篩檢與診斷試驗的評價溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院石玲燕

疾病自然史與篩檢開始暴露臨床前可檢查期

治療如果疾病在臨床前期出現(xiàn)一些可以識別的異常特征，如腫瘤的早期標(biāo)識物（biomarkers）、血壓升高、血脂升高等，則可使用一種或多種方法將其查出，并對其做進(jìn)一步的診斷和治療，則可延緩疾病的發(fā)展，改善其預(yù)后。

易感期

臨床前期

臨床期殘疾死亡

康復(fù)疾病發(fā)生出現(xiàn)癥狀篩檢可查出疾病一、概述

篩檢與診斷的定義

篩檢是運用快速簡便的檢查方法（篩檢試驗）

主動在健康人群中發(fā)現(xiàn)無癥狀病人

診斷是通過詳盡的檢查（診斷試驗）將真正的

患者和可疑有病但實際無病者區(qū)分開來外表健康的人群（即健康者和雖患病但尚未予診斷的人）接受篩檢試驗人群患病或具備危險因素陰性者（即那些可能未患某病的人）各種診斷方法陽性者（即可能患某病或?qū)碛谢疾∥ｋU的人）治療或預(yù)防性干預(yù)篩檢試驗未患病或不具備危險因素定期再篩檢定期再篩檢

篩檢試驗陰性篩檢試驗陽性但未患病篩檢試驗陽性且目前已患?。ㄈ┖Y檢試驗和診斷試驗的區(qū)別

篩檢試驗診斷試驗試驗對象健康人群可疑病人試驗?zāi)康膮^(qū)分可疑患者確診患者后續(xù)措施進(jìn)一步確診加以治療試驗要求高靈敏度高特異度試驗費用

較低較高試驗結(jié)果準(zhǔn)確性低準(zhǔn)確性高篩檢分類和實施原則分類篩檢對象：整群篩檢發(fā)病率高

目標(biāo)篩檢高危人群篩檢方法：單項篩檢肺炎：呼吸頻率

多項篩檢肺結(jié)核：胸透+血沉+痰結(jié)核桿菌目的與意義1.篩檢

早期發(fā)現(xiàn)可疑患者糖尿病尿糖篩檢血糖確診篩檢發(fā)現(xiàn)高危人群篩檢高血壓預(yù)防腦卒中2.診斷

明確可疑患者是否患病，對患者病情做及時正確判斷指導(dǎo)治療

88金標(biāo)準(zhǔn)特定人群病人非病人待評價篩檢方法評價指標(biāo)陽性陰性陽性陰性整個過程應(yīng)遵循盲法原則設(shè)計要素：金標(biāo)準(zhǔn)的確定研究對象選擇樣本量估計確定篩檢試驗截斷值與金標(biāo)準(zhǔn)同步進(jìn)行盲法判斷與比較分析結(jié)果二、篩檢和診斷試驗的評價二、設(shè)計和實施方法：比較分析法步驟：1、確定金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard)2、選擇研究對象3、估算樣本大小4、確定診斷實驗的界值5、列出四格表，計算各種指標(biāo)

目前公認(rèn)的診斷某種疾病最準(zhǔn)確的方法10確定“金標(biāo)準(zhǔn)”“金標(biāo)準(zhǔn)”：是指當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷疾病

的最可靠的方法。也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。通常包括：活檢、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)、尸檢、特殊檢查和影像診斷，以及長期隨訪的結(jié)果。冠心病冠狀動脈造影腫瘤病理學(xué)檢查11選擇受試對象原則：受試對象應(yīng)能代表篩檢試驗可能應(yīng)用的目標(biāo)人群隨機(jī)化抽樣，以確保樣本的代表性和試驗結(jié)果對目標(biāo)人群的可推論性目標(biāo)疾病病例組：應(yīng)包括患有的各種臨床類型的病例。對照組：金標(biāo)準(zhǔn)證實未患有目標(biāo)疾病者，與病例組均衡可比，包括非患者或與目標(biāo)疾病易產(chǎn)生混淆的疾病。正常人一般不宜納入對照組（考核篩檢試驗的鑒別診斷能力）。

確定診斷實驗的界值主觀指標(biāo)：癥狀半客觀指標(biāo)：體征客觀指標(biāo)：實驗室檢查、特殊檢查診斷實驗的指標(biāo)確定診斷界值的原則預(yù)后差，漏診后果嚴(yán)重的疾病，選擇靈敏度高的診斷界值；對于尚無有效治療疾病，選擇特異度高的診斷界值一般可選擇“靈敏度＝特異度”界值為診斷標(biāo)準(zhǔn)確定診斷界值的方法統(tǒng)計學(xué)方法正態(tài)分布法百分位數(shù)法受試者工作特征曲線（ROC曲線）依據(jù)臨床需要確定界值ROC曲線

取診斷試驗的多個不同界值（5個以上）分別與金標(biāo)準(zhǔn)比較，計算得到多組靈敏度和特異度值，以靈敏度為縱坐標(biāo)，1－特異度為橫坐標(biāo)，將各個界值對應(yīng)點連接而成的曲線。

ROC曲線（引自:譚紅專.現(xiàn)代流行病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社,2008:502）0020406080100靈敏度

(%)1-特異度(%)0102030405060708090100BACDE臨床應(yīng)用價值增加1.直觀確定診斷試驗的最佳截斷值

——最靠近左上角的值

2.通過計算各個試驗的ROC曲線下

的面積（AUCROC）評價診斷試驗的價值

ROC曲線應(yīng)用

三、篩檢與診斷試驗的評價

檢測方法應(yīng)符合快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、

安全及真實可靠的標(biāo)準(zhǔn)。

從方法學(xué)上評價一項試驗時要考慮

到真實性、可靠性和實用性三方面。（一）真實性（Validity）

真實性又稱效度,指測量值與實際值符合的程度。是診斷試驗評價的最主要內(nèi)容．對一篩檢方法的真實性的評價使用靈敏度

特異度和約登指數(shù)等指標(biāo)。表1按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)將人群分組

診斷試驗按“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷

有病無病

陽性a（真陽性）b（假陽性）

陰性c（假陰性）d（真陰性）

1.靈敏度(sensitivity，Se)=a/(a+c)2.假陰性率（FN）=c/(a+c)3.特異度(specificity，Sp)=d/(b+d)4.假陽性率（FP）=b/(b+d)靈敏度與特異度的優(yōu)缺點優(yōu)點：靈敏度與特異度不受患病率的影響，其

取值范圍均在（0,1）之間，其值越接

近于1，說明其診斷準(zhǔn)確性越好。缺點：當(dāng)比較兩個診斷試驗時，單獨使用靈敏或特異度，可能出現(xiàn)矛盾。解決辦法：將兩指標(biāo)結(jié)合：Youden指數(shù)、陽性似然比、陰性似然比等

表1按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)將人群分組

按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)按“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷

有病無病

陽性a（真陽性）b（假陽性）

陰性c（假陰性）d（真陰性）

5.正確診斷指數(shù)(YI)=(Se+Sp)-1=1-(FN+FP)6.符合率＝(a+d)/N醫(yī)生還需關(guān)注的問題：1、檢測結(jié)果和實際情況符合程度如何？2、試驗陽性時患病的概率多大？

3、試驗陰性時不患病的概率多大？

表1按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)將人群分組

按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)按“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷

有病無病

陽性a（真陽性）b（假陽性）

陰性c（假陰性）d（真陰性）

6.陽性似然比=Se/FP＝[a/(a+c)]/[b/(b+d)]7.陰性似然比=FN/SP＝[c/(a+c)]/[d/(b+d)]

例題：114例乳腺腫塊針吸細(xì)胞活檢（FNA）和手術(shù)切

除腫塊活檢的比較問題：（1）試驗的靈敏度、特異度是多少？

14/15;91/99

（2）試驗的假陽性率和假陰性率是多少？8/9;1/15

（3）陽性似然比和陰性似然比是多少？

FNA手術(shù)活檢合計有無陽性14822陰性19192合計1599114相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系與應(yīng)用1、靈敏度和特異度診斷試驗應(yīng)同時具有靈敏度和特異度某個試驗界值確定后靈敏度和特異度是

恒定的試驗標(biāo)準(zhǔn)不同診斷界值時靈敏度與特異度間的平衡0204060801005060708090100特異度靈敏度百分率（％）（二）可靠性（reliability）

可靠性又稱信度，指某一方法在相同件下重復(fù)測量同一受試者時，所獲結(jié)果的一致性。

影響因素

1、生物學(xué)變異：個體內(nèi)、個體間差異

2、觀察變異：多次觀察和觀察者間差異

3、試驗差異：實驗條件和試驗環(huán)境所致的

變異評價指標(biāo)變異系數(shù)（CV）＝標(biāo)準(zhǔn)差/均數(shù)符合率＝a+d/(a+b+c+d)，3.一致性檢驗（Kappa分析）表1甲、乙二醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核診斷結(jié)果甲醫(yī)生診斷乙醫(yī)生診斷肺門淋巴結(jié)核正常合計

肺門淋巴結(jié)核46（a）10(b)56

正常12(c)32(d)44

合計5842100（n）符合率和調(diào)整一致率分別是多少？表1甲、乙二醫(yī)生診斷結(jié)果甲醫(yī)生診斷乙醫(yī)生診斷肺門淋巴結(jié)核正常合計肺門淋巴結(jié)核46（a）10(b)56(r1)

正常12(c)32(d)44(r2)

合計58(c1)42(c2)100（n）觀察一致率Po=（46+32）/100=78%機(jī)遇一致率Pc=(r1c1/n+r2c2/n)/n=51%非機(jī)遇一致率1-Pc=100%-51%=49%實際一致率Po-Pc=78%-51%=27%Kappa值=實際一致率/非機(jī)遇一致率=27%/49%=0.55Kappa值的意義取值范圍：－1～＋1Kappa值=－1：兩次判斷完全不一致Kappa值=＋1：兩次判斷完全一致Kappa值=0：觀察一致率完全由機(jī)遇造成Kappa值<0：觀察一致率比機(jī)遇一致率還小Kappa值>0：觀察一致率大于機(jī)遇一致率0.4～0.75為中高度一致；>=0.75為極好一致性（三）收益

基于較高的真實性和可靠性之上綜合考慮其社會效益和經(jīng)濟(jì)效益

按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)按“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷

有病無病

陽性a（真陽性）b（假陽性）

陰性c（假陰性）d（真陰性）

1.陽性預(yù)測值（PV＋），試驗陽性時患病的概率

PV＋

=a/(a+b)×100%

2.陰性預(yù)測值（PV－），試驗陰性時不患病的概率

PV－=d/(c+d)×100%預(yù)測值預(yù)測值的影響因素1、靈敏度、特異度：患病率相同時，靈敏度越高陰性預(yù)測值越好，特異度越高陽性預(yù)測值越好2、患病率：靈敏度、特異度一定時，陽性預(yù)測值和患病率成正比，陰性預(yù)測值和患病率成反比40表7-1在靈敏度、特異度和患病率不同水平時某人群糖尿病篩檢的結(jié)果患病率(%)

靈敏度(%)特異度(%)篩檢結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)

合計PPV(%)NPV(%)患者非患者505050＋2502505005050－250250500合計5005001000205050＋1004005002080－100400500合計2008001000209050＋1804005803195－20400420合計2008001000205090＋100801805688－100720820合計2008001000預(yù)測值與患病率的關(guān)系例不同人群前列腺癌的患病率

與前列腺特異性抗原測定的預(yù)測值

對象患病率（1/10萬）陽性預(yù)測值（%）

一般人群（男性）3.500.02

高齡無癥狀（男性）500.003.40

有可疑癥狀者（如前列腺結(jié)節(jié)）

50000.0087.50應(yīng)用1、成本效益分析：經(jīng)費方面2、成本效果分析：生物效果3、成本效用分析：生活質(zhì)量三、提高診斷試驗效率的方法(一)選擇患病率高的人群(二)多項診斷試驗的聯(lián)合應(yīng)用

平行試驗（并聯(lián)試驗）系列試驗（串聯(lián)試驗）聯(lián)合試驗的類型聯(lián)合方式試驗1試驗2判斷結(jié)果

平行試驗++++-+-++---

優(yōu)點：提高靈敏度與陰性預(yù)測值缺點：降低特異度——誤診聯(lián)合試驗的類型聯(lián)合方式試驗1試驗2判斷結(jié)果

系列試驗++++---不必做-優(yōu)點：提高特異度與陽性預(yù)測值缺點：降低靈敏度——漏診平行試驗：提高靈敏度、陰性預(yù)測值．降低特異度，假陽性率升高．適用：疾病對人群影響大對住院或急癥病人，復(fù)診困難等串聯(lián)試驗：提高特異度和陽性預(yù)測值，降低靈敏度，假陰性率升高．適用：單項試驗特異度不夠．慢性病，不需迅速診斷．價格昂貴時，先選擇簡單安全的試驗四、偏倚共同偏倚：選擇偏倚、測量偏倚、混雜偏倚特殊偏倚：

領(lǐng)先時間偏倚

篩檢導(dǎo)致的診斷時間提前，誤以為篩檢影

響了病程病程長短引起的偏倚

病程短的疾病篩檢出的可能性低于病程長

的疾病50領(lǐng)先時間（leadtime）是指通過篩檢試驗提前發(fā)現(xiàn)疾病與患者自

己出現(xiàn)癥狀后就醫(yī)被確診的間隔時間。領(lǐng)先時間偏倚是指篩檢診斷時間和臨床診斷時間之差被解釋為因篩檢而延長的生存時間。這種延長的生存時間實際上是因為篩檢導(dǎo)致臨床診斷提前所致。領(lǐng)先時間偏倚病程長短偏倚疾病被檢出的可能性與疾病的進(jìn)展速度有關(guān)。惡性程度高的腫瘤增長速度快，臨床前期短，在臨床前期被篩檢發(fā)現(xiàn)的機(jī)會較低惡性程度低的腫瘤，生長緩慢，有較長的臨床前期，在臨床前期被篩檢發(fā)現(xiàn)的機(jī)會較大。后者通過篩檢發(fā)現(xiàn)的機(jī)會比前者大，從而產(chǎn)生篩檢者要比未篩檢者生存時間長的假象。思考題*1．如何開展診斷試驗評價（相應(yīng)指標(biāo)的計算及意義）。*2．試述ROC曲線的定義及用途。3．簡述提高試驗效率的辦法。4．試述選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)（界值）的原則。謝謝

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第一章

緒論55第一章緒論第一節(jié)流行病學(xué)的概念第二節(jié)流行病學(xué)的研究方法第三節(jié)流行病學(xué)研究的重要觀點第四節(jié)流行病學(xué)的用途第五節(jié)流行病學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系第六節(jié)流行病學(xué)研究中倫理學(xué)問題56

流行病學(xué)（epidemiology）是人類與疾病斗爭過程中逐漸發(fā)展起來的既古老又年青的學(xué)科，它的思想萌發(fā)于2000多年前，但學(xué)科的形成不過百余年。正是過去的一個世紀(jì)，流行病學(xué)在防治疾病和促進(jìn)健康方面發(fā)揮了巨大的作用。

57第一節(jié)

概述一、流行病學(xué)定義

1、Stallybrass(1931年)

“流行病學(xué)是關(guān)于傳染病的科學(xué)——它們的主要原因、傳播蔓延以及預(yù)防的學(xué)科”

2、前蘇聯(lián)（1936年）

“流行病學(xué)是關(guān)于流行的科學(xué)，它研究流行發(fā)生的原因、規(guī)律及撲滅的條件，并研究與流行作斗爭的措施。”

58

3、MacMahon(1970年)：

“流行病學(xué)是研究人類疾病的分布及決定疾病頻率的決定因子的科學(xué)”。

4、蘇德隆(1964年)

“流行病學(xué)是醫(yī)學(xué)中的一門學(xué)科，它研究疾病的分布、生態(tài)學(xué)及防治對策”

5、Last（1983年）

“流行病學(xué)研究在人群中與健康有關(guān)狀態(tài)和事件的分布及決定因素，以及應(yīng)用這些研究以維持和促進(jìn)健康的問題”

59

6、比較公認(rèn)的流行病學(xué)定義：

流行病學(xué)是研究疾?。ò▊Γ┖徒】禒顩r在人群中的分布及其影響因素，借以制訂和評價預(yù)防、控制和消滅疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)

60定義的基本內(nèi)涵:對象：人群內(nèi)容：不僅研究各種疾病（包括傷害），而且研究健康狀況。研究方法的重點：研究分布及其影響因素目的：控制和消滅疾病及促進(jìn)健康提供科學(xué)的決策依據(jù)61描述流行病學(xué)方法分析性流行病學(xué)方法實驗流行病學(xué)方法流行病學(xué)概念的總結(jié)找出原因提供措施揭示現(xiàn)象流行分布原因影響因素策略措施62分布分布是指人群中哪些人發(fā)病，哪些地區(qū)發(fā)病，及什么時間發(fā)病。描述疾病的分布可以幫助我們理解疾病的流行姿態(tài)，尋找致病因素。63

研究因素（暴露）

在流行病學(xué)研究中，人們把一切研究感興趣的、可能與研究疾病有關(guān)的因素。64

措施為控制和消滅疾病及促進(jìn)健康提供決策依據(jù)。65

二、流行病學(xué)簡史

(一)第一階段

19世紀(jì)中葉,流行病學(xué)科開始形成。主要以研究傳染病的人群現(xiàn)象為主。66Hippocrates(460-377BC)第一個流行病學(xué)家主要的流行病學(xué)著作：《EpidemicⅠ》《EpidemicⅢ》《OnAirs,WatersandPlaces》主要貢獻(xiàn)：流行病學(xué)觀察環(huán)境在疾病發(fā)生中起著很重要的作用67

1848-1854年英國著名內(nèi)科醫(yī)生約翰斯諾(JohnSnow)針對倫敦霍亂的流行，創(chuàng)造性地使用了病例分布的標(biāo)點地圖法，對倫敦寬街霍亂流行及不同供水區(qū)居民霍亂死亡率進(jìn)行了調(diào)查分析，首次提出了“霍亂是經(jīng)水傳播”的著名科學(xué)論斷，并通過干預(yù)成功地控制了進(jìn)一步流行，成為流行病學(xué)現(xiàn)場調(diào)查、分析與控制的經(jīng)典實例。

68JohnSnow(1813-1858)英國醫(yī)生倫敦寬街－霍亂爆發(fā)標(biāo)點地圖法霍亂是介水傳播(比發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌早29年)流行病學(xué)現(xiàn)場調(diào)查、分析與控制的經(jīng)典實例69德國RobertKoch(1843-1910)確定了結(jié)核桿菌和霍亂弧菌（1883）1905年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎確定了水凈化在疾病預(yù)防過程中的重要性確定微生物為致病因子時，Henle-Koch提出4條原則在相應(yīng)疾病的患者中總能檢出該病原體(必要病因)；能從相應(yīng)疾病患者中分離到該病原體；傳過幾代的培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病(充分病因)；能從患該病的動物中分離到相同病原體。70

第二階段，學(xué)科發(fā)展期

學(xué)科發(fā)展期大約從20世紀(jì)四、五十年代起至今，也可以稱之為現(xiàn)代流行病學(xué)(modernepidemiology)時期。這一時期的主要特點是：(1)流行病學(xué)從研究傳染病擴(kuò)大為研究所有疾病和健康問題；(2)研究方法由傳統(tǒng)的調(diào)查分析擴(kuò)展為定量與定性相結(jié)合，宏觀與微觀結(jié)合，分析方法不斷完善，分析手段更加先進(jìn)；(3)研究從“流行”發(fā)展為“分布”，動靜態(tài)結(jié)合，由三環(huán)節(jié)兩因素發(fā)展為社會行為因素；(4)流行病學(xué)的分枝學(xué)科不斷涌現(xiàn)，使流行病學(xué)的應(yīng)用范圍越來越廣。71

20世紀(jì)40年代到50年代，該階段創(chuàng)造了對慢性非傳染性疾病的研究方法，包括危險度的估計方法。具有代表性的經(jīng)典實例當(dāng)屬英國的Doll和Hill的吸煙與肺癌關(guān)系的研究，開創(chuàng)了生活方式的研究領(lǐng)域。

72RichardDoll&AustinBradfordHill吸煙-肺癌開創(chuàng)了生活方式的研究領(lǐng)域開辟慢性病病因?qū)W研究的新天地73

20世紀(jì)60年代到20世紀(jì)80年代，該階段是流行病學(xué)分析方法長足發(fā)展的時期，包括混雜和偏倚的區(qū)分，交互作用以及病例對照研究設(shè)計的實用性發(fā)展。7475美國JeromeCornfield相對危險度、絕對危險度在病例對照研究中，可以用OR值估計危險因素效應(yīng)大小，當(dāng)疾病罕見時，它近似等于隊列研究中的RR值CornfieldJ.Amethodofestimatingcomparativeratesfromclinicaldata.Applicationtocancerofthelung,breastandcervix.JNatlCancerInst1951;11(6):1269-1275.

76美國統(tǒng)計學(xué)家NathanMantel&WilliamHaenszel分層分析法MantelN,HaenszelW.Statisticalaspectsoftheanalysisofdatafromretrospectivestudiesofdisease.JNatlCancerInst1959;22(4):719-748.77

第三、四階段為20世紀(jì)80年代至今，是流行病學(xué)與其他學(xué)科交叉融合，更新理念和模式，不斷推出新的分支學(xué)科，擴(kuò)大流行病學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域的時期。

78流行病學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)一步擴(kuò)大79臨床流行病學(xué)設(shè)計測量評價80第二節(jié)

流行病學(xué)研究方法觀察性研