中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南解讀指南制定背景背景：近年，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的基礎(chǔ)研究、新的預(yù)后標(biāo)志、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展目的：提高我國血液科醫(yī)師對CLL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平人員：中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會組織的相關(guān)專家方法：對2011年版CLL診斷與治療指南進(jìn)行更新修訂，制訂本版指南內(nèi)容提要定義、診斷、分期預(yù)后及鑒別診斷治療推薦（一線治療與復(fù)發(fā)難治、其他治療）療效評估與隨訪CLL/SLL定義CLL/（SLL）是主要發(fā)生在中老年人群的一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病SLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷可診斷為CLL：外周血B淋巴細(xì)胞（CD19+細(xì)胞）計(jì)數(shù)≥5×109/L；B淋巴細(xì)胞<5×109/L時，如存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少，也可診斷CLL外周血涂片中特征性的表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見涂抹細(xì)胞。外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%典型的免疫表型：CD19+

、CD5+

、CD23+

、CD10-、FMC7-、CD43+/-

、CCND1-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表達(dá)（dim）。流式細(xì)胞學(xué)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈（κ:λ>3:1或<0.3:1）或>25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病SLL診斷標(biāo)準(zhǔn)SLL與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征。確診主要依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查SLL臨床特征包括：淋巴結(jié)和（或）脾、肝腫大無血細(xì)胞減少外周血B淋巴細(xì)胞<5×109/LCLL與SLL的主要區(qū)別：CLL主要累及外周血和骨髓，SLL主要累及淋巴結(jié)和骨髓AnnArborⅠ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLLSLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MBL診斷標(biāo)準(zhǔn)MBL是指健康個體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞診斷標(biāo)準(zhǔn)為：B細(xì)胞克隆性異常外周血B淋巴細(xì)胞<5×109/L無肝、脾、淋巴結(jié)腫大（所有淋巴結(jié)長徑均<1.5cm）無貧血及血小板減少無慢性淋巴增殖性疾?。–LPD）的其他臨床癥狀根據(jù)免疫表型分為三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。對于后二者需全面檢查，如影像學(xué)、骨髓活檢等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤MBL：單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥CLL預(yù)后評估因素及常用方法CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性性別年齡體能狀態(tài)伴隨疾病外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時間乳酸脫氫酶（LDH）β2

微球蛋白（β2-MG）胸苷激酶1（TK1）重要傳統(tǒng)預(yù)后因素（臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）臨床上評估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)兩種分期均僅依賴體檢和簡單實(shí)驗(yàn)室檢查，不需要進(jìn)行超聲、CT或MRI掃描等影像學(xué)檢查臨床分期CLL分期系統(tǒng)：Rai和Binet分期系統(tǒng)分期定義中位生存期（年）Binet分期BinetAHGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3個淋巴區(qū)域a＞10BinetBHGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3個淋巴區(qū)域7BinetCHGB<100g/L和（或）PLT<100×109/L5Rai分期低危Rai0ALC>15×109/L＞10中危7-9RaiIALC>15×109/L+淋巴結(jié)腫大RaiIIALC>15×109/L+肝和（或）脾腫大±淋巴結(jié)腫大高危1.5-5RaiIIIALC>15×109/L+HGB<110g/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大RaiIVALC>15×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)a：5個淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝（單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個區(qū)域）、肝和脾；ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對值；免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)Rai和Binet分期系統(tǒng)存在局限性，需要新預(yù)后標(biāo)志處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過程存在異質(zhì)性不能預(yù)測早期患者疾病是否進(jìn)展以及進(jìn)展的速度。Rai和Binet分期系統(tǒng)局限性由于多數(shù)患者診斷時處于疾病早期，故需要新的預(yù)后標(biāo)志新生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)目前預(yù)后意義比較明確的生物學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)（IGHV）突變狀態(tài)及片段使用染色體異常［CpG刺激的染色體核型分析，F(xiàn)ISH檢測del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（p53基因缺失）等］基因突變（p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88）CD38、ZAP70及CD49d表達(dá)等有預(yù)后指標(biāo)的一些患者特征具有del（17p）和（或）p53基因突變的患者預(yù)后最差del（11q）是另一個預(yù)后不良標(biāo)志，但免疫化療可以改善其預(yù)后將臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和CLL細(xì)胞的生物學(xué)特征相結(jié)合，可以更精確地預(yù)測患者預(yù)后及危險分層CLL鑒別診斷根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD）相鑒別根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)進(jìn)行鑒別CLL免疫表型積分系統(tǒng)免疫表型積分CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分CD5-

、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、CD22/CD79bmoderate/bright各積0分總積分疾病判斷4-5CLL0-2其他B-CLPD<4特別需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷內(nèi)容提要定義、診斷、分期預(yù)后及鑒別診斷治療推薦（一線治療與復(fù)發(fā)難治、其他治療）療效評估與隨訪治療指征不是所有CLL都需要治療，只有具備以下至少１項(xiàng)時方可開始治療進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少巨脾（如左肋緣下>6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑>10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時間（LDT）<6個月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200×109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在以前6個月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%；②嚴(yán)重疲乏［如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動］；③無感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周；④無感染證據(jù)，夜間盜汗>1個月。臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件不符合上述治療指征的患者，每2-6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征、肝/脾/淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等治療前評估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對患者進(jìn)行全面評估。評估內(nèi)容包括：病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大?。w能狀態(tài)：ECOG和（或）疾病累積評分表（CIRS）評分B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕血常規(guī)檢測：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH、β2-MG等骨髓活檢±涂片：治療前、療效評估及鑒別血細(xì)胞減少原因時進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無需骨髓檢查常規(guī)染色體核型分析（CpG刺激）HBV檢測有條件的單位盡可能進(jìn)行FISH檢測del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建議開展分子生物學(xué)技術(shù)檢測p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療治療前評估特殊情況下，治療前評估檢測包括：免疫球蛋白定量網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)（懷疑有溶血時必做）超聲心動圖檢查（擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療時）頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查等一線治療選擇根據(jù)FISH結(jié)果［del（17p）和del（11q）］、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療?；颊叩捏w能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素；治療前評估患者的伴發(fā)疾?。–IRS評分）和身體適應(yīng)性極其重要體能狀態(tài)良好（包括肌酐清除率≥70ml/min及CIRS評分≤6分）的患者建議選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療其他患者則使用減低劑量化療或支持治療對以下3類人群有一線治療推薦：無del（17p）/p53基因突變或del（11q）的CLL患者1伴del（17p）/p53基因突變的CLL患者2伴del（11q）的CLL患者3一線治療推薦：

無del（17p）/p53基因突變或del（11q）CLL患者治療方案推薦（按優(yōu)先順序）患者類型藥物推薦存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受嘌呤類似物）1.苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗（RTX）2.環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX3.RTX4.皮質(zhì)類固醇沖擊療法≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分>6分）的<70歲患者1.苯達(dá)莫司汀±RTX2.苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX3.環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX4.RTX5.氟達(dá)拉濱±RTX6.克拉屈濱±RTX<70歲且無嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分≤6分）1.氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC±RTX±M）2.苯達(dá)莫司汀±RTX3.氟達(dá)拉濱±RTX4.苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX5.環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX目前所有治療方案療效不佳，建議參加臨床試驗(yàn)HDMP（大劑量甲潑尼龍）±RTX±新鮮冰凍血漿（FFP）調(diào)整的Hyper-CVAD±RTX氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTX氟達(dá)拉濱±RTX苯達(dá)莫司汀±RTX苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX治療方案推薦（按優(yōu)先順序）一線治療推薦：

伴del（17p）/p53基因突變CLL患者一線治療推薦：

伴del（11q）CLL患者治療方案推薦（按優(yōu)先順序）患者類型藥物推薦≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分>6分）的<70歲患者苯達(dá)莫司汀±RTX苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX減低劑量的氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTXRTX氟達(dá)拉濱±RTX<70歲且無嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分≤6分）氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTX苯達(dá)莫司汀±RTX氟達(dá)拉濱±RTX苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇定義復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個月后疾病進(jìn)展（PD）難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個月PD治療選擇依據(jù)復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線治療，在選擇治療方案時除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續(xù)緩解時間）及耐受性等因素指南對以下2類復(fù)發(fā)、難治患者進(jìn)行了治療方案推薦：無del（17p）/p53基因突變患者1伴del（17p）/p53基因突變CLL患者2復(fù)發(fā)、難治患者的治療推薦：

無del（17p）/p53基因突變患者治療方案推薦（按優(yōu)先順序）患者類型藥物推薦持續(xù)緩解≥2年重復(fù)一線治療方案或選用新方案持續(xù)緩解<2年≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分>6分）的<70歲患者苯達(dá)莫司汀±RTX減低劑量的氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰±RTXHDMP±RTX來那度胺/沙利度胺±RTX劑量密集RTX新鮮冰凍血漿+RTX苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX<70歲且無嚴(yán)重伴隨疾?。–IRS評分≤6分）氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTX苯達(dá)莫司汀±RTXHDMP±RTX調(diào)整的HyperCVAD±RTX來那度胺/沙利度胺±RTXOFAR（奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷±RTX）苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX治療方案推薦（按優(yōu)先順序，首選一線治療未用過的治療方案）：目前所有治療方案療效不佳，建議參加臨床試驗(yàn)HDMP±RTX±新鮮冰凍血漿調(diào)整的HyperCVAD±RTX氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±RTX苯達(dá)莫司汀±RTX來那度胺/沙利度胺±RTXOFAR苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX復(fù)發(fā)、難治患者治療推薦：

伴del（17p）/p53基因突變CLL患者維持治療與新藥治療維持治療目前無標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案，不推薦常規(guī)維持治療，可以進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)的維持治療探索新藥治療近年來歐美國家針對CLL的治療藥開發(fā)獲得快速發(fā)展，已經(jīng)上市或即將上市的藥物包括阿侖單抗、GA101、奧法木單抗（Ofatumumab）、依魯替尼、Idelalisib等，如有合適的臨床試驗(yàn)，值得積極參加造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無進(jìn)展生存（PFS），但并不延長總生存（OS）期，不推薦常規(guī)采用異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植，適應(yīng)證包括：氟達(dá)拉濱耐藥：對以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的治療無反應(yīng)或治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)具有p53基因異常的患者伴del（11q），治療僅達(dá)≤PR的患者Richter轉(zhuǎn)化患者并發(fā)癥治療并發(fā)癥類型治療推薦Richter綜合征伴有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療策略及方案自身免疫性血細(xì)胞減少癥激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、RTX、環(huán)孢素及脾切除等治療感染感染的防治包括：CLL患者化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等支持治療1.CLL患者存在較大感染風(fēng)險，反復(fù)感染的患者IVIG維持IgG≥5g/L2.每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種內(nèi)容提要定義、診斷、分期預(yù)后及鑒別診斷治療推薦（一線治療與復(fù)發(fā)難治、其他治療）療效評估與隨訪療效評估標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)完全緩解部分緩解疾病進(jìn)展A組：反應(yīng)腫瘤負(fù)荷淋巴結(jié)腫大無＞1.5cm縮小≥50%增大≥50%肝腫大無縮小≥50%增大≥50%脾腫大無縮小≥50%增大≥50%ALC<4.0×109/L較基線降低≥50%較基線升高≥50%骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<0.300，無淋巴小結(jié)；增生低下則為不完全完全緩解B組：反映造血系統(tǒng)功能PLT>100×1