辣椒素與疼痛神經(jīng)機(jī)制及鎮(zhèn)痛效應(yīng)

青椒是青椒的一個(gè)活性成分。它是一種天然的草籽堿。辣椒素通過(guò)活化高度表達(dá)于傷害性感受神經(jīng)元上的辣椒素受體(TRPV1),又稱香草醛受體(VR1),在感覺(jué)神經(jīng)元的傷害性信息傳遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。辣椒素在臨床上已被用作一種鎮(zhèn)痛藥物來(lái)治療許多慢性疼痛性疾病,這種化合物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能歸因于傷害性感受器受到強(qiáng)烈刺激后發(fā)生長(zhǎng)期脫敏以及P物質(zhì)的耗竭。但是辣椒素還存在一些副作用,例如其安全性和有效性還存在一定的缺陷,因此辣椒素的應(yīng)用受到限制。要消除這些副作用并使辣椒素更好地發(fā)揮其有利的作用,尚需進(jìn)行更深入的研究。現(xiàn)就辣椒素與疼痛研究的情況綜述如下。辣椒素能選擇性地激活一類特殊亞型的初級(jí)傳入神經(jīng)元,這類神經(jīng)元可以傳遞有害刺激信息至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。局部應(yīng)用低劑量辣椒素可刺激化學(xué)敏感和熱敏感的傷害性感受器并引起疼痛。而較高劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用辣椒素可以引起神經(jīng)元脫敏,導(dǎo)致疼痛傳遞機(jī)制缺陷。系統(tǒng)應(yīng)用辣椒素可產(chǎn)生長(zhǎng)期神經(jīng)毒性,輕則引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷,重則引起細(xì)胞退化。由于辣椒素具有鎮(zhèn)痛效應(yīng),因此科學(xué)家一直在探索辣椒素,挖掘其在疼痛治療方面的價(jià)值。辣椒素作用的靶受體是TRPV1,TRPV1屬于瞬時(shí)感受器電位家族,是一種配體門(mén)控的非選擇性陽(yáng)離子通道,對(duì)Ca2+有很大的通透性。TRPV1是一種多型信號(hào)探測(cè)器,能夠探測(cè)多種有害的化學(xué)和熱刺激,可以被香草醛化合物(如辣椒素)、熱刺激(>43℃)和H+(pH<6)等激活。在炎性刺激物質(zhì)例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、前列腺素、緩激肽和脂類代謝產(chǎn)物存在的情況下,TRPV1的活性可被敏化。研究證明TRPV1參與了熱傳導(dǎo)過(guò)程和痛覺(jué)的產(chǎn)生,尤其在炎癥誘發(fā)的熱痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用[3~4]。1pka誘導(dǎo)的磷酸化和a+a的關(guān)系辣椒素作為初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的刺激物,具有十分獨(dú)特的作用,它對(duì)神經(jīng)元有著矛盾的雙相藥理學(xué)作用。辣椒素在初期主要起刺激性作用[引起疼痛和(或)炎癥],隨后卻起鎮(zhèn)痛作用。辣椒素初期引起的刺激性作用是通過(guò)激活傷害性感受神經(jīng)元上的TRPV1并引起P物質(zhì)(SP)釋放實(shí)現(xiàn)的,其鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與辣椒素使傷害性感受神經(jīng)元脫敏有關(guān)。脫敏存在2種不同的現(xiàn)象:第一種現(xiàn)象是典型的藥理學(xué)脫敏,即長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)給予辣椒素會(huì)使神經(jīng)元對(duì)辣椒素的反應(yīng)性逐漸降低或消失;第二種現(xiàn)象是功能性脫敏,即辣椒素使神經(jīng)元對(duì)其他刺激的反應(yīng)性降低或喪失。這2種現(xiàn)象經(jīng)常同時(shí)發(fā)生,不過(guò)應(yīng)用低濃度的辣椒素可分開(kāi)這2種現(xiàn)象,即在這種情況下,神經(jīng)元對(duì)辣椒素的反應(yīng)選擇性地降低或喪失,但是對(duì)其他類型的有害或無(wú)害刺激的反應(yīng)不變;而應(yīng)用較高濃度的辣椒素可產(chǎn)生功能性脫敏,此種脫敏被認(rèn)為是辣椒素產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗炎效應(yīng)的基礎(chǔ)。辣椒素引起的脫敏是一種鈣依賴性的過(guò)程。辣椒素激活TRPV1通道使其開(kāi)放,Ca2+通過(guò)TRPV1通道進(jìn)入胞內(nèi)引起一系列生物學(xué)效應(yīng)而引發(fā)脫敏,當(dāng)胞外溶液無(wú)Ca2+存在時(shí)很少發(fā)生或不發(fā)生脫敏。calcineurin是一種鈣依賴性的磷酸酶,參與構(gòu)成了許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。研究發(fā)現(xiàn),抑制calcineurin可顯著抑制辣椒素引起的TRPV1電流脫敏,從而證明calcineurin介導(dǎo)的去磷酸化能降低TRPV1通道活性并由此引發(fā)脫敏。點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)表明,氨基酸殘基Thr370可能是calcineurin誘導(dǎo)的TRPV1去磷酸化的關(guān)鍵位點(diǎn)。H+也可以激活TRPV1并使其以Ca2+依賴的方式脫敏。而抑制calcineurin同樣抑制H+引起的TRPV1電流的脫敏。cAMP依賴性的蛋白激酶A(PKA)能磷酸化TRPV1,然而只有在TRPV1處于脫敏狀態(tài)時(shí)PKA介導(dǎo)的磷酸化才明顯產(chǎn)生。激活PKA能顯著抑制辣椒素引起的TRPV1電流的鈣依賴性脫敏,而應(yīng)用PKA的選擇性抑制劑H89能抑制這種效應(yīng),說(shuō)明PKA介導(dǎo)的磷酸化能抑制辣椒素引起的脫敏,并且也能抑制H+引起的TRPV1脫敏。TRPV1氨基端的Ser116和Thr370是PKA磷酸化的主要位點(diǎn),突變其中任何一個(gè)氨基酸,PKA活化都不能抑制辣椒素引起的脫敏,而突變其他的磷酸化位點(diǎn)不影響PKA抑制脫敏的作用。因此認(rèn)為Ser116和Thr370是PKA介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)辣椒素引起脫敏作用的最重要位點(diǎn)。TRPV1也是蛋白激酶C(PKC)磷酸化作用的靶分子。PKC介導(dǎo)的TRPV1磷酸化不僅能加強(qiáng)辣椒素或H+引起的反應(yīng),而且能降低TRPV1活化的溫度閾值,所以正常情況下不引起疼痛的溫度就可以活化TRPV1而引起疼痛。活化PKC可使已脫敏的TRPV1離子通道對(duì)辣椒素的敏感性恢復(fù),PKC抑制劑能抑制上述效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在TRPV1的胞質(zhì)區(qū)域具有若干PKC的磷酸化位點(diǎn),其中Ser502和Ser800被認(rèn)為是PKC的主要磷酸化位點(diǎn)。突變其中任意一個(gè)Ser,PKC增強(qiáng)辣椒素敏感性、H+和熱刺激活化TRPV1的作用會(huì)消失,并且也不能逆轉(zhuǎn)辣椒素引發(fā)的脫敏。實(shí)驗(yàn)表明,鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)能與TRPV1羧基端(氨基酸767-801)結(jié)合,這種結(jié)合是Ca2+依賴性的。如果缺失這一片段,無(wú)論Ca2+存在與否,CaM都不能與TRPV1結(jié)合,實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)缺失CaM結(jié)合片段能抑制辣椒素引起的TRPV1脫敏。但是突變型CaM卻不能抑制Ca2+依賴性的脫敏,并且應(yīng)用CaM抑制劑也出現(xiàn)相同的結(jié)果,出現(xiàn)這種陰性結(jié)果的原因仍不清楚。Ca2+/CaM復(fù)合物還可以與TRPV1氨基端的區(qū)域結(jié)合,其相互作用降低通道的開(kāi)放概率。在表達(dá)TRPV1的外周感覺(jué)神經(jīng)元中,這種相互作用具有抑制去極化和減少Ca2+內(nèi)流的效應(yīng)。經(jīng)通道開(kāi)放進(jìn)入的Ca2+通過(guò)與CaM相互作用以上述方式使通道發(fā)生負(fù)反饋,引起通道關(guān)閉并且可能引起TRPV1對(duì)有害刺激脫敏。這種類型的反饋抑制在辣椒素引起的脫敏中可能起十分重要的作用。Ca2+/CaM復(fù)合物依賴性的激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化TRPV1是TRPV1通道活化的先決條件。CaMKⅡ通過(guò)磷酸化Ser502和Thr704控制TRPV1通道的活性。突變這2個(gè)CaMKⅡ磷酸化位點(diǎn)后再也不能引發(fā)辣椒素敏感性電流并伴隨TRPV1磷酸化程度降低。而且這種突變使TRPV1失去了與辣椒素受體激動(dòng)劑resiniferatoxin高親和力結(jié)合的能力。CaMKⅡ介導(dǎo)的TRPV1磷酸化與calcineurin介導(dǎo)的TRPV1去磷酸化之間的動(dòng)態(tài)平衡可通過(guò)調(diào)節(jié)TRPV1的結(jié)合能力進(jìn)而控制通道的活化/脫敏狀態(tài)。Ser502可以被PKA、PKC以及CaMKⅡ3種激酶磷酸化,因此活化以及敏化機(jī)制似乎集中在Ser502。如果可以被實(shí)驗(yàn)證實(shí),那么Ser502就是調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵位點(diǎn),因?yàn)樗梢杂脕?lái)控制TRPV1的活化以及敏化。PKC對(duì)TRPV1的磷酸化控制后者的活化閾值,而PKA、CaMKⅡ以及calcineurin通過(guò)磷酸化與去磷酸化TRPV1通道來(lái)調(diào)節(jié)通道的脫敏與有效性,這使傷害性感受器在處于有害環(huán)境時(shí)能進(jìn)行更好的調(diào)整與適應(yīng)。2辣椒素激活的神經(jīng)源性炎觀在正常狀態(tài)下,初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元是靜止的。組織受到損傷以后,損傷細(xì)胞釋放的ATP和H+以及免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子激活感覺(jué)神經(jīng)元并使其釋放神經(jīng)肽,神經(jīng)肽進(jìn)而觸發(fā)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起水腫和疼痛。此外,逆行刺激傷害性感受器能激發(fā)神經(jīng)肽釋放從而進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。初級(jí)傳入神經(jīng)末梢釋放炎癥介質(zhì)引起的炎癥稱為神經(jīng)源性炎癥。很多炎性疾病,如變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎和偏頭痛等的形成都涉及神經(jīng)方面的原因。因此,控制神經(jīng)元的活性對(duì)于治療這些疾病可能有重要的幫助。很多研究表明初級(jí)傷害性感受神經(jīng)元中的神經(jīng)肽對(duì)于神經(jīng)源性炎癥的誘導(dǎo)和發(fā)生是十分重要的,其中SP和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是神經(jīng)源性炎癥的主要引發(fā)物。SP與CGRP從初級(jí)傳入神經(jīng)元釋放以后,與上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、免疫細(xì)胞和小動(dòng)脈相互作用引起神經(jīng)源性炎癥。其中,CGRP是有效的血管舒張劑,可引起強(qiáng)烈且長(zhǎng)期的血管舒張,而SP主要引起血漿外滲。皮內(nèi)注射辣椒素激活TRPV1能觸發(fā)并增強(qiáng)背根反射,背根反射促使SP與CGRP等神經(jīng)肽的釋放,后者誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥。有實(shí)驗(yàn)證明辣椒素應(yīng)用于新生大鼠會(huì)造成辣椒素敏感性的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元永久性缺失以及正常情況下這些神經(jīng)元支配區(qū)域中SP不可逆地減少。應(yīng)用辣椒素選擇性破壞初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元能減輕外周神經(jīng)刺激或注射有害物質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)[15~16]。在胰臟的神經(jīng)纖維中,TRPV1、SP與CGRP是共表達(dá)的。向胰管內(nèi)注射辣椒素,TRPV1活化,SP和CGRP從脊髓初級(jí)傳入神經(jīng)元的外周投射釋放。SP與神經(jīng)激肽-1受體(NK1R)相互作用可誘導(dǎo)毛細(xì)血管后微靜脈血漿外滲和白細(xì)胞浸潤(rùn),CGRP與降鈣素樣受體以及受體活性修飾蛋白1相互作用可引起小動(dòng)脈舒張,這些過(guò)程促成急性胰腺炎。在大鼠,NK1R的拮抗劑能減弱辣椒素誘發(fā)的胰腺炎,說(shuō)明辣椒素誘發(fā)的胰腺炎是SP介導(dǎo)的。神經(jīng)元的TRPV1活化也可以使脊髓背角感覺(jué)神經(jīng)的中樞投射釋放SP與CGRP,產(chǎn)生軀體痛和內(nèi)臟痛。因此,在急性胰腺炎中,TRPV1、SP和CGRP共同介導(dǎo)疼痛;抗TRPV1、SP和CGRP受體可抑制胰腺炎疼痛。給予新生大鼠辣椒素能引起感覺(jué)神經(jīng)元喪失并能降低蛙皮素和二氯二丁基錫誘發(fā)胰腺炎的嚴(yán)重程度。幽門(mén)螺桿菌通常寄居在胃部并能引起胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌等多種胃腸疾病。幽門(mén)螺桿菌的感染使胃上皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,其中最重要的是白介素-8(IL-8)。而IL-8的上調(diào)可能引起自由基生成以及活化的中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶,引起胃黏膜的損傷。然而,感染幽門(mén)螺桿菌的胃上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中IL-8的上調(diào)是相對(duì)有限的。細(xì)菌感染后黏膜上皮細(xì)胞活化的許多基因受核因子кB(NF-кB)調(diào)節(jié)。NF-кB是一種轉(zhuǎn)錄因子,在胞質(zhì)中與抑制性кB蛋白(IкB)結(jié)合處于失活狀態(tài)。細(xì)胞受到刺激以后,特異性的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活,最終引起IкB磷酸化并隨后被降解。這時(shí)游離的NF-кB轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核并活化NF-кB靶基因。研究發(fā)現(xiàn),在感染幽門(mén)螺桿菌的胃上皮細(xì)胞中,辣椒素能抑制IкB的活性,使IкB不被磷酸化而避免了被降解的命運(yùn),最終通過(guò)抑制NF-кB途徑的活化,減少IL-8的基因轉(zhuǎn)錄以及IL-8的分泌而發(fā)揮抗炎作用。因此,辣椒素可能成為一種很有潛力的抗炎藥物。3辣椒素受體的調(diào)節(jié)作用Ca2+在胞內(nèi)代謝反應(yīng)中起第二信使作用,它也參與或協(xié)調(diào)其他第二信使的代謝,調(diào)節(jié)眾多的生理和代謝過(guò)程,并參與多種病理過(guò)程。Ca2+在疼痛信號(hào)的傳遞中起很重要的作用。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度的升高有2種途徑:一種是胞外Ca2+通過(guò)質(zhì)膜的Ca2+通道內(nèi)流進(jìn)入胞質(zhì),另一種是胞內(nèi)各種類型的鈣池釋放Ca2+。細(xì)胞內(nèi)鈣主要儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)中,有1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)敏感鈣池和ryanodine敏感鈣池2類,分別由IP3受體(IP3R)和ryanodine受體(RyR)調(diào)控;細(xì)胞內(nèi)還有一部分鈣儲(chǔ)存在線粒體內(nèi)。TRPV1是一種非特異性陽(yáng)離子通道,對(duì)Ca2+有很大的通透性。活化TRPV1會(huì)引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高,并產(chǎn)生一系列強(qiáng)烈的細(xì)胞效應(yīng),例如脫敏、磷酸化和去磷酸化、細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡以及基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程的改變。辣椒素不僅可以活化TRPV1使Ca2+通過(guò)受體通道內(nèi)流入胞,而且可以誘發(fā)胞內(nèi)鈣池釋放Ca2+。1μmol/L的辣椒素可使大鼠背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元在胞外無(wú)Ca2+的情況下胞內(nèi)Ca2+濃度瞬時(shí)升高,已證明這種效應(yīng)是通過(guò)TRPV1介導(dǎo)的ryanodine敏感鈣池釋放Ca2+實(shí)現(xiàn)的。然而,在表達(dá)人TRPV1的人胚腎細(xì)胞(hTRPV1-HEK293)中觀察到不同于大鼠DRG神經(jīng)元的辣椒素效應(yīng),即hTRPV1-HEK293胞外溶液無(wú)Ca2+存在時(shí),即使100μM的辣椒素都不能引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升。這種差異可能是由于在不同類型的細(xì)胞中,TRPV1通過(guò)與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑耦聯(lián)來(lái)發(fā)揮作用。但在無(wú)Ca2+溶液中,辣椒素的類似物resiniferatoxin卻可以動(dòng)員IP3敏感鈣池釋放鈣離子而使hTR-PV1-HEK293細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度瞬時(shí)升高。傷害性感受神經(jīng)元中含有2個(gè)辣椒素受體分布位點(diǎn),一個(gè)位于質(zhì)膜上,另一個(gè)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的辣椒素受體調(diào)控的鈣池與thapsigargin敏感鈣池之間有一部分是重疊的,但辣椒素敏感鈣池的主要部分對(duì)thapsigargin是不敏感的,說(shuō)明辣椒素受體可能主要定位于對(duì)thapsigargin不敏感的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池。辣椒素能在胞外無(wú)Ca2+的情況下使胞內(nèi)鈣池釋放Ca2+,且Ca2+是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TRPV1通道釋放的。此外,還發(fā)現(xiàn)TRPV1具有使鈣池調(diào)控鈣離子通道的特征,如在轉(zhuǎn)染了TRPV1的HEK-293細(xì)胞中,鈣池耗竭后誘發(fā)的Ca2+內(nèi)流被增強(qiáng)。這些都證明了在感覺(jué)神經(jīng)元中,TRPV1在調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+濃度方面具有定位和功能的多樣性,即定位于質(zhì)膜上的辣椒素受體作為鈣池調(diào)控鈣離子通道,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的辣椒素受體可能是一種Ca2+釋放通道。中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)中起著重要的作用并且組成防御反應(yīng)的一道防線。Ca2+參與了中性粒細(xì)胞的許多細(xì)胞功能的發(fā)揮。研究表明大鼠和人的中性粒細(xì)胞均能表達(dá)TRPV1mRNA。辣椒素可以使中性粒細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+濃度升高,但是它只在高濃度(≥100μmol)時(shí)才產(chǎn)生這種效應(yīng),因此中性粒細(xì)胞不可能存在大量辣椒素敏感鈣池。此外,capsazepine不能抑制中性粒細(xì)胞中辣椒素誘導(dǎo)的反應(yīng),且釕紅也只能對(duì)其產(chǎn)生輕微的抑制效應(yīng)。目前的研究還不能解釋中性粒細(xì)胞中香草醛類化合物效應(yīng)的不同特性,其根本機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。環(huán)二磷酸腺苷核糖(cADPR)可使ryanodine敏感鈣池釋放Ca2+,是一種信使分子。在中性粒細(xì)胞中,辣椒素介導(dǎo)的效應(yīng)不依賴于IP3以及cADPR信號(hào),且辣椒素也不激活鈣池調(diào)控的Ca2+內(nèi)流。氧化應(yīng)激過(guò)程中生成的一氧化氮(NO)以及活性氧中介物(ROI)能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+濃度,而辣椒素并不影響NO以及ROI的生成,說(shuō)明辣椒素使Ca2+升高的效應(yīng)不是氧化應(yīng)激介導(dǎo)的。環(huán)匹阿尼酸(CPA)誘發(fā)的Ca2+內(nèi)流也是經(jīng)由鈣池調(diào)控的Ca2+通道實(shí)現(xiàn),辣椒素能夠抑制CPA誘導(dǎo)的鈣池調(diào)控Ca2+內(nèi)流效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)依次給予中性粒細(xì)胞辣椒素和CPA后顯著地促進(jìn)了肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞中聚積,并使質(zhì)膜下的肌動(dòng)蛋白層聚集濃縮,很可能這種緊密的肌動(dòng)蛋白層阻礙了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與質(zhì)膜之間的相互作用,因而抑制了CPA誘發(fā)的Ca2+內(nèi)流。因此在中性粒細(xì)胞中,辣椒素抑制鈣池調(diào)控的Ca2+內(nèi)流途徑,但激活了一種不依賴于TRPV1的非鈣池調(diào)控Ca2+內(nèi)流途徑。4辣椒素治療慢性反應(yīng)的機(jī)制TRPV1通道是一個(gè)四聚體膜蛋白,由4個(gè)相同的亞基組成。每個(gè)亞基都含有6個(gè)跨膜區(qū)域,在第5和第6個(gè)跨膜區(qū)域之間有一個(gè)短的孔狀疏水結(jié)構(gòu)。TRPV1有一個(gè)很長(zhǎng)的氨基末端,并且氨基末端有3個(gè)錨蛋白重復(fù)序列。TRPV1的羧基末端第6個(gè)跨膜區(qū)域的附近含有一個(gè)TRP樣區(qū)域,它與TRP蛋白家族中高度保守的TRP區(qū)域具有相似性。TRPV1的TRP樣區(qū)域是受體亞基四聚化成為功能性通道的分子決定子,表明TRP蛋白家族的同源TRP區(qū)域可能是參與亞基多聚化的一個(gè)進(jìn)化上高度保守的區(qū)域。TRPV1主要表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(TG)。在DRG,多于50%的神經(jīng)元表達(dá)TRPV1,且大多數(shù)表達(dá)TRPV1的神經(jīng)元都對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子有反應(yīng)并表達(dá)SP和CGRP。在脊柱和外周神經(jīng)元的末梢發(fā)現(xiàn)有TRPV1表達(dá)。此外,在生理和病理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)TRPV1也表達(dá)于非神經(jīng)元細(xì)胞。例如,在皮膚,TRPV1表達(dá)于角質(zhì)化細(xì)胞。在肥大細(xì)胞,TRPV1的活化能夠使細(xì)胞釋放細(xì)胞因子及組胺,后者與感覺(jué)末梢的蛋白水解酶激活的受體結(jié)合。TRPV1也可表達(dá)于內(nèi)臟組織,如胃腸道的腸肌層、黏膜下層以及一些腸道內(nèi)在神經(jīng)元。雖然辣椒素不能使胃上皮細(xì)胞脫敏,但是活化表達(dá)TRPV1的初級(jí)傳入神經(jīng)元可以使胃和十二指腸的防護(hù)屏障變厚。在病理情況下,TRPV1參與了胃腸道運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、功能性腸紊亂伴隨腹痛以及胰腺炎神經(jīng)性炎癥的形成。在膀胱,TRPV1表達(dá)于尿路上皮的淺表層和基底層,在正常和病理情況下,TRPV1都參與了排尿反射的形成[27~28]。在氣道,辣椒素刺激氣道特異性C纖維并可能在非生產(chǎn)性咳嗽的形成中起作用。現(xiàn)已證明精細(xì)調(diào)節(jié)TRPV1活性的直接和間接機(jī)制是結(jié)合在一起的。已知的每一種直接激活TRPV1的激動(dòng)劑(H+,熱刺激和香草醛)都能使通道對(duì)其他的激動(dòng)劑更敏感。例如,閾濃度以下的H+和溫度輕微上升都能使辣椒素的效力顯著增加[29~31]。同樣,在疾病情況下,外部環(huán)境中的炎癥因子能間接地使受體更加敏感。緩激肽、胞外ATP、谷氨酸、前列腺素以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子等與G蛋白或酪氨酸激酶途徑耦聯(lián),能間接調(diào)制TRPV1的活性。有趣的是,活化磷脂酶C分解磷脂酰肌醇二磷酸可使通道脫離抑制狀態(tài),使其在正常體溫就能開(kāi)放。這些機(jī)制都可能使TRPV1活性增強(qiáng),而這種增強(qiáng)的活性可能又促進(jìn)了慢性痛的產(chǎn)生。因此,炎癥情況下與TRPV1相互作用的多種初級(jí)激活物和次級(jí)調(diào)制物有力地說(shuō)明了TRPV1是多種引發(fā)疼痛刺激的一個(gè)重要整合器。理論上,TRPV1的激動(dòng)劑可使辣椒素敏感性神經(jīng)元的活性喪失,這可能比僅僅抑制TRPV1具有更好的治療潛力。辣椒素早已被用作鎮(zhèn)痛藥物治療各種疼痛性疾病,并