這個(gè)附錄是在4月26日，由國家藥監(jiān)局按照《GMP》第310條規(guī)定，對(duì)其進(jìn)行了修訂，并作為《GMP》的配套文獻(xiàn)予以公布。該附錄在7月1日起已經(jīng)施行。這次的修訂，章節(jié)數(shù)不變，條款數(shù)由57條增至63條，字?jǐn)?shù)增加了近800字，內(nèi)容增加了不少。其中新增條款6條，修訂條款15條。從總體內(nèi)容上來看：這個(gè)版本重要有下列幾個(gè)大的變動(dòng)。一是、新版本附錄增加了建立完善生物安全管理制度體系的規(guī)定；二、增加了對(duì)人員對(duì)規(guī)定，特別是疫苗公司有關(guān)人員的規(guī)定；三、加強(qiáng)了對(duì)佐劑的監(jiān)管規(guī)定；四、打開了“原液合批”的理念；五、修訂了層析柱的使用規(guī)范；六、增加了數(shù)據(jù)信息化的規(guī)定，特別是疫苗生產(chǎn)公司和手工操作偏多的生物制品公司。第一條：這一條說的是生物制品的制備辦法。第二條：這一條是生物制品的種類。修訂后直接使用疫苗來統(tǒng)一描述，不再采用細(xì)菌類疫苗和病毒類疫苗分開介紹。第三條：這一條說的是該附錄的合用范疇：生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。第四條：這一條說的是生物制品的特殊性，須進(jìn)行特殊控制。第五條：這是新增的第一條。在過去的生產(chǎn)過程中，生物安全即使也是多數(shù)公司會(huì)考慮的因素，但是在GMP中并未明確生物安全的重要性和有關(guān)規(guī)定。新版本中，增加了建立完善生物安全管理制度體系的規(guī)定，將生物制品生產(chǎn)活動(dòng)的生物安全風(fēng)險(xiǎn)及其評(píng)定提了出來，體現(xiàn)了中國對(duì)于生物制品國際化道路接軌的考慮。.......在歐盟、FDA、WHO等都有完善的生物安全管理體系規(guī)定。能夠預(yù)見的是，在將來一段時(shí)間內(nèi)針對(duì)生物制品公司的檢查中，檢查人員會(huì)重點(diǎn)檢查生物安全制度的完善性和落地性。至于具體控制方法，并沒有明確指明，無非就是控制原材料的生物安全；尚有就是提高對(duì)應(yīng)的軟硬件或者進(jìn)行改造。第六條：這一條增加了對(duì)人員的規(guī)定，規(guī)定公司加強(qiáng)對(duì)核心人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容最少涉及有關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)原則等，并強(qiáng)調(diào)每年考核。疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)該條款規(guī)定人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)每年不得少于2次，并最少對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行一次專業(yè)考核。此處強(qiáng)調(diào)“專業(yè)考核”，是由于疫苗近年來出現(xiàn)的問題比較頻繁，其中涉及到的各專業(yè)學(xué)科比較多，如果核心人員沒有理論和實(shí)踐的指導(dǎo)，則無法精確理解法律法規(guī)中的規(guī)定，無法對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中出現(xiàn)的問題或偏差有精確的判斷。第七條：這一條提高了疫苗生產(chǎn)公司生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人的資歷規(guī)定，由GMP通則規(guī)定的3年增加至5年。并對(duì)核心人員的規(guī)定增加了硬性的學(xué)歷規(guī)定、從業(yè)年限規(guī)定、及管理規(guī)定。第八條：這一條是明確生產(chǎn)、維修、檢定、動(dòng)物喂養(yǎng)的操作人員、管理人員的健康規(guī)定。第九條：這邊是避免外來病原體的引入，確保產(chǎn)品和人員本身的安全。第十條：這一條強(qiáng)調(diào)了卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)人員的具體安全規(guī)定。針對(duì)卡介苗、結(jié)核菌素生產(chǎn)人員的健康規(guī)定進(jìn)行細(xì)化，保護(hù)生產(chǎn)人員的個(gè)人健康。第十一條：這一條規(guī)定是避免產(chǎn)生交叉污染。第十二條：就是生產(chǎn)人員與動(dòng)物喂養(yǎng)人員不得兼任。第十三條：這條說的是對(duì)生產(chǎn)環(huán)境干凈度級(jí)別的規(guī)定。第十四條：這邊需要考慮的是生物安全柜，房間壓差，排風(fēng)/回風(fēng)、過濾系統(tǒng)等。第十五條：這條就是說不同工序，要有不同的干凈度級(jí)別。第十六條：這里活生物體指的是細(xì)胞，細(xì)菌、病毒。防止交叉污染的方法：專用廠房設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、密閉系統(tǒng)等。第十七條：這一條說的是在確保無交叉污染的狀況下，灌裝、凍干設(shè)施可用于不同產(chǎn)品。第十八條：明確卡介苗、結(jié)核菌素必須采用專用獨(dú)立的廠房，生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。第十九條：這一條明確了這幾個(gè)細(xì)菌類制品須使用專用設(shè)施。第二十條：在生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，同一設(shè)施同一時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。第二十一條：不同的密閉發(fā)酵罐能夠在同一區(qū)域同時(shí)進(jìn)行。第二十二條：這邊說的是控制的原則-——保護(hù)產(chǎn)品，把微生物控制在限定的區(qū)域。第二十三條：明確有病原體的操作區(qū)空氣必須通過解決。避免造成污染。第二十四條：明確廠房與設(shè)備應(yīng)便于清潔和除菌。第二十五條：對(duì)活生物體培養(yǎng)設(shè)備的規(guī)定。第二十六條：配液系統(tǒng)的CIP和SIP過程。第二十七條：這條就是強(qiáng)調(diào)定時(shí)檢查。第二十八條：簡(jiǎn)樸的說就是要分分辨放，標(biāo)記清晰。第二十九條：這邊強(qiáng)調(diào)的是少量，固然必須是生產(chǎn)有關(guān)的。第三十條：這里指的是要有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，必要時(shí)設(shè)立緩沖間。同時(shí)還得便于清潔消毒。第三十一條：這一條是對(duì)動(dòng)物房的規(guī)定。第三十二條：這條是對(duì)生產(chǎn)及檢查用動(dòng)物監(jiān)管的規(guī)定。第三十四條：普通都是檢查合格了才投入使用的。第三十五條：這一條僅僅是名詞術(shù)語的修訂。明確了要以藥典為根據(jù)。第三十六條：同樣，只是名詞術(shù)語的修訂。第三十七條：是明確種子批和細(xì)胞庫建立、保存及使用方式的規(guī)定。第三十八條：這邊明確傳代數(shù)目的規(guī)定。第三十九條和第四十條：這兩條是對(duì)種子批、細(xì)胞庫操作人員的規(guī)定。第四十一條：這邊新增了種子批和細(xì)胞庫的領(lǐng)用和使用狀況也應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)計(jì)。第四十二條：這條說的是種子批、細(xì)胞庫貯存條件的規(guī)定。第四十三條：同樣兩個(gè)名詞術(shù)語的修訂，新增了儲(chǔ)存條件的特殊規(guī)定。第四十四條：這條是明確生物制品的分批編號(hào)應(yīng)以藥典為根據(jù)。第四十五條：這一條貼合了《疫苗管理法》的規(guī)定，明確設(shè)計(jì)需求，生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規(guī)模匹配，最大程度的確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性以及產(chǎn)品的均一性。同時(shí)顯示了國家將逐步整合疫苗的動(dòng)向。這個(gè)動(dòng)向不是這個(gè)GMP附錄第一次提出，而是在發(fā)生長(zhǎng)生事件后來就被逐步提出的；需要疫苗公司的高度關(guān)注。第四十六條：這一條款在新版本中應(yīng)當(dāng)說是最讓行業(yè)關(guān)注的。首先我們得懂得批的概念。批指在同一生產(chǎn)周期中，用同一批原料、同一辦法生產(chǎn)所得的一定數(shù)量、均一的一批制品。根據(jù)這個(gè)定義的理解，一批半成品應(yīng)當(dāng)對(duì)應(yīng)一批原液，而非多批?，F(xiàn)在新增的這條與藥典是存在一定程度沖突的。（長(zhǎng)春長(zhǎng)生當(dāng)年出現(xiàn)的一條缺點(diǎn)項(xiàng)就是采用了不同批次原液勾兌，然后使用勾兌后的原液配制半成品。）這一條其實(shí)能夠這樣理解是針對(duì)不同批次的原液進(jìn)行合并生產(chǎn)，以提高后續(xù)有關(guān)工序的生產(chǎn)效率和得率。按照這條的說法，能夠理解為國家是打開了“原液合批”的理念。但是需要注意的是就算允許多批次原液混合制備單批半成品，每批原液也應(yīng)當(dāng)是分別檢查符合其質(zhì)量原則的規(guī)定。同時(shí)，合并后的原液也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)，評(píng)定其與否與合批前有較大的不同，合批等過程與否影響產(chǎn)品的最后質(zhì)量等。第四十七條：這一條其實(shí)是舊版的第四十四條修訂過來的，內(nèi)容上添加了明確嚴(yán)禁使用疫區(qū)牛源性材料，并且要符合藥典的有關(guān)規(guī)定。第四十八條：這條是明確生產(chǎn)過程中加料和取樣的規(guī)定。第四十九條：就是離心或混合應(yīng)隔離。第五十條：這邊強(qiáng)調(diào)的是在線滅菌，在設(shè)備的設(shè)計(jì)和采購環(huán)節(jié)需要我們考慮進(jìn)去。第五十二條：化學(xué)辦法是（消毒液浸泡）、物理辦法是（高溫高壓滅菌）。第五十三條：它細(xì)化了層析柱的使用規(guī)范，原層析柱的滅菌辦法修改為消毒辦法。刪除了對(duì)層析柱使用壽命應(yīng)明確規(guī)定的規(guī)定。原來是“不同的產(chǎn)品層析柱應(yīng)分開”；現(xiàn)在是“不同的產(chǎn)品層析介質(zhì)應(yīng)分開”。也就是說，放開了對(duì)層析柱的限制。同一層析柱能夠用于不同的產(chǎn)品，但不同的產(chǎn)品必須使用不同的介質(zhì)。另外，同一介質(zhì)，不能用于生產(chǎn)的不同階段。第五十四條：這一條是明確取樣、檢測(cè)等器具的清潔消毒規(guī)范。條件好的能夠?qū)Ｎ飳Ｓ?。第五十五條：兩個(gè)動(dòng)詞的修訂，這一條明確了原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品檢查的根據(jù)。第五十六條：這一條明確了疫苗生產(chǎn)佐劑的規(guī)定。應(yīng)當(dāng)是為了配合注冊(cè)法規(guī)的調(diào)節(jié)提出的。針對(duì)疫苗中使用的佐劑，增加了對(duì)應(yīng)的法規(guī)規(guī)定，將疫苗生產(chǎn)質(zhì)量管理的規(guī)定向前延伸了。因此不能再將佐劑視為普通輔料來管理了。第五十七條：這條跟前面第34條是類似的。第五十八條：這邊說的是中間產(chǎn)品的留樣需求和規(guī)定。第五十九條：這一條增加了信息化的規(guī)定。增加了對(duì)于生物制品紙質(zhì)統(tǒng)計(jì)的管理規(guī)定，需要將紙質(zhì)的統(tǒng)計(jì)錄入信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)。這是國家對(duì)于生物制品將來進(jìn)一步管理增加的某些準(zhǔn)備方法，可能在將來，這些由紙質(zhì)統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)內(nèi)容，可能就會(huì)被實(shí)時(shí)上傳至藥監(jiān)部門進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控。同時(shí)，針對(duì)設(shè)備的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理、數(shù)據(jù)可靠性的需求，提出了更進(jìn)一步的明確規(guī)定。這條應(yīng)當(dāng)對(duì)疫苗行業(yè)的影響最大。如果疫苗公司生產(chǎn)工藝中手工操作偏多，那么實(shí)施該條款規(guī)定的改造就含有較大難度的。由于官方對(duì)于疫苗公司實(shí)施持續(xù)嚴(yán)格監(jiān)管的目的，這一條的最后實(shí)施是必然的。但是官方也考慮到行業(yè)的特點(diǎn)，因此允許這一條的實(shí)施延期到的7月1日。對(duì)于現(xiàn)在正在開發(fā)的疫苗產(chǎn)品，需要在開發(fā)階段，就應(yīng)考慮到這些條款的影響。第六十條：這一條是明確發(fā)酵和純化等核心工藝需要進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。第六十一條：這一條跟第二章原則第四條里說的是一種意思。就是監(jiān)管規(guī)定。第六十二條：這邊明確了疫苗產(chǎn)品的具體規(guī)定，針對(duì)疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量明確了趨勢(shì)分析的規(guī)定。更加貼合《疫苗管理法》的規(guī)定，同時(shí)也更加貼近“持續(xù)工藝確認(rèn)”的有關(guān)規(guī)定。是對(duì)于疫苗生產(chǎn)中偏差管理的強(qiáng)化，公司必須在后來把生產(chǎn)中全部偏差注明，提交給批簽發(fā)機(jī)構(gòu)來審核。能夠預(yù)測(cè)的是，后來疫苗批簽發(fā)的難度會(huì)加大?？偟膩碇v，這個(gè)新版附錄仿佛是對(duì)生物制品硬件設(shè)施沒有提出新的規(guī)定，但是要實(shí)現(xiàn)最新版文