稍輕一些,但是卻比誘發(fā)痛的持續(xù)時間長,且是它的不可預(yù)測性讓它的臨床控制變得更加困難。(3)另有一些醫(yī)生認(rèn)為,終劑痛(Endofdosepain)也屬于一種亞型。但經(jīng)過前人的系統(tǒng)論證,它并不屬于爆發(fā)痛。1.2從疼痛分布角度爆發(fā)痛分為軀體性痛、神經(jīng)性痛、內(nèi)臟性痛、混合性痛,其中以軀體性痛為最常見(約占46%)。1.3從不同組織來源的表現(xiàn)形式角度有學(xué)者按照組織類型對爆發(fā)痛進(jìn)行對比分類,不同組織在發(fā)生爆發(fā)痛時會有不同的表現(xiàn)形式。在神經(jīng)組織,爆發(fā)痛表現(xiàn)為:(a)碰觸引起的疼痛;(b)針刺樣痛覺過敏;(c)冷/熱痛覺過敏;(d)陣發(fā)性疼痛;(e)刀絞般疼痛。在肌肉組織,爆發(fā)痛表現(xiàn)為:(a)壓痛點(diǎn);(b)痙攣/抽搐;(c)與活動相關(guān)的疼痛。在骨/關(guān)節(jié)組織,爆發(fā)痛表現(xiàn)為:(a)運(yùn)動引發(fā)的疼痛;(b)捫觸引發(fā)的疼痛。在內(nèi)臟組織,爆發(fā)痛表現(xiàn)為:(a)內(nèi)臟絞痛;(b)心絞痛;(c)牽涉痛。2爆發(fā)痛的發(fā)生爆發(fā)痛是一種不均勻的疼痛狀態(tài),在不同個體間有差別,在同一個體內(nèi)也有差別。一個典型的偶發(fā)爆發(fā)痛的特點(diǎn)是:非?？焖俚膯?非常嚴(yán)重的疼痛程度,幾分鐘內(nèi)可達(dá)強(qiáng)度峰值,平均持續(xù)30min左右[6，11]。爆發(fā)痛的發(fā)生還通常與患者本來所帶有的基礎(chǔ)性疼痛相關(guān),發(fā)生部位也通常與基礎(chǔ)疼痛的部位相關(guān)聯(lián)。并且,患者可以在出現(xiàn)疼痛的一天中頻繁發(fā)生不同類型的疼痛。一天中發(fā)生的疼痛頻率在很大程度上也具有差異性,患者大體上的經(jīng)歷會是3~4次/d。爆發(fā)痛是否具有可預(yù)測性并不確定,有時可以預(yù)測,有時則無法被預(yù)測。爆發(fā)痛的發(fā)生通?？梢詮牟课弧?yán)重度、瞬時特點(diǎn)、可預(yù)測性、病理生理學(xué)特點(diǎn)、病因?qū)W和緩解因素等方面區(qū)別于其他類型的疼痛。爆發(fā)痛也給患者帶來多方面的負(fù)面影響,歸納如圖1。3自發(fā)觸誘發(fā)發(fā)生情況爆發(fā)痛最常見的誘因?yàn)橛|誘發(fā),占50%~60%。自發(fā)性觸誘發(fā)發(fā)生較多見,占20%~60%。而阿片類藥物濃度降低的間歇期也會引起17%~30%。4神經(jīng)敏化和血清痛覺外周和/或中樞神經(jīng)敏化(神經(jīng)興奮過度)在許多爆發(fā)痛的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。爆發(fā)痛的機(jī)制刺激因素包括:腫瘤內(nèi)的微破裂,化學(xué)環(huán)境的改變,神經(jīng)損傷以及腫瘤生長因子的釋放,這些均可以引起神經(jīng)的敏化。如前已述,爆發(fā)痛分為誘發(fā)痛和自發(fā)痛。(1)誘發(fā)痛,即刺激依賴型的爆發(fā)痛,既可以是被閾值以下的疼痛刺激(痛覺過敏)所引發(fā),也可以被普通的非痛性刺激所引發(fā)。它們均是神經(jīng)敏化的臨床表現(xiàn),并且它們可以反映出外周神經(jīng)痛閾的降低(外周敏化)或中樞神經(jīng)元對痛覺信號傳導(dǎo)的增強(qiáng)(中樞敏化)。(2)自發(fā)痛,即不依賴刺激的爆發(fā)痛,可以是傳入神經(jīng)纖維上的一連串自發(fā)異位活動的結(jié)果,也可以是由于痛閾降低而使得先前那些低于閾值的并且被患者認(rèn)為不會引起疼痛的刺激變?yōu)樘弁创碳みM(jìn)而引發(fā)的結(jié)果。中樞神經(jīng)敏化在臨床上可以表現(xiàn)為疼痛區(qū)域的擴(kuò)大(實(shí)際的有痛感區(qū)域超出受損區(qū)域),痛覺感受超出起始疼痛傳入并且反復(fù)模擬疼痛從而增加疼痛。爆發(fā)痛的發(fā)生機(jī)制還在一定程度上包含了與癌痛機(jī)制相似的機(jī)制,可因?yàn)槟[瘤的治療造成,也可以是因?yàn)槟[瘤的存在和對周圍組織的破壞造成的。10%~20%的患者爆發(fā)痛與抗腫瘤相關(guān),而70%~80%與腫瘤損害有關(guān)。然而,前面所述的外周和中樞敏化機(jī)制又是軀體傷害疼痛、內(nèi)臟傷害疼痛和神經(jīng)病理傷害疼痛機(jī)制里的共同機(jī)制。后面的這三種傷害疼痛機(jī)制又共同構(gòu)成了爆發(fā)痛癌痛機(jī)制。更進(jìn)一步的機(jī)制,仍在進(jìn)行探究。5btp的研究方法根據(jù)2005年美國疼痛學(xué)會指南以及EAPC(歐洲姑息治療學(xué)會)的推薦,全面的疼痛評估至少應(yīng)包括:發(fā)作頻度、每次發(fā)作持續(xù)時間、疼痛強(qiáng)度、疼痛誘因、以前和目前對基礎(chǔ)痛(持續(xù)性痛)的治療及其效果。經(jīng)過檢索發(fā)現(xiàn),至今已有10種評估方法出現(xiàn)在前人的著作里[14,16,17,18,19,20]。其中9種來自自我報道,最后一種來自一次醫(yī)學(xué)會議與會內(nèi)科醫(yī)生填寫表格得來。從評估條目來看,10種方法總體包含:強(qiáng)度,時序因素,定位,性質(zhì),治療相關(guān)因素(包括促發(fā)事件和可預(yù)測性),不同BTP的種類數(shù),妨礙方面以及與基礎(chǔ)疼痛的關(guān)系。經(jīng)過比對,這10個方法全部都包含了強(qiáng)度(嚴(yán)重程度)和治療相關(guān)因素;有9個含有與BTP相關(guān)的時序因素;有8個含有BTP的定位因素;只有一個問到了關(guān)于妨礙方面的信息(因存在BTP而出現(xiàn)的活動受限)。其中,“爆發(fā)痛調(diào)查表”在前人的5項研究中被使用到,同時,在一項調(diào)查中還有人通過電話使用該調(diào)查表?！癆lberta爆發(fā)痛評估工具”則是使用Delphi調(diào)查和與患者的思維互動的一種用于科研的評估工具。還有兩種是在驗(yàn)證性研究中使用的Delphi調(diào)查方法。剩下的六種分別為:用于在處于基礎(chǔ)指標(biāo)時和處于峰值時測定自發(fā)爆發(fā)痛強(qiáng)度的數(shù)字評分標(biāo)尺,使用0~10個數(shù)字;簡要疼痛報表(BPI);簡化版的BPI;對爆發(fā)痛是否是先發(fā)進(jìn)行評價以及對爆發(fā)痛是否出現(xiàn)和出現(xiàn)頻率的流行性評估。其他的一些用在臨床研究中的評估工具有:記憶性疼痛評估卡,Beck抑郁報表,Beck焦慮報表,簡化版的McGill疼痛調(diào)查表,Edmonton癌痛分類系統(tǒng),睡意評估,迷你精神狀態(tài)測驗(yàn),流行病研究中心抑郁標(biāo)尺(CES-D),JohnHenryism活躍合作標(biāo)尺(JHACS),障礙調(diào)查表(BQ-II),歐洲癌后生活質(zhì)量研究與治療組織調(diào)查表核心30(EORTCQLQ-C30)以及疼痛管理索引(PMI)。除去以上,還有以下的評估工具在臨床研究中較多使用:VAS評估疼痛強(qiáng)度,描述性疼痛強(qiáng)度標(biāo)尺(口頭疼痛給分標(biāo)尺),FACES,McGill-Melzack疼痛調(diào)查表,疼痛日記,疼痛評估與文件工具(來自美國國家疼痛教育委員會),神經(jīng)病理性疼痛標(biāo)尺,Edmonton癥狀評估標(biāo)尺(ESAS)以及記憶性疼痛評分標(biāo)尺。2012年由A.Davies提出并驗(yàn)證了一種新型臨床爆發(fā)痛評估工具,即“爆發(fā)痛評估工具”“BreakthroughPainAs-sessmentTool”。根據(jù)眾多關(guān)于爆發(fā)痛評估的著作,不同的作者提出關(guān)于爆發(fā)痛評估方面各自有價值且各不相同的建議和意見。有學(xué)者經(jīng)過歸納總結(jié)得出一個理想的爆發(fā)痛評估工具應(yīng)涵蓋哪些重要問題,見表1。6如何治療爆發(fā)痛爆發(fā)痛的管理主要以降低爆發(fā)痛的強(qiáng)度(嚴(yán)重程度)以及每一次發(fā)作所帶來的影響為目標(biāo)。對于爆發(fā)痛的管理和治療包括多種藥物的與非藥物的手段。它們經(jīng)常合在一起來發(fā)揮作用,主要包括五方面:改變生活方式;控制可逆性因素;對病理進(jìn)程的糾正;非藥物性的系統(tǒng)管理以及藥物性的系統(tǒng)管理。6.1改變生活方式某些特定干預(yù)可以鼓勵患者積極改變生活方式,并且它們往往是廉價的,同時,它們可以鼓舞患者勇于在他們自己的疼痛管理治療中積極承擔(dān)應(yīng)有的責(zé)任并使他們更加愿意積極投入到對他們的治療中來。在臨床中,很多時候如果患者能夠有效的接受并且配合醫(yī)生的治療和指導(dǎo),那么他們的情況便會更加容易得到改善。比如:醫(yī)生會建議患者在爆發(fā)痛高發(fā)時段里限制活動以減少發(fā)生爆發(fā)痛的可能性,接受醫(yī)生意見并且樂于改變現(xiàn)有生活習(xí)慣的患者很有可能在爆發(fā)痛的發(fā)生上可以得到一個較為明顯的改善。6.2控制可逆性因素爆發(fā)痛的發(fā)生往往是在無數(shù)的進(jìn)程下促發(fā)的,其中的一些進(jìn)程或多或少地對藥物或非藥物療法具有依從性。例如:與咳嗽或便秘相關(guān)的疼痛,可以通過給予止咳藥或?yàn)a藥而使其得到明顯改善。6.3對病理進(jìn)程的糾正某些干預(yù)可以糾正某些病理進(jìn)程,這有時候可以帶來對基礎(chǔ)疼痛和爆發(fā)痛的改善。這樣的干預(yù)包括:化療,放療以及外科手術(shù),它們可以單獨(dú)使用也可以聯(lián)用。只有在這些療法可以發(fā)揮較為有效的作用時,對爆發(fā)痛的緩解才會比較有效和明顯。但是,盡管這些療法具有足夠的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)可以改善基礎(chǔ)疼痛,但是仍然幾乎沒有什么證據(jù)可以證明它們對與爆發(fā)痛的控制也有直接效果。6.4非藥物性系統(tǒng)管理在臨床上,有非常多的方法都被認(rèn)為是對患者有幫助的,種類繁多。其中包括:揉搓/按摩,熱療,冷療,轉(zhuǎn)移發(fā)散療法以及放松療法。這些非藥物治療的策略既可以在藥物療法之前,也可以伴隨著藥物療法一起進(jìn)行。盡管患者往往聲稱這些療法是有幫助的,但是仍然缺少符合循證醫(yī)學(xué)要求的證據(jù)來支持這一觀點(diǎn),即使用這些干預(yù)可以有利于改善爆發(fā)痛。6.5藥物性系統(tǒng)管理目前對于爆發(fā)痛的藥物治療上尚無較為公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。6.5.1鎮(zhèn)痛計劃的最優(yōu)化:非阿片類根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)陣痛階梯的全時鎮(zhèn)痛進(jìn)行最優(yōu)化可以有助于改善爆發(fā)痛。非阿片類和輔助鎮(zhèn)痛藥可以考慮同時使用。但是,仍然沒有足夠的相關(guān)證據(jù)證明它們的使用可以改善爆發(fā)痛。輔助鎮(zhèn)痛藥應(yīng)該在患者的全部病程中和世界衛(wèi)生組織制定的陣痛階梯的任何一階段內(nèi)全時使用。它們通常是用來治療神經(jīng)病理性疼痛的,神經(jīng)病理性疼痛往往伴隨有爆發(fā)痛。陣發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛通常被認(rèn)為是最具挑戰(zhàn)性的爆發(fā)痛種類,與一種或多種神經(jīng)病理性藥物合用可以有助于減輕或防止爆發(fā)痛的發(fā)生。6.5.2鎮(zhèn)痛計劃的最優(yōu)化:阿片類傳統(tǒng)意義上,阿片類在管理爆發(fā)痛方面扮演著重要角色。如果不考慮制約阿片類應(yīng)用的副作用,增加全時阿片類用藥劑量也會是一種有助于降低爆發(fā)痛發(fā)生頻率和強(qiáng)度的方法。雖然對于這種策略前人的研究里有一定的證據(jù)支持,但是仍然很難根據(jù)這些數(shù)量很少、參與病患數(shù)目較小、探究的疼痛狀態(tài)各不相同以及各自使用不同方法來檢測結(jié)果的研究來對爆發(fā)痛的增加阿片類藥物劑量是否可以真正有效提升管理爆發(fā)痛療效的問題作出一個明確的結(jié)論。6.5.3急救藥物阿片類藥物是臨床上使用得最多的爆發(fā)痛急救藥物,并且最常見的給藥方式還是普通釋放的口服配方。但近期也有很多臨床研究結(jié)果證實(shí)經(jīng)口腔或鼻腔黏膜吸收是一種非常有效且副作用小的新型給藥途徑,盡管尚無足夠的證據(jù)說明它更優(yōu)于傳統(tǒng)口服或靜脈給藥方式。臨床上,對患者使用和治療其基礎(chǔ)疼痛相同的同一種阿片類藥物來控制和管理其爆發(fā)痛是很常見的,盡管不是強(qiáng)制要求性的。盡管使用同一種阿片類藥物可以方便地用來滴定不可控制的爆發(fā)痛,但是與使用一種不同的阿片類藥物來管理爆發(fā)痛比起來,使用同種阿片類藥物是否更加有效并不十分清晰。按照藥品劑型、成份、廠商來進(jìn)行歸類,臨床上可以用來管理爆發(fā)痛的藥物還是比較多的,這里不再贅述。6.6爆發(fā)痛的控制目標(biāo)爆發(fā)痛的控制目標(biāo)一般是使其控制在2~3次/d以內(nèi)。為達(dá)到這一目的,可以根據(jù)需要使用不同劑型不同成份的阿片類以管理控制爆發(fā)痛。爆發(fā)痛的病因、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間不同,給藥劑量也需要定量測定,如前所述的滴定。7爆發(fā)性疼痛的藥代動力學(xué)研究爆發(fā)性疼痛是一種由不同成份所組成的疼痛狀態(tài),它區(qū)別于基礎(chǔ)疼痛,常見于癌癥患者。爆發(fā)性疼痛經(jīng)常突然發(fā)作,持