特發(fā)性矮小癥綜述全球?qū)⒔?%的小朋友患有矮小癥，而有關(guān)何時(shí)開(kāi)始重組人生長(zhǎng)激素治療以使成人期身高達(dá)成正常范疇仍有爭(zhēng)議。

在該篇綜述中，研究者回想了矮小癥患兒涉及診療評(píng)定和治療方式選擇在內(nèi)的診治過(guò)程。研究者全方面搜索了PubMed、Embase和CochraneLibrary數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)，為了便于系統(tǒng)地獲得最后身高數(shù)據(jù)，所選的文章均報(bào)告了患兒成人期身高。綜述討論了矮小癥病理生理學(xué)，定義，診療，有關(guān)因素以及治療。最后研究者認(rèn)為，重組人生長(zhǎng)激素用于治療特發(fā)性矮小癥患兒后部分患兒身高增加，經(jīng)統(tǒng)計(jì)其成人期平均身高的增加值為5.2厘米，而治療的性價(jià)比仍不抱負(fù)。在安全性方面，生長(zhǎng)激素療法在短期內(nèi)證明是安全的，然而，由于有關(guān)長(zhǎng)久療效的研究并無(wú)充足理由證明其安全性，因此其長(zhǎng)久療效并不明確。因此生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥患兒應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮。

矮小癥的定義及病因

對(duì)懷疑矮小癥患兒初步診療的第一步即是確認(rèn)小朋友與否為真正意義上的低矮。身高低于同年紀(jì)同性別人群平均值兩個(gè)原則差以上稱為矮小癥。

第二個(gè)要解決的問(wèn)題是小朋友的身高與否符合家庭人員身高狀況。為了確認(rèn)小朋友身高與否符合她或他的基因潛力，目的身高能夠通過(guò)表格1中的公式計(jì)算。

表格1.目的身高計(jì)算公式女孩計(jì)算公式（父親身高[厘米]+母親身高[厘米]-13）÷2男孩計(jì)算公式（父親身高[厘米]+母親身高[厘米]+13）÷2多數(shù)小朋友的成人期身高將比目的身高矮10厘米以內(nèi)。當(dāng)一名小朋友的身高百分位不同于目的百分位范疇時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)更關(guān)注。

第三個(gè)要解決的問(wèn)題是小朋友的長(zhǎng)高速度是多少。以正常速度成長(zhǎng)的小朋友多數(shù)會(huì)出現(xiàn)成長(zhǎng)中的正常的略微偏差，而較低的長(zhǎng)高速度意味著可能有器質(zhì)性問(wèn)題。

將身高繪于一張?jiān)瓌t截面分割的生長(zhǎng)曲線圖上，能夠發(fā)現(xiàn)大部分小朋友幾乎都保持在同一百分位上，在嬰兒和青春期時(shí)可有正常范疇內(nèi)的波動(dòng)?？v向生長(zhǎng)曲線圖（例如Tanner和Davies所設(shè)計(jì)）顯示了隨青春期成熟時(shí)生長(zhǎng)節(jié)律的動(dòng)態(tài)變化。成人期身高最后相似的小朋友可能有不同的生長(zhǎng)節(jié)律，這取決于他們與否在平均年紀(jì)（或提早和延遲）成熟。出生后3年內(nèi)，嬰幼兒成長(zhǎng)由宮內(nèi)環(huán)境和早期嬰兒營(yíng)養(yǎng)影響轉(zhuǎn)向它們的基因潛力影響，因此其身長(zhǎng)或者身高可能會(huì)與生長(zhǎng)百分位交叉。在青春期期間，由于早熟小朋友生長(zhǎng)高峰期早于平均年紀(jì)，其身高將達(dá)成更高百分位，而晚熟小朋友則相反，當(dāng)他們的同齡人開(kāi)始生長(zhǎng)高峰期時(shí)，晚熟小朋友則持續(xù)以青春前期速度成長(zhǎng)（體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲[CDGP]）。健康小朋友最后將恢復(fù)到他們正常的青春前期身高百分位。由于小朋友普通含有和他們父母及家庭身高和所應(yīng)有的青春期發(fā)育史相似的生長(zhǎng)節(jié)律和青春期開(kāi)始時(shí)間。

營(yíng)養(yǎng)性、全身性（慢性疾病）、內(nèi)分泌性，和綜合征/染色體性異常都會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育（方框2）。當(dāng)排除這些狀況（涉及子宮內(nèi)發(fā)育延遲/不大于胎齡兒等等）后，此小朋友則可診療為矮小癥。表格2.矮小癥的不同診療正常生長(zhǎng)家族性（基因性）矮小癥

體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲（“大器晚成”）

異常生長(zhǎng)發(fā)育不勻稱性矮小癥：對(duì)比四肢長(zhǎng)度，軀干發(fā)育長(zhǎng)于或短于應(yīng)有長(zhǎng)度骨骼發(fā)育不良

SHOX基因突變

脊柱放療

發(fā)育勻稱性矮小癥：軀干長(zhǎng)度符合四肢長(zhǎng)度先天性先天性骨發(fā)育障礙不大于胎齡兒/胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)緩慢基因或染色體異常線性生長(zhǎng)過(guò)程中體重減輕或體重減輕比增重更明顯營(yíng)養(yǎng)缺少營(yíng)養(yǎng)不良（饑餓，神經(jīng)性厭食癥）吸取不良（乳糜瀉，炎癥性腸?。┎∏榭刂撇患训奶悄虿÷约膊。I臟病，心臟病，肺病，血液?。?/p>

體重未變化內(nèi)分泌因素（生長(zhǎng)激素缺少癥，甲狀腺功效減退，腎上腺糖皮質(zhì)激素過(guò)量）頻繁乳糜瀉或炎癥性腸病

診療

使用有關(guān)成長(zhǎng)模式評(píng)定一種矮小小朋友應(yīng)由具體的病史開(kāi)始。分娩史應(yīng)涉及胎齡、出生體重和身長(zhǎng)，以及胎兒期和圍產(chǎn)期并發(fā)癥。生長(zhǎng)發(fā)育階段的延遲或者在學(xué)校不佳的體現(xiàn)，過(guò)去的醫(yī)療問(wèn)題，或者在系統(tǒng)回想中的陽(yáng)性成果都可能表明一種特定的病理學(xué)。飲食統(tǒng)計(jì)對(duì)于營(yíng)養(yǎng)攝入量的評(píng)定是十分重要的。某些藥品，例如用于注意力缺點(diǎn)/多動(dòng)障礙的刺激藥品，抗驚厥藥以及抗抑郁藥都可能影響生長(zhǎng)。為找到全身性疾病和內(nèi)分泌性疾病的征象，應(yīng)進(jìn)行完整的體格檢查，要特別注意畸形特性，掌長(zhǎng)，身體比例和青春期分期。骨骼成熟程度由右手和手腕（骨齡）的影像學(xué)檢查擬定，而體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲（CDGP），內(nèi)分泌疾病，營(yíng)養(yǎng)不良和慢性疾病則會(huì)延遲骨骼成熟度發(fā)育。實(shí)驗(yàn)室篩查應(yīng)針對(duì)生長(zhǎng)模式（表格3）。為避免小朋友在線性成長(zhǎng)和體重增加的過(guò)程中同時(shí)出現(xiàn)不穩(wěn)定增加這種狀況，同時(shí)對(duì)全身性疾病和內(nèi)分泌疾病的評(píng)定是必要的。篩選條件涉及腎臟和肝臟疾病的實(shí)驗(yàn)室評(píng)定、以及3歲以上小朋友已發(fā)表的研究的回想，能夠證明這些疾病不是其它無(wú)癥狀小朋友生長(zhǎng)障礙的常見(jiàn)因素。相反，生長(zhǎng)激素缺少癥，甲狀腺功效減退癥，乳糜瀉，努南綜合征（RAS-MAPK信號(hào)通路的基因突變引發(fā)的遺傳疾病），與特納綜合征（由缺少或異常的X染色體造成的基因遺傳病）是最常見(jiàn)的。近來(lái)的數(shù)據(jù)顯示，除了乳糜瀉，篩查實(shí)驗(yàn)極少能對(duì)一種以正常速度生長(zhǎng)且無(wú)任何病史及體格檢查異常的矮小小朋友做出新診療。表格3.矮小癥最常見(jiàn)病理因素診療的實(shí)驗(yàn)室篩選辦法乳糜瀉免疫球蛋白A（IgA）組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶或IgA肌內(nèi)膜抗體免疫熒光法，及IgA水平測(cè)定炎癥性腸病全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；紅細(xì)胞沉降率+/-C-反映蛋白甲狀腺功效減退甲狀腺功效檢查生長(zhǎng)激素缺少癥胰島素樣生長(zhǎng)因子1（如果年紀(jì)<3歲，考慮胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3）特納綜合征（初步篩選后女孩矮小因素不明確，或有表型特性）染色體核型某些疾病可能被無(wú)視，如有高度指證，請(qǐng)咨詢消化科醫(yī)生

病因不明的矮小癥女孩應(yīng)考慮基因核型檢查以排除特納綜合癥。而特納綜合癥女孩普通都有典型的體格檢查異常，如如頸蹼，后發(fā)際低，短掌骨，發(fā)育不良的指甲，硬腭高拱，和上瞼下垂，這對(duì)于鑒別矮小癥為唯一的重要特性是十分重要的。骨骺生長(zhǎng)端正常軟骨細(xì)胞功效的缺失是特納綜合癥的矮小癥病因，而特納綜合癥則是由于矮小癥同源異型框所包含（SHOX）的單基因缺失所致。病因不明的特發(fā)性矮小癥患兒中也可在SHOX基因及其增強(qiáng)子區(qū)域下游發(fā)現(xiàn)基因突變及缺失，并且根據(jù)研究，患病率預(yù)計(jì)大致在1%到5%。近來(lái)指南建議SHOX基因突變篩查應(yīng)在合并有下列體格檢查成果的小朋友中進(jìn)行：臂跨度/高度比低于正常，坐高/身高比高于正常，平均身體質(zhì)量指數(shù)高于正常，馬德隆畸形（手腕異常），肘外翻，前臂短或彎曲，尺骨肘關(guān)節(jié)脫位，或肌肉外觀肥大。

生長(zhǎng)激素測(cè)定

典型的生長(zhǎng)激素缺少癥典型患兒軀干皮下脂肪增多，臉部不成熟且顱蓋較大（前額），不成熟的鼻梁，以及出牙延遲。生長(zhǎng)速度的障礙和生長(zhǎng)激素缺少癥嚴(yán)重程度呈正有關(guān)。鑒別輕度生長(zhǎng)激素缺少和特發(fā)性矮小癥更加困難。

因生長(zhǎng)激素的分泌是脈沖式的，單一的生長(zhǎng)激素樣品往往偏低且對(duì)診療沒(méi)有用處。實(shí)施生長(zhǎng)激素缺少癥篩查可通過(guò)測(cè)定IGF-1，因IGF-1為首要生長(zhǎng)激素–依賴性肽，其血清水平在一天內(nèi)是相對(duì)穩(wěn)定的。然而，6歲下列的健康小朋友的IGF-1濃度和那些與生長(zhǎng)激素缺少患者的IGF-1濃度相稱大的重疊。IGF-1水平隨著性別和種族變化，在營(yíng)養(yǎng)不良，甲狀腺功效減低癥，肝臟疾病，糖尿病和青春期延遲等狀況下可能減少。由Federico等人所寫的文獻(xiàn)回想中規(guī)定IGF-1含有100%的特異性和約70%至90%診療生長(zhǎng)激素缺少癥的敏感度。IGF-1和IGFBP-3的重要血清的載體，也有生長(zhǎng)激素依賴性，但較少受營(yíng)養(yǎng)的影響。在Blum和Ranke所作的初步報(bào)告中，IGFBP-3對(duì)于生長(zhǎng)激素缺少癥和正常生長(zhǎng)的鑒別中顯示出了良好的分辨度，然而其它研究小組報(bào)道IGFBP-3并沒(méi)有為鑒別兩類人群提供較好的分辨度。由于IGF-1在年幼小朋友體內(nèi)的正常范疇較低，IGFBP-3對(duì)于不大于3歲的小朋友提供的信息量更加翔實(shí)。

生長(zhǎng)激素釋放激發(fā)實(shí)驗(yàn)是故意義的，但解釋則比較困難。受下列物質(zhì)如胰島素，左旋多巴，精氨酸，胰高血糖素，普萘洛爾，或刺激生長(zhǎng)激素釋放的可樂(lè)定的影響，應(yīng)通過(guò)一段時(shí)間抗體測(cè)試后方能測(cè)定生長(zhǎng)激素水平。作出生長(zhǎng)激素缺少癥診療的閾值已由2.5ng/mL變?yōu)?0ng/mL，隨著臨界值的升高其特異性減少?，F(xiàn)在廣泛使用的臨界值為由放射免疫法所測(cè)定的10ng/mL。

其它影響激發(fā)實(shí)驗(yàn)成果解釋的問(wèn)題涉及：在不同實(shí)驗(yàn)辦法中使用的抗體抗原表位特異性的不同，以及刺激藥品或人群的不同造成不穩(wěn)定的成果。近來(lái)的研究表明，由于分析物本身的異質(zhì)性，用于校準(zhǔn)的不同試劑的有效性，以及基質(zhì)成分如生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白的互相干擾，造成測(cè)定成果之間的變異性超出100%。通過(guò)比較使用兩種不同刺激藥品或者甚至同一刺激物，所測(cè)得的生長(zhǎng)激素峰值的可靠性也很低（組內(nèi)有關(guān)系數(shù)<0.8）。在肥胖者和患有CDGP的青春期前青少年的生長(zhǎng)激素峰值反映更加遲鈍。

自發(fā)性生長(zhǎng)激素分泌的評(píng)定能夠通過(guò)獲取12小時(shí)睡眠期夜間生長(zhǎng)激素資料進(jìn)行，即使這種辦法費(fèi)時(shí)、有侵入性、并且較昂貴。在回想性研究中，Radetti等人指出低自發(fā)性生長(zhǎng)激素分泌和生長(zhǎng)激素療法增進(jìn)成人身高增加有有關(guān)性，而Diamond等人則認(rèn)為自發(fā)性生長(zhǎng)激素分泌的指標(biāo)并不能預(yù)測(cè)機(jī)體對(duì)生長(zhǎng)激素治療效果。Rogol等人報(bào)道認(rèn)為持續(xù)生長(zhǎng)激素取樣并不能為發(fā)育數(shù)據(jù)提供更多資料，最大程度地刺激生長(zhǎng)激素，和IGF-1水平以預(yù)測(cè)對(duì)生長(zhǎng)激素治療的反映性。大多數(shù)臨床醫(yī)生仍將自發(fā)性生長(zhǎng)激素測(cè)定作為研究工具。

生長(zhǎng)激素替代治療法

在，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）同意了身高低于同年紀(jì)同性別平均身高超出2.25個(gè)原則差（第1.2百分位）且無(wú)基礎(chǔ)疾病證據(jù)或生長(zhǎng)激素缺少患兒（如W小姐）的特發(fā)性矮小癥的生長(zhǎng)激素治療。即使不是FDA原則的一部分，F(xiàn)DA發(fā)表聲明認(rèn)為這些小朋友應(yīng)當(dāng)有較低生長(zhǎng)速度，照此速度成人期身高應(yīng)無(wú)法達(dá)成正常范疇，其臨界值為第1.2百分位，即男性為160厘米和女性150厘米。

FDA根據(jù)2項(xiàng)研究同意了特發(fā)性矮小癥患兒的生長(zhǎng)激素治療。Leschek等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照圍青春期的孩子和隨訪的研究，他們中的某些人始終隨訪到成年身高。治療效果為0.51原則差分?jǐn)?shù)值。所用生長(zhǎng)激素劑量每七天為0.22mg/kg，低于后期研究所用劑量，而一周劑量分為3次服用的使用方法證明比每日服用的效果更低。Wit等人進(jìn)行了一項(xiàng)公開(kāi)標(biāo)記的隨機(jī)對(duì)照研究以比較2個(gè)不同劑量生長(zhǎng)激素效果，每七天0.57mg/kg和0.37mg/kg，并計(jì)算出0.57原則差分?jǐn)?shù)的劑量反映效果。

有3組生長(zhǎng)激素及特發(fā)性矮小癥成人期身高的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)：Leschek等人的研究，Albertsson-Wikland等人的劑量反映性研究，以及McCaughey等人的女性小朋友的小樣本研究。這些研究和非隨機(jī)，前瞻性和回想，對(duì)照和非對(duì)照研究中的數(shù)據(jù)顯示參加治療的患者有更高的平均身高。其它研究并未發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素治療對(duì)成人期身高有任何作用。在這些研究中治療反映性有很大差別。這些研究的限制條件是生長(zhǎng)激素劑量和給藥時(shí)間的不固定?？偨Y(jié)3個(gè)系統(tǒng)性回想能夠得出結(jié)論，生長(zhǎng)激素治療能使某些小朋友有更高的成人期身高，但是身高的缺點(diǎn)仍然存在。Deodati和Cianfarani的綜述分析了3個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素治療的小朋友中平均身高增加比對(duì)照組高0.86原則差（5.2厘米）。生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)，LawsonWilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)的一項(xiàng)共識(shí)聲明認(rèn)為，越矮的小朋友，越應(yīng)當(dāng)考慮生長(zhǎng)激素治療，但這些學(xué)會(huì)認(rèn)為對(duì)于不關(guān)注自己身高的矮小小朋友不需要推薦此項(xiàng)治療。

目的身高：在做出治療特發(fā)性矮小癥小朋友的決定的過(guò)程中一種重要問(wèn)題是無(wú)法精確預(yù)測(cè)成人期身高，而這普通根據(jù)患兒當(dāng)時(shí)的骨齡做出判斷。有2種慣用的骨齡測(cè)定辦法。美國(guó)最慣用的辦法是Greulich及Pyle法，其辦法是比較病人的影像學(xué)檢查和原則參考圖像。研究表明不同讀片者間的原則錯(cuò)誤率在0.55到0.82年左右。TannerWhitehouse辦法使用分?jǐn)?shù)來(lái)表達(dá)個(gè)體手腕部骨成熟度來(lái)推測(cè)骨齡。根據(jù)骨齡推測(cè)成人期身高有幾個(gè)算法。美國(guó)最慣用的算法是Bayley及Pinneau法，根據(jù)骨齡成果，性別，以及骨齡與否延遲、符合或者提前正常年紀(jì)發(fā)育水平來(lái)預(yù)測(cè)完全成熟時(shí)的身高值。應(yīng)用Bayley和Pinneau表格時(shí)CDGP患兒的成人期身高可能被高估和特發(fā)性矮小癥患兒則相反，更常見(jiàn)于男孩。即使在預(yù)測(cè)成人期身高和實(shí)際成人期身高有良好有關(guān)性的研究中，個(gè)體差別的變化量也很大。Sperlich等人發(fā)現(xiàn)三分之一參加的成年人身高與Bayley和Pinneau法所預(yù)測(cè)的成人期身高最少有6厘米的差距。

治療決定：決定服用生長(zhǎng)激素的內(nèi)在因素是考慮到未治療的嚴(yán)重后果。即使矮小癥可能有潛在性病理學(xué)跡象，但它并非一種疾病。它稱為問(wèn)題是由于人們傾向于認(rèn)為它是殘疾。嚴(yán)重的矮小癥能夠認(rèn)為是身體殘疾，而并無(wú)證據(jù)證明輕度中檔的矮小為一種體型劣勢(shì)。若矮小癥確實(shí)為一種身體殘疾，則矮小的女孩和男孩都應(yīng)由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生治療。然而，Grimberg提出，女孩診療為矮小癥的數(shù)量為男孩的2倍，在這些患兒中，女孩的身高影響更為嚴(yán)重，女孩比平均身高小2.4個(gè)原則差而男孩小1.9個(gè)原則差。而與雙親身高中值的平均差距在女孩為1.9個(gè)原則差，男孩為1.3個(gè)原則差。矮小癥與否會(huì)造成心理障礙？謀求治療的特發(fā)性矮小癥患兒比起正常體型小朋友或者不謀求治療的特發(fā)性矮小癥患兒有跟多的心理問(wèn)題。然而，在普通人群中，矮小小朋友只有輕微行為困難，且與不良行為體現(xiàn)或者同輩人際關(guān)系沒(méi)有聯(lián)系，提示在參考人群中出現(xiàn)了偏倚。

生長(zhǎng)激素治療的安全性：已知短期的并發(fā)癥涉及胰島素抵抗（同時(shí)伴有其它風(fēng)險(xiǎn)因素的小朋友2型糖尿病的發(fā)病率增高），假腦瘤，股骨頭骨骺滑移。促使FDA同意特發(fā)性矮小癥患兒治療的2個(gè)研究的數(shù)據(jù)顯示，這種療法和生長(zhǎng)激素缺少癥患兒療法有相似或者更低的副作用。然而，原本旨在預(yù)計(jì)治療效應(yīng)的研究普通局限性以評(píng)定罕見(jiàn)副作用。國(guó)家合作發(fā)展研究會(huì)的一項(xiàng)涉及8018名特發(fā)性矮小癥患兒的研究中并未發(fā)現(xiàn)副作用明顯提高，也沒(méi)發(fā)現(xiàn)每七天0.37mg/kg的劑量或者比生長(zhǎng)激素缺少癥患者更低劑量時(shí)死亡率的提高。然而，這些成果是從醫(yī)生的報(bào)告中收集來(lái)的，而不是系統(tǒng)的檢測(cè)，因此某些發(fā)生的副反映可能未被報(bào)道或錯(cuò)誤分類。長(zhǎng)久并發(fā)癥更加不明確，副反映可能發(fā)生在隨訪結(jié)束后來(lái)，因此并未統(tǒng)計(jì)或報(bào)道。

尚有人對(duì)巢式病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)中觀察到的癌癥風(fēng)險(xiǎn)和IGF-1水平的有關(guān)關(guān)系表達(dá)擔(dān)憂。近來(lái)來(lái)自于《歐洲安全與對(duì)的生長(zhǎng)激素治療》報(bào)告的中期成果強(qiáng)調(diào)了這種可能性，但是數(shù)據(jù)仍有自相矛盾和爭(zhēng)議的地方。來(lái)自法國(guó)的調(diào)查報(bào)道，與正常人群相比，過(guò)去曾有生長(zhǎng)激素治療史的成人人群有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。即使在某些低死亡率的疾病中（特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺少癥，“神經(jīng)分泌性”生長(zhǎng)激素缺少癥，特發(fā)性矮小癥，和低于胎齡兒），資料都顯示出死亡率的增高，普通是由于骨腫瘤（但不是全球癌癥死亡率）和心血管事件（重要是蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)出血）造成死亡。接受高于平均劑量生長(zhǎng)激素治療（每七天不不大于0.35mg/kg）的人死亡率更高。SAGhE來(lái)自比利時(shí)，斯堪的納維亞和荷蘭的數(shù)據(jù)，并沒(méi)有顯示死亡率的上升。2個(gè)研究都缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)支持，因此生長(zhǎng)激素長(zhǎng)久安全性仍不明朗。其它可用療法CDGP患兒身高發(fā)育在青春期可能比平均身高矮超出2.25個(gè)原則差，并和同輩一起開(kāi)始青春期發(fā)育高