卵巢癌治療現(xiàn)狀

卵巢是女性生殖系統(tǒng)的三種腫瘤之一，其死亡率是婦科腫瘤的第一位。據(jù)jemal等人介紹，2008年新增的共患卵巢病例數(shù)為25.56萬人，死亡率為140萬人。卵巢癌病人的5年生存率僅為20%~30%。卵巢癌的治療任重而道遠,現(xiàn)就卵巢癌治療現(xiàn)狀綜述如下。1手術時機選擇卵巢癌首選手術治療,對于Ⅰa期或Ⅰc期患者,要求保留生育功能的可考慮保留,但必須進行慎重和嚴格的選擇。交界瘤多見于年輕患者,復發(fā)率非常低,可根據(jù)病人情況考慮保留生育功能。有報道認為,行保守手術者較那些行全子宮雙附件切除術者復發(fā)率更高,但總體生存狀況似無不同。對卵巢生殖細胞腫瘤,不論期別早晚,均應施行保留生育功能的手術。1.1手術分期和預后評價全面分期探查術主要適于早期(Ⅰ期、Ⅱ期)卵巢癌,目的是準確分期,也是早期卵巢癌的基本術式。因為以后的治療、預后評價等均取決于疾病分期,所以需要進行全面的手術分期。如果腹部探查未見腫瘤灶,則需要進行組織鏡檢,即首次手術應該全面準確分期,盡量徹底切除腫瘤和明確病理診斷。據(jù)第26次國際婦產科聯(lián)盟年會報道,Ⅰ期卵巢癌的5年生存率為83.4%~89.6%,而未經過手術分期的早期病例,Ⅰ期上皮卵巢癌總的五年生存率只有60%。1.2間期腫瘤細胞減滅術腫瘤細胞減滅術是指盡最大努力切除原發(fā)灶及一切轉移瘤,使殘余癌灶<2cm。主要適于晚期卵巢上皮性癌、晚期性索間質腫瘤等。細胞減滅術的程度以及首次手術后殘留病變的數(shù)目是影響晚期卵巢癌最重要的預后因素。但也有研究認為,晚期卵巢癌病變程度與其潛在的腫瘤生物學的侵蝕性有關,這是決定預后的關鍵,與殘留病灶數(shù)目無關。某些難以切凈或者基本切凈的晚期卵巢癌病例,先用3~5個療程化療,縮小腫瘤體積,然后再行腫瘤細胞減滅術,即為間期腫瘤細胞減滅術。歐洲癌癥研究組織以及婦科腫瘤組(GOG)兩項前瞻性試驗顯示,如果初次手術未能達到滿意細胞減滅術,在經2~3療程化療后由有經驗的婦科腫瘤醫(yī)師實施此術式可以改善生存。對于那些首次即由婦科腫瘤醫(yī)師手術,已盡了最大努力,但仍未能達到滿意細胞減滅術標準的患者間期細胞減滅術獲益可能似乎并不大。二次腫瘤細胞減滅術其理論基礎與初次手術類似,即化療僅可殺滅一定幾何級數(shù)上的腫瘤,單純依靠化療消滅大塊腫瘤非常困難;手術通過切除乏氧、壞死和休眠的大塊病灶,使殘余腫瘤獲得再灌注,再充氧,重新進入增殖周期,從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,進一步誘導緩解。田文娟建立了復發(fā)性卵巢癌二次細胞減滅術風險模型,并對納入對象進行Meta分析,結論顯示二次細胞減滅術對于部分經過選擇的復發(fā)性卵巢癌患者是有效的治療方案,術后無肉眼可見病灶殘余的患者預后最佳,而殘余少量病灶的患者亦能獲得一定的生存益處。1.3手術分期的確定再分期手術是指首次手術未進行確定分期,未做腫瘤細胞減滅術,亦未用藥,而施行的全面探查和完成準確分期的手術。Pomel和Childers等對腹腔鏡再分期手術的準確性和可靠性進行了前瞻性研究后發(fā)現(xiàn),該手術是一種非常準確的再分期手術方法,其結果非常可靠,并認為利用腹腔鏡進行再分期手術較剖腹手術具有創(chuàng)傷小,術后恢復快等優(yōu)點,它可以代替剖腹或行再分期手術。1.4術后再剖腹探究術二次探查術是指經過滿意的,成功的腫瘤細胞減滅術一年內,又實行了至少6個療程的化療,通過臨床物理學檢查或實驗室檢測均無腫瘤復發(fā)跡象,而實施的再次剖腹探查術,作為進一步監(jiān)測和治療的依據(jù)。其意義在于:(1)陰性時鞏固化療或及時停止化療;(2)陽性時應繼續(xù)化療或者改變化療方案;(3)切除發(fā)現(xiàn)的陽性病灶;(4)判斷化療效果及評估預后。美國GOG的研究表明,對二探發(fā)現(xiàn)微小殘余瘤的患者給予腹腔泰素化療,可獲得65%的手術完全緩解。但是早期的資料提示二次探查術并不提高卵巢癌患者的生存率,這可能與當時未使用新的二線化療藥物有關。2化療2.1早期和晚期的卵文化遺傳2.1.1順鉑/紫杉醇單藥序貫療法早在1980年GOG就探討了化療對早期癌的作用,認為早期(Ⅰa期和Ⅰb期)具有較好分化或中等程度分化者,不需要輔助化療,而對Ⅰa期和Ⅰb期但有不良預后分化、Ⅰc期腫瘤、有腹水或腹腔細胞學陽性以及Ⅱ期患者,則必須及時化療。聯(lián)合化療應是早期卵巢癌最重要的輔助治療手段。早期卵巢癌的化療應盡量選擇簡單方案、有限的療程,盡量選用雙藥聯(lián)合而不用三藥聯(lián)合,德國AGO和法國卵巢癌研究協(xié)作組(GCIG-AGO/GINECO)實施的Ⅲ期隨機對照研究(AGO-OVAR5)評估了含蒽環(huán)類藥物的三聯(lián)化療,1282例卵巢癌初治患者隨機分組接受TC(紫杉醇+卡鉑)或TCE[紫杉醇+卡鉑+表柔比星(表阿霉素)]聯(lián)合化療,結果TCE方案并未改善患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。2000~2003年間,美國GOG158研究發(fā)現(xiàn)TC(紫杉醇+卡鉑)方案的神經毒性低于TP(紫杉醇+順鉑)方案,而療效無明顯差異,從而確立了TC方案為晚期卵巢癌一線化療的“金標準”。對于Ⅳ期初治的卵巢癌,Muggia臨床試驗認為順鉑/紫杉醇單藥序貫療法在改善生存期和生活質量方面并不劣于聯(lián)合化療,鑒于Ⅳ期卵巢癌治療是以姑息為目的,標準的化療選擇仍是順鉑-紫杉醇單藥序貫療法。一般來說,化療療程最長不超過6個,可根據(jù)具體情況進行3~6個療程。美國GOG157檢測了Ⅰ~Ⅱ期患者用3或6療程TP(紫杉醇聯(lián)合順鉑)化療的療效。結論是在全面手術分期基礎上,行3療程化療合理,多增加3療程其復發(fā)率只有輕微降低,但毒性卻明顯增加。2.1.2治療方案的爭論卵巢癌腹腔內局限性生長的方式和腹腔內給藥藥代動力學的優(yōu)勢使腹腔化療成為人們一直探索的治療模式,但能否作為一線治療方案仍有不少爭論。最近,隋珊珊針對晚期卵巢癌腹腔化療的毒性反應做了Meta分析,證明在晚期卵巢癌的治療中,腹腔化療用藥途徑本身并不會帶來化療相關全身毒性反應發(fā)生率的增加,還可能降低部分全身毒性反應的發(fā)生率。既往臨床試驗中腹腔化療全身毒性反應增加是由于腹腔用藥劑量高于靜脈用藥所致。2.2鉑類敏感型復發(fā)性病例的聯(lián)合化療以腫瘤細胞減滅術為基礎,輔以鉑類/紫杉醇聯(lián)合化療,使大部分患者獲得臨床緩解。但最終70%的患者有復發(fā),部分患者產生耐藥,治療效果很不理想。目前靜脈化療仍是復發(fā)性卵巢癌的主要治療手段。GOG將復發(fā)性卵巢癌分為鉑類藥物敏感型、耐藥型、抵制型。目前,對于鉑類敏感型復發(fā)患者,標準的化療方案為鉑類聯(lián)合紫杉醇或2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷。近年來,以卡鉑與多柔比星脂質體的聯(lián)合化療受到越來越多關注,兩項前矚性的臨床Ⅱ期試驗證實,聯(lián)合這兩種化療藥物在鉑類敏感型復發(fā)患者中的有效性和耐受性,其中一項包括104名首次化療結束6個月后復發(fā)的卵巢癌患者,其聯(lián)合化療反應率為63%,PFS為9.4個月,中位OS為32個月。至今還沒有臨床試驗評價關于聯(lián)合治療在耐藥型和抵抗型復發(fā)性患者中的作用。對多數(shù)復發(fā)性卵巢癌患者來說,化療的根本目標并不在于期望得到治愈,而是為了得到姑息和暫時的緩解,患者生存質量的改善是再次治療時應該考慮的首要因素。3放療的適應證20世紀50年代,以手術和輔助放療作為卵巢癌的主要治療方法,自從改良的化學療法產生以后,因其良好的應答率和整體治療效果,放射治療的地位逐漸被淡化,但最近的臨床對照試驗提示,在輔助化學治療之后放療對晚期卵巢癌病人完全病理緩解尚有一席之地。研究表明以30Gy照射整個下腹,可使45%~50%的患者消除殘留微小病灶。放療的適應證為:(1)Ⅰ期患者,腫瘤分化差,腫瘤包膜破裂或受侵;(2)Ⅱ期患者,手術基本切除或盆腔內殘留病灶直徑在2cm以下;(3)Ⅲ期患者,手術基本切除或盆、腹腔內殘留病灶直徑在1cm以下,加用全腹加盆腔照射;(4)二次探查手術后組織學發(fā)現(xiàn)有殘留,分化程度好;或二次探查手術陰性,但初始時為Ⅲ期,年齡50歲以上,癌細胞分化程度差者;(5)姑息性治療:常用于晚期或復發(fā)患者,放療可使腫瘤縮小,癥狀緩解;(6)局部治療:各類轉移灶局部照射,可達到減少痛苦,提高生活質量的目的。卵巢無性細胞瘤是放療高度敏感腫瘤,通過放療可以治愈,但因無性細胞瘤多發(fā)于年輕患者,盆腔照射將使患者喪失生育功能,近年來大量臨床研究證實以順鉑為基礎的聯(lián)合化療對單純型卵巢無性細胞瘤有極好的療效,可以取代放療。卵巢顆粒細胞瘤多發(fā)于中老年患者,多數(shù)不需考慮保留生育功能問題,對放療敏感程度僅次于無性細胞瘤,因此放療的作用不容忽視。4激素對妊娠合并心臟病活檢的作用早期的HRT僅為單一雌激素替代療法(ERT),后來發(fā)展為雌激素加孕激素的HRT。研究發(fā)現(xiàn),孕激素可抑制卵巢細胞增殖誘發(fā)癌細胞死亡,使p53基因表達增強,但具體機制尚不清楚。孕激素對卵巢癌的作用具有雙重性,并存在劑量依賴效應。低劑量的孕激素可刺激卵巢癌細胞增殖,高劑量的孕激素才具備抑癌作用。有文獻報道,高劑量孕激素與鉑類聯(lián)合運用,可增加鉑類耐藥卵巢癌細胞對鉑類化療藥物的敏感性。雌激素對卵巢癌細胞的生物學行為的影響存在分歧,就目前來講,應用HRT的安全性較ERT好。Hopkins等建議在權衡HRT利弊后對有嚴重的潮熱、焦慮、睡眠障礙及泌尿生殖系萎縮等更年期癥狀的患者以及有骨質疏松、冠心病等高危因素的患者可以應用HRT。目前,卵巢癌患者應用HRT的經驗仍然不足,在個體化給藥、用藥時間以及停藥指針等方面還有待進一步研究。5量口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療家庭暴力的臨床反應率較為成熟的生物治療方法為分子靶向治療,有兩類:(1)抗血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑,可抑制血管生成,主要用于臨床的是重組人源化VEGF單抗,單一應用的臨床反應率為21%,與低劑量口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療復發(fā)性卵巢癌或腹膜癌的反應率為28%,其嚴重不良反應是腸穿孔;(2)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,可能是通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細胞遷移等方面來實現(xiàn)其抗腫瘤作用。包括針對EGFR的單克隆抗體(IMC-C225、ABX-EGF、FcrRI等)以及酪氨酸激酶抑制劑(OSI-774、ZD1839、CI1033等)?，F(xiàn)有的研究顯示其臨床反應率都不容樂觀。此外,還有免疫治療、基因治療等,其動物實驗或者臨床實驗都取得了很多有意義的進展,但多數(shù)方法仍處在實驗室或臨床實驗階段,離成為常規(guī)治療手段還有一定距離。6濕風郁結型病祖國醫(yī)學認為,卵巢癌是因正氣不足,邪氣內勝所致。目前,根據(jù)卵巢癌的病因病機及癥狀體征的表現(xiàn)有多種辯證分型。如徐詠梅將本病分為濕熱蘊毒、氣虛血瘀、痰濕凝聚、氣陰兩虛四型;譚開基等將本病分為脾虛痰濕、濕熱蘊毒、氣滯血瘀、氣血虧虛四型,王玉榮等將本病分為氣滯血瘀、痰濕凝聚、濕熱瘀毒、水濕停滯、氣血兩虛型;孫桂芝將本病分為肝氣郁結型、脾氣虛型、肝腎陰虛型、陰虛型四型治療。治療時,要辯證論治,祛邪扶正。卵巢癌患者晚期較多,合并腹水、腸黏連、腸梗阻等急癥較為常見,單純中醫(yī)藥治療的安全性未經系統(tǒng)評估,單純應用中藥有一定的風險,使患者難以依從,目前提倡中西醫(yī)結合治療。術前應用扶正祛邪中藥可改善病人的一般狀況,縮小腫快,有利于手術的進行及增強術后抗感染能力,方選補中益氣湯等,術后辯證應用中藥可提高病人的機體抵抗力,治療術后并發(fā)癥。中藥與放化療相結合,可以減輕放化療的毒副作用,增強放化療的治療效果。7中醫(yī)藥在妊娠和耐藥中的應用和發(fā)展問題根據(jù)NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)臨床實踐指南,目前國際公認的卵巢癌首選治療方法仍是手術為主,同時輔以鉑類和紫杉醇類等化療藥物的綜合療法。但部分患者腫瘤組織分化差、對鉑類和紫杉醇類化療藥物耐藥,很難取得滿意的療效。干細胞成為醫(yī)學各領域研究的熱點,有利用自體造血干細胞移植聯(lián)合大劑量化療治療卵巢癌的案例,但尚不成熟,缺乏前瞻性研究。目前腫瘤疫苗、各種抗體及淋巴細胞等多種主動免疫治療和