組蛋白的修飾作用1整理ppt一、組蛋白的定義：組蛋白是染色體的結(jié)構(gòu)蛋白，與DNA構(gòu)成核小體。它分為H1、H2A、H2B、H3和H4等5種。2整理ppt二、組蛋白的特征：1、進化上的極端保守性：

其保守程度比較：H1<H2A、H2B<H3、H4；2、無組織特異性：

鳥、魚、兩棲類的紅細胞染色體不含H1而含H5，精細胞染色體的組蛋白是魚精蛋白；3、肽鏈上氨基酸分布的不對稱性：堿性氨基酸集中分布在N端的半條鏈上，而大部分疏水基團都分布在C末端；4、；5、富含Lys的組蛋白H5；組蛋白的修飾作用3整理ppt三、組蛋白修飾作用：

組蛋白富含帶正電荷的精氨酸和賴氨酸，可以與帶有負電荷的DNA分子緊密結(jié)合。每個核心組蛋白由一個球形結(jié)構(gòu)域和暴露在核小體表面的N端尾區(qū)組成，其

N端氨基末端會發(fā)生多種共價修飾，主要包括甲基化、乙?；?、泛素化、磷酸化、ADP-核糖化和SUMO等。如圖1所示：4整理ppt圖1、組蛋白的主要修飾方式5整理ppt

（一）組蛋白的甲基化：

定義：組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾方式中的一種，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通常發(fā)生在H3和H4組蛋白N端精氨酸或者賴氨酸殘基上的甲基化，由(histone

methyltransferases，HMT)介導(dǎo)催化。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶6整理ppt甲基化轉(zhuǎn)移酶簡介

甲基化轉(zhuǎn)移酶分為組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMT)、組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HRMT)2個家族；而多數(shù)蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶都包含有SET結(jié)構(gòu)域，含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白主要功能是調(diào)節(jié)基因活性，但具體機制還不甚明確。

核小體組蛋白在異染色體基因沉默中發(fā)揮關(guān)鍵作用，已有研究表明很多含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白，如人Suv39H1和裂殖酵母Clr4，都具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性，并在組蛋白甲基化導(dǎo)致基因沉默擔(dān)當(dāng)重要角色。

7整理ppt組蛋白的甲基化過程：8整理ppt

組蛋白去甲基化酶可以催化組蛋白中賴氨酸和精氨酸單、雙甲基化的去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化。

組蛋白去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)使組蛋白甲基化過程更具動態(tài)性，也大大豐富了組蛋白修飾的復(fù)雜性。組蛋白的去甲基化過程：9整理ppt組蛋白甲基化的功能：1、組蛋白的甲基化有抑制或激活雙重效應(yīng)，這些效應(yīng)是由組蛋白甲基化的特定模式識別及結(jié)合核小體的蛋白質(zhì)共同產(chǎn)生的，并進一步修飾染色質(zhì)或直接影響轉(zhuǎn)錄。2、組蛋白的甲基化對促進DNA甲基化具有一定的作用。DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平可影響基因表達、參與真核生物胚胎發(fā)育調(diào)節(jié)、參與基因組印記和X染色體失活及影響DNA與蛋白質(zhì)的相互作用。10整理ppt11整理ppt（二）組蛋白的乙?；?/p>

1964年，VincentAllfrey發(fā)現(xiàn)了組蛋白的乙?；鸵阴；瘍煞N形式。乙?；l(fā)生在Lys側(cè)鏈的氨基基團，并證明了組蛋白的乙?；c基因的活性有關(guān)，即非乙?；M蛋白抑制轉(zhuǎn)錄，而乙?；M蛋白卻是弱轉(zhuǎn)錄的抑制因子。這些結(jié)果說明細胞核中的某些酶可使組蛋白發(fā)生乙?；腿ヒ阴；?，從而影響基因的活性，但這個假說未得到證實。12整理ppt

直到1996年，JamesBrownell和DavidAllis成功的純化和鑒定了一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HistoneacetyltransferaseHAT），該酶是從供體乙酰輔酶A上將乙?；鶊F轉(zhuǎn)移到核心組蛋白上。

進一步研究得出HAT的兩種作用機制：1）使組蛋白H1、H2A、H4的氨基末端乙?；?，形成α-乙酰絲氨酸；通常組蛋白在細胞質(zhì)內(nèi)合成后輸入細胞核之前發(fā)生這一修飾作用。2）在組蛋白H2A、H2B、H3和H4的氨基末端區(qū)域的某些專一位置形成N6-乙酰賴氨酸。通常發(fā)生在蛋白質(zhì)的賴氨酸(K)上。如下圖1所示：

13整理ppt圖1、組蛋白的乙?；c去乙?；^程14整理ppt組蛋白乙?；纳飳W(xué)功能：1）可改變蛋白質(zhì)分子表面的電荷，影響核小體的結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)基因的活性。乙酰化修飾調(diào)節(jié)基因活性的典型實例是雌性哺乳動物個體的X染色體失活。2）能導(dǎo)致組蛋白正電荷減少，消弱了它與DNA結(jié)合的能力，引起核小體解聚，從而使轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶順利結(jié)合到DNA上。乙?；饔眠€參與細胞周期的調(diào)控，而組蛋白的去乙?；饔每墒够虺聊?。15整理ppt16整理ppt（三）組蛋白的泛素化：

1）定義：組蛋白的賴氨酸（k）殘基位點與泛素分子的羧基端相互結(jié)合的過程。

2）蛋白質(zhì)泛素化過程：17整理ppt3）泛素化組蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用：18整理ppt4）組蛋白泛素化的生物學(xué)功能：泛素化的組蛋白能夠募集核小體到染色體、參與X染色體的失活、影響組蛋白的甲基化和基因的轉(zhuǎn)錄。

例如，組蛋白H2–K120（酵母中為K123）的泛素化修飾是調(diào)節(jié)組蛋白H3甲基化修飾及基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。如果組蛋白H2–K120被泛素化修飾，則促進H3–K4甲基化修飾，有利于基因轉(zhuǎn)錄的起始；然后H2–K120被去泛素化，促進H3–K36甲基化修飾，有利于基因轉(zhuǎn)錄的延伸。19整理ppt（四）組蛋白的磷酸化：

1）定義：指組蛋白的絲氨酸（S）或蘇氨酸（T）的殘基位點在蛋白激酶作用下與帶負電荷的磷酸基團共價結(jié)合的修飾過程。2）蛋白質(zhì)的磷酸化過程：

20整理ppt3）磷酸化組蛋白的分子效應(yīng)：A.直接形成致密的異染色質(zhì)；B.招募HP1，形成異染色質(zhì)；C.促使組蛋白異構(gòu)體的替換。21整理ppt4）組蛋白磷酸化的生物學(xué)功能：

組蛋白的磷酸化在有絲分裂、細胞死亡、DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制和重組過程發(fā)揮著直接的作用。組蛋白H1被細胞周期蛋白依賴的激酶磷酸化是其主要的修飾作用。組蛋白H1的磷酸化能夠影響DNA二級結(jié)構(gòu)的改變和染色體凝集狀態(tài)的改變。另外，組蛋白H1的磷酸化需要DNA復(fù)制，并且激活DNA復(fù)制的蛋白激酶也促進組蛋白H1的磷酸化。因此，組蛋白H1的磷酸化與DNA復(fù)制存在一個協(xié)同發(fā)生的機制。22整理ppt（五）組蛋白各修飾的交互作用：組蛋白的甲基化、乙?；?、泛素化和磷酸化會同時發(fā)生在特定的核小體上。原則上說，每種特定的修飾組合能給細胞傳遞不同的轉(zhuǎn)錄抑制或激活的信息。一定的組蛋白修飾對其他鄰近的修飾方式也產(chǎn)生影響。例如：組蛋白H3S10的磷酸化促進H3K9與H3K14的乙?；?，抑制H3K9的甲基化。H3K14的乙酰化與H3K4的甲基化均可進一步抑制H3K9的甲基化，從而導(dǎo)致基因呈活化狀態(tài)。同時，H3K4的甲基化還可促進H3K9的乙?；?。相反，H3K9的甲