前列腺增生的藥物治療前列腺的組織構(gòu)成上皮細(xì)胞干細(xì)胞、基內(nèi)幕胞、一過性增殖細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以及最終分化完全的外表分泌上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞結(jié)締組織細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成膠原細(xì)胞前列腺的組織構(gòu)成前列腺的各種細(xì)胞成分都有正常的老化、復(fù)制和凋亡過程。

這種正常的生理過程一旦出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常那么會(huì)出現(xiàn)組織增生和新生物出現(xiàn)。

前列腺生長的內(nèi)分泌調(diào)控雄激素、雙氫睪酮、雌激素、催乳素，以及生長因子對前列腺的生長都起著調(diào)節(jié)作用。

前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

雄激素和雙氫睪酮。雄激素是調(diào)控前列腺生長的最重要激素。前列腺是終生保持著對雄激素的反響而維持其生長的器官。在前列腺組織內(nèi)雄激素需轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮才能發(fā)揮作用。前列腺的生長依賴于II型5α復(fù)原酶的存在。前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

雌激素和雄激素協(xié)同作用。單獨(dú)雄激素作用不能刺激前列腺的生長。雄激素和雌激素聯(lián)合作用可以刺激前列腺的生長。雌激素是前列腺纖維基質(zhì)生長的刺激因子。雌激素可刺激腦垂體釋放催乳素，進(jìn)而誘導(dǎo)前列腺增生。雌激素可誘發(fā)產(chǎn)生并增加前列腺的雄激素受體。前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

間質(zhì)-上皮細(xì)胞相互作用。培養(yǎng)于塑料培養(yǎng)板上的前列腺上皮細(xì)胞生長迅速，但失去了分泌功能。培養(yǎng)于前列腺膠原纖維重建基膜上的前列腺上皮細(xì)胞保持了分泌功能，但不能迅速生長。說明間質(zhì)細(xì)胞的某些分泌蛋白調(diào)節(jié)著上皮細(xì)胞的分化，而前列腺增生恰恰是由于缺乏某些抑制細(xì)胞增殖的間質(zhì)成分。前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

細(xì)胞生長因子。雄激素不能直接促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，需要通過生長因子的作用才能促進(jìn)前列腺細(xì)胞的增生。堿性成纖維細(xì)胞生長因子〔bFGF〕表皮樣細(xì)胞生長因子〔EGF〕胰島素樣細(xì)胞生長因子〔IGF-1〕角化細(xì)胞生長因子〔KGF〕轉(zhuǎn)化生長因子〔TGF-β〕前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

細(xì)胞生長因子。bFGF是前列腺組織中的主要生長因子。能促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂。能促進(jìn)前列腺增生組織中新生血管形成。BFGF抑制劑-非洲臀果木提取物已經(jīng)用于BPH的治療。前列腺增生的發(fā)病機(jī)理

細(xì)胞凋亡。前列腺增生并非細(xì)胞增殖結(jié)果，而是細(xì)胞程序性死亡減少所致。雄激素可以抑制前列腺細(xì)胞發(fā)生凋亡。生長因子在細(xì)胞凋亡調(diào)控過程中具有重要作用。TGF-β具有直接促進(jìn)前列腺細(xì)胞凋亡的作用。前列腺增生的病理生理學(xué)

前列腺增生結(jié)節(jié)發(fā)生于移行帶或尿道周圍帶。前列腺增生早期的顯著特征是結(jié)節(jié)數(shù)量增加。而且，每個(gè)結(jié)節(jié)生長及其緩慢。在后期那么表現(xiàn)為結(jié)節(jié)顯著增大。前列腺增生的病理生理學(xué)

基質(zhì)增生—大局部早期的尿道旁結(jié)節(jié)為純基質(zhì)特征的，為腺組織的增生。上皮增生—前列腺間質(zhì)-上皮比率具有明顯的多形性。

前列腺增生的病理生理學(xué)

前列腺體積增大—前列腺增生的被動(dòng)性力

前列腺體積增大造成對前列腺部尿道的物理性壓迫。前列腺增生增加了尿道阻力，導(dǎo)致代償性的膀胱功能的改變。逼尿肌壓力升高，但這是以損失膀胱的儲(chǔ)尿功能為代價(jià)。前列腺增生的病理生理學(xué)

前列腺的被膜人類前列腺的獨(dú)特之處在于前列腺包膜的存在。前列腺包膜在LUTS的開展中起著重要作用。犬前列腺無包膜，膀胱出口梗阻以及尿路的病癥罕有出現(xiàn)。包膜將組織膨脹的壓力傳導(dǎo)到尿道，導(dǎo)致了尿道阻力的增加。前列腺增生的病理生理學(xué)

前列腺的平滑肌—前列腺增生的主動(dòng)性力前列腺平滑肌是腺體組成中的重要局部。α腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的刺激能夠?qū)е聞?dòng)力學(xué)上前列腺段尿道阻力的增加。通過α-受體阻滯劑阻斷這種刺激可以顯著減低這種反響。

前列腺增生的病理生理學(xué)

膀胱對梗阻的反響引起逼尿肌不穩(wěn)定或順應(yīng)性降低，在臨床上有尿頻、尿急的病癥。逼尿肌對梗阻的最初反響是平滑肌增生的開展，肌肉質(zhì)量增加。平滑肌細(xì)胞對梗阻誘導(dǎo)的肥大反響是轉(zhuǎn)變成一種分泌型的表型。梗阻也能調(diào)整膀胱神經(jīng)逼尿肌反響，導(dǎo)致膀胱收縮能力的降低、中樞軸突的受損以及感覺的改變。前列腺增生的病理生理學(xué)

膀胱對梗阻的反響與逼尿肌收縮力減低有關(guān)的病癥，同時(shí)伴有尿流力量的進(jìn)一步減退、尿等待、尿中斷、剩余尿量增加以及少數(shù)病例中的逼尿肌衰竭。梗阻造成膀胱功能能減退。基于血管機(jī)制的膀胱衰老在可能增加梗阻效應(yīng)的情形下，導(dǎo)致膀胱生物學(xué)進(jìn)一步改變。前列腺增生的病理生理學(xué)

前列腺增生的治療

前列腺增生治療

待機(jī)處理藥物治療微創(chuàng)治療手術(shù)治療前列腺增生的治療

前列腺增生治療

20世紀(jì)80年代以前，前列腺切除術(shù)是唯一被接受的BPH干預(yù)措施。手術(shù)的高花費(fèi)、手術(shù)并發(fā)癥、手術(shù)失敗可能、再手術(shù)以及可能增加以后致命的心血管疾病危險(xiǎn)性。

絕大局部BPH患者缺乏施行TURP的絕對適應(yīng)證。低并發(fā)癥、低花費(fèi)和療效顯著的藥物治療開始占據(jù)主要地位。前列腺增生的治療

BPH的藥物治療

接受藥物治療的理想人選是由于LUTS病癥的困擾進(jìn)而降低生活質(zhì)量的患者，單純病癥評分高的患者不一定必須要接受藥物治療。

顯著困擾的LUTS病癥是促使患者下決心接受長期藥物治療的主要原因。藥物治療不適合于那些有絕對手術(shù)適應(yīng)證的患者。前列腺增生的治療

BPH的預(yù)防性藥物治療

藥物治療的潛在作用是防止BPH的臨床進(jìn)展。以下一些情況使得人們對防止BPH進(jìn)展的興趣不大。BPH的臨床表現(xiàn)很少是致命的，對BPH的預(yù)防性干預(yù)應(yīng)開始于50歲年齡段。要長期用藥并且費(fèi)用昂貴。當(dāng)BPH臨床病癥明顯時(shí)，藥物治療和外科治療確實(shí)有效。前列腺增生的治療

BPH的藥物治療

IPSS病癥評分IPSS0-7分可以待機(jī)處理IPSS8-19分采用藥物治療IPSS10-25分手術(shù)治療前列腺增生的治療1.α腎上腺素能受體阻滯劑2.5α還原酶抑制劑3.芳香酶抑制劑4.植物提取物前列腺增生的藥物治療

α腎上腺素能受體阻滯劑原理：臨床BPH的病生理表現(xiàn)局部源于前列腺平滑肌中的α受體(α1受體)所介導(dǎo)的膀胱出口梗阻。1.BPH的主要細(xì)胞成分之一為平滑肌細(xì)胞，約占增生前列腺體積的40%。2.給予α受體沖動(dòng)劑去甲腎上腺素后，前列腺出現(xiàn)收縮。3.前列腺平滑肌的張力受α1受體的介導(dǎo)。前列腺增生的藥物治療

α腎上腺素能受體阻滯劑--分類

α受體有α1和α2兩種亞型。藥物的療效是α1受體介導(dǎo)的。藥物的毒性是α2受體介導(dǎo)的。前列腺平滑肌的張力受α1a受體介導(dǎo)。毒性反響：胃腸道病癥，如惡心、嘔吐、腹痛等，還可引起體位低血壓、流感樣病癥。靜脈注射過快可引起心動(dòng)過速、心律失常，誘發(fā)或加劇心絞痛。

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α腎上腺素能受體阻滯劑--分類

α1

受體有α1A、α1B和α1D三種亞型。α1A亞型主要位于前列腺內(nèi)，占70%。α1B亞型主要位于血管和脾臟。α1D亞型主要位于血管和膀胱逼尿肌。

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α腎上腺素能受體阻滯劑

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕1992年Lepor等報(bào)告了一項(xiàng)多中心、雙盲、平行組、隨機(jī)和撫慰劑對照的臨床研究。285例BPH患者每天一次給予特拉唑嗪治療，每天一次的撫慰劑或者2、5、10mg的特拉唑嗪。LeporH,LadduA.Terazosininthetreatmentofbenignprostatichyperplasia:theUnitedStatesexperience[J].BrJUrol,1992,70Suppl1:2-9.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果：所有特拉唑嗪治療組可以看到梗阻、剌激病癥以及全部病癥評分都呈現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯的改善。病癥評分改善的程度是藥物劑量依賴的。10mg特拉唑嗪治療組相對于對照治療組呈現(xiàn)了最明顯的針對刺激和全面病癥評分的改善。5mg和10mg特拉唑嗪治療組相對于對照組呈現(xiàn)了最明顯的針對梗阻評分的改善。LeporH,LadduA.Terazosininthetreatmentofbenignprostatichyperplasia:theUnitedStatesexperience[J].BrJUrol,1992,70Suppl1:2-9.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果：全部病癥評分改善大于30%患者在撫慰劑組、2mg、5mg和10mg特拉唑嗪治療組中的比例分別為40%、51%、57%和69%。LeporH,LadduA.Terazosininthetreatmentofbenignprostatichyperplasia:theUnitedStatesexperience[J].BrJUrol,1992,70Suppl1:2-9.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果：LeporH,LadduA.Terazosininthetreatmentofbenignprostatichyperplasia:theUnitedStatesexperience[J].BrJUrol,1992,70Suppl1:2-9.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果：無力、流感樣病癥和頭暈的發(fā)生率很高，但是和撫慰劑對照組相比較，差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在5mg特拉唑嗪治療組，體位性低血壓的發(fā)生率顯著高于撫慰劑對照組?；璧沟陌l(fā)生率在特拉唑嗪組低于0.5%。LeporH,LadduA.Terazosininthetreatmentofbenignprostatichyperplasia:theUnitedStatesexperience[J].BrJUrol,1992,70Suppl1:2-9.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕Roehrbom報(bào)告了特拉唑嗪(高特靈)社區(qū)評估實(shí)驗(yàn)(HYCAT)，有2084例患者入選為期一年的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，和撫慰劑對照評估特拉唑嗪的平安性和有效性。特拉唑嗪的每日劑量由研究組織者決定，最高劑量組為每天10mg。RoehrbornCG,OesterlingJE,AuerbachS,etal.TheHytrinCommunityAssessmentTrialstudy:aone-yearstudyofterazosinversusplacebointhetreatmentofmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia.HYCATInvestigatorGroup[J].Urology,1996,47(2):159-168.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果治療相關(guān)的改善(治療組減去對照組)在AUA病癥評分為3.9分，在峰值尿流率為1.4ml/s。與治療相關(guān)的副反響，頭暈、無力和外周水腫的發(fā)生率分別為5.9%、4.6%和3.1%。RoehrbornCG,OesterlingJE,AuerbachS,etal.TheHytrinCommunityAssessmentTrialstudy:aone-yearstudyofterazosinversusplacebointhetreatmentofmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia.HYCATInvestigatorGroup[J].Urology,1996,47(2):159-168.

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α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕RoehrbornCG,OesterlingJE,AuerbachS,etal.TheHytrinCommunityAssessmentTrialstudy:aone-yearstudyofterazosinversusplacebointhetreatmentofmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia.HYCATInvestigatorGroup[J].Urology,1996,47(2):159-168.

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑的療效—特拉唑嗪〔馬沙尼、高特靈〕RoehrbornCG,OesterlingJE,AuerbachS,etal.TheHytrinCommunityAssessmentTrialstudy:aone-yearstudyofterazosinversusplacebointhetreatmentofmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia.HYCATInvestigatorGroup[J].Urology,1996,47(2):159-168.

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑的療效—坦索羅辛〔哈樂〕坦索羅辛是治療前列腺增生最有潛力的藥物。具有一定程度上的針對α1a腎上腺素能受體的特異性。

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑的療效—坦索羅辛〔哈樂〕Lepor報(bào)告了一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲和撫慰劑對照的涉及756例美國男性BPH患者接受撫慰劑、0.4mg和0.8mg坦索羅辛并觀察13周的臨床研究。病癥評分的改善在0.8mg組要明顯優(yōu)于0.4mg組。LeporH.PhaseIIImulticenterplacebo-controlledstudyoftamsulosininbenignprostatichyperplasia.TamsulosinInvestigatorGroup[J].Urology,1998,51(6):892-900.

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑的療效—坦索羅辛〔哈樂〕治療相關(guān)的副反響，包括頭暈、無力、鼻炎和異常射精在0.4mg組的發(fā)生率為5%、3%、3%和6%;在0.8mg組的發(fā)生率為6%、3%、9%和18%。服用坦索羅辛的患者和服用撫慰劑的患者之間收縮壓沒有顯著的差異。在藥物控制不滿意的高血壓患者中，收縮壓在撫慰劑組、0.4mg和0.8mg坦索羅辛組血壓改變分別為-8.4、-7.2和-10.2mmHg。LeporH.PhaseIIImulticenterplacebo-controlledstudyoftamsulosininbenignprostatichyperplasia.TamsulosinInvestigatorGroup[J].Urology,1998,51(6):892-900.

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑的療效多中心的、隨機(jī)的、雙盲的和撫慰劑對照的研究都一致地說明了α-腎上腺素能受體阻滯劑治療BPH的平安性和有效性。臨床療效是迅速的而且是劑量依賴的。長時(shí)間的開放試驗(yàn)證實(shí)這種治療效果是持久的。長效的口腎上腺素能受體阻滯劑的耐受性良好，而且在老年患者中使用是平安的，可以減輕BOO，降低尿潴留的危險(xiǎn)。

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑對血壓的影響α1受體阻滯劑可以引起血壓變化。對并發(fā)高血壓的BPH患者，服藥后可使血壓下降。對血壓正常的患者，血壓影響較小。α1受體阻滯劑有協(xié)同降壓作用。不贊同α1受體阻滯劑同時(shí)治療BPH和高血壓。

前列腺增生的藥物治療

α1受體阻滯劑誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)服用特拉唑嗪或多沙唑嗪3月后出現(xiàn)腺上皮和基質(zhì)細(xì)胞凋亡增加。α1受體阻滯劑誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制尚不清楚。α1受體阻滯劑誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞凋亡并不使前列腺體積縮小。

KyprianouN,LitvakJP,BorkowskiA,etal.Inductionofprostateapoptosisbydoxazosininbenignprostatichyperplasia[J].JUrol,1998,159(6):1810-1815.

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH根本原理：胚胎前列腺的發(fā)育依賴于雄激素、雙氫睪酮(DHT)。睪酮通過5α復(fù)原酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮。男性的遺傳性5α復(fù)原酶缺陷會(huì)導(dǎo)致前列腺不發(fā)育和外生殖器女性化。去勢和抑制雄激素睪酮和雙氫睪酮的合成或生理作用的藥物可以減少BPH患者的前列腺體積。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH根本原理：

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH存在兩種類型5α-復(fù)原酶：I型5α-復(fù)原酶主要存在于前列腺外，如皮膚及肝臟。在5α-復(fù)原酶缺失綜合征表現(xiàn)正常，可以被度他雄胺但不能被非那雄胺抑制。2型5α-復(fù)原酶主要存在于前列腺內(nèi)。2型復(fù)原酶的基因突變和5α-復(fù)原酶缺失綜合征的臨床表現(xiàn)相關(guān)。2型復(fù)原酶可以同時(shí)被非那雄胺和度他雄胺明顯抑制。顯然，2型酶對于前列腺正常生長及增生起著關(guān)鍵的作用。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺長期平安性和有效性試驗(yàn)(PLESS)是一個(gè)到目前為止BPH藥物治療中，觀察時(shí)間最長的、多中心的、隨機(jī)分組的、雙盲的和撫慰劑對照的l臨床研究。McconnellJD,BruskewitzR,WalshP,etal.Theeffectoffinasterideontheriskofacuteurinaryretentionandtheneedforsurgicaltreatmentamongmenwithbenignprostatichyperplasia.FinasterideLong-TermEfficacyandSafetyStudyGroup[J].NEnglJMed,1998,338(9):557-563.

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：3040例具有中到重度尿路病癥的BPH患者被隨機(jī)分配到接受非那雄胺5mg每天或者撫慰劑治療，為期4年。用AUA病癥評分來評估病癥，治療前基線的前列腺體積平均為55cm3。McconnellJD,BruskewitzR,WalshP,etal.Theeffectoffinasterideontheriskofacuteurinaryretentionandtheneedforsurgicaltreatmentamongmenwithbenignprostatichyperplasia.FinasterideLong-TermEfficacyandSafetyStudyGroup[J].NEnglJMed,1998,338(9):557-563.

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺組較撫慰劑組改善2個(gè)單位的病癥評分。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺組較撫慰劑組前列腺體積縮小32%。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺組較撫慰劑組最大尿流率增加1.7ml/s。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺組較撫慰劑組需要手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)降低55%。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：非那雄胺組較撫慰劑組急性尿潴留的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低57%。

前列腺增生的藥物治療

雄激素抑制治療BPH非那雄胺：PLESS研究說明了非那雄胺治療對病癥評分改善和對尿流率改善的可持續(xù)性，也說明撫慰劑組患者進(jìn)展到研究終點(diǎn)的速度很緩慢。

前列腺增生的藥物治療

BPH的理想治療α1受體阻滯劑和非那雄胺兩者的作用機(jī)制不同，聯(lián)合用藥比單一用藥療效更好。α1受體阻滯劑起效快，在短時(shí)間內(nèi)可以迅速緩解病癥，是治療病癥明顯的BPH患者的首選藥物。但單獨(dú)應(yīng)用α1受體阻滯劑，停藥后病癥可能又加劇。非那雄胺能縮小前列腺體積，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生和需要的手術(shù)率，有影響B(tài)PH開展進(jìn)程的作用。但由于其作用機(jī)制是縮小前列腺體積，單獨(dú)應(yīng)用非那雄胺，只能解除BOO梗阻的靜力因素，不能解除其他因素所引起的病癥。

前列腺增生的藥物治療

BPH的理想治療減輕LUTS病癥，改善生活質(zhì)量。解除BOO的動(dòng)力性因素和靜力因素。能影響前列腺增生的開展過程，抑制其增生并縮小體積，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

前列腺增生的藥物治療

BPH的聯(lián)合治療退伍軍人協(xié)作組(VA)研究NO.359Lepor及其同事(1996)首次報(bào)道了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，該研究在1229例具有臨床BPH病癥的美國退伍軍人中比照了撫慰劑、非那雄胺、特拉唑嗪以及兩者聯(lián)合的治療效果。LeporH,WillifordWO,BarryMJ,etal.Theefficacyofterazosin,finasteride,orbothinbenignprostatichyperplasia.VeteransAffairsCooperativeStudiesBenignProstaticHyperplasiaStudyGroup[J].NEnglJMed,1996,335(8):533-539

前列腺增生的藥物治療

BPH的聯(lián)合治療非那雄胺組和撫慰劑組組間平均值相比較，平均AUA病癥指數(shù)評分、病癥問題指數(shù)評分、BPH影響指數(shù)評分以及PFR均沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。特拉唑嗪組與撫慰劑組以及特拉唑嗪組與非那雄胺組相比，所有結(jié)果均值除前列腺體積以外都有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合