PAGEPAGE2鎮(zhèn)痛類抗炎藥的合成及抗炎鎮(zhèn)痛效果的實驗研究摘要目前，鎮(zhèn)痛類抗炎藥物（NSAIDs）是常用于臨床治療的藥物，根據(jù)相關(guān)調(diào)查，鎮(zhèn)痛類藥物在醫(yī)藥市場占據(jù)很大的比例，合成鎮(zhèn)痛類藥物的方法有很多，并且被大范圍使用。鎮(zhèn)痛藥物有抗炎的作用，同時具有止血、抗風濕、抗癌的特點，優(yōu)點很多。本文就鎮(zhèn)痛類抗炎藥的合成及抗炎鎮(zhèn)痛效果進行研究，選取具有代表性的鎮(zhèn)痛類類抗炎藥布洛芬為合成對象。方法：選取具有代表性的非甾體類抗炎藥布洛芬為合成對象，合成后選取60只小鼠使用隨機數(shù)法進行分組，分為對照組、對照組A（布洛芬）不同劑量、對照組B（西樂葆）一共六組。結(jié)果：布洛芬劑量在25mg/kg以l：時能夠顯著減少小鼠扭體次數(shù)，布洛芬能夠顯著緩解小鼠的疼痛感。結(jié)論：NSAIDs具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，適合臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞：鎮(zhèn)痛類藥物；作用；進展目錄TOC\o"1-2"\h\u3687導(dǎo)論 183851.非甾體抗炎藥物的合成 357451.1阿司匹林（乙酰水楊酸） 3253701.2聯(lián)苯乙酸 461732.實驗材料 5316262.1實驗儀器 539862.2實驗試劑 519172.3布洛芬鈉的合成 6304363.鎮(zhèn)痛類藥物的研究 724743.1鎮(zhèn)痛類藥物的發(fā)展趨勢 758213.2布洛芬藥物的理化性質(zhì)性質(zhì)研究 8248333.3布洛芬類藥物的溶解度測定 866103.4布洛芬類藥物結(jié)構(gòu)表征 8278193.5布諾芬藥物溶解度研究 949344.實驗方法 10229804.1鎮(zhèn)痛作用 10319794.2抗炎作用 11168964.3實驗結(jié)果 11286285.實驗結(jié)果 1453976鎮(zhèn)痛類藥物的作用機制 15264396.1鎮(zhèn)痛抗炎藥物的抗炎效用 15616.2鎮(zhèn)痛體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛活性 15180246.3鎮(zhèn)痛抗炎藥物應(yīng)用的不良反應(yīng) 1616820參考文獻 17導(dǎo)論 臨床上常見的炎癥反應(yīng)，會對患者術(shù)后的恢復(fù)進行干擾，對患者術(shù)后的生活質(zhì)量有影響。由于一些鎮(zhèn)痛藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，手術(shù)時經(jīng)常使用，但是其鎮(zhèn)痛效果不夠理想，患者表示在術(shù)后出現(xiàn)了一些副作用。通過使用鎮(zhèn)痛類藥物的時間越來越長，一些問題已被有效地用于臨床。炎癥是一種常見的臨床癥狀，是人體對各種炎癥刺激引起組織損傷的復(fù)雜病理過程，也是人體自身防御的一種機制。目前鎮(zhèn)痛類抗炎藥的代表藥物主要有布洛芬、萘普生、吲哚美辛。布洛芬是一種解熱鎮(zhèn)痛藥與消炎藥物，經(jīng)常作為治療兒童發(fā)燒的首選藥物。臨床上還用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎，還可用于骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。由于其不良反應(yīng)少，解熱鎮(zhèn)痛消炎效果遠遠超于同類藥物，所以一直是人們最受歡迎的藥物之一。1763年，愛德華-斯通牧師提出，柳樹皮可以治療瘧疾，但實際上它只能緩解疾病的發(fā)熱癥狀，不能治愈。1838年，首次從植物中提取水楊酸；1860年，德國的Kolbe和L'autemann首次成功地合成了水楊酸，1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸具有解熱和抗風濕的特性，并被廣泛用于臨床實踐中?；瘜W家費利克斯-霍夫曼以水楊酸為先導(dǎo)物質(zhì)，對其結(jié)構(gòu)進行修改和優(yōu)化，開發(fā)出刺激性更小、效果更好的乙酰水楊酸（阿司匹林），并很快被用于臨床實踐，至今仍很受歡迎。1946年，瑞士化學家合成了苯丁唑酮，這是一種3,5-吡唑烷二酮，具有弱的解熱和強的抗炎作用。這項研究被認為是關(guān)節(jié)炎治療史上的一個重大突破。20世紀60年代，吲哚乙酸制劑（如吲哚美辛）問世，由于其強大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，至今仍是治療關(guān)節(jié)炎的首選藥物。20世紀80年代，它逐漸被其類似物舒林酸所取代，由于舒林酸對胃腸道、肝臟和腎臟有嚴重的影響，它的胃腸道副作用約為吲哚美辛的25%。自20世紀70年代以來，一些新的芳香族丙酸藥物和抑酸藥物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬和甲氯芬那酸，已被引入。抗炎作用比阿司匹林強，對胃腸道的副作用較少。20世紀80年代，對苯并噻嗪類化合物的構(gòu)象關(guān)系的研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了羥嗪類非甾體抗炎藥，如吡羅昔康和美拉西康，這些藥物因其療效好、不良反應(yīng)小而被廣泛用于臨床實踐中。今天，非甾體抗炎藥已成為一類廣泛的治療藥物，具有良好的抗炎和抗風濕活性。它們是世界上領(lǐng)先的醫(yī)藥產(chǎn)品之一。然而，大多數(shù)非甾體抗炎藥在臨床使用過程中已被證明有不同程度的毒副作用，這限制了這些藥物的長期使用。傳統(tǒng)非甾體抗炎藥副作用的發(fā)現(xiàn)，促使國內(nèi)外藥學工作者不斷深入研究炎癥反應(yīng)的機制和抗炎藥物的作用機制，以尋找高療效、低毒性的新型抗炎藥。目前非甾體抗炎藥的代表藥物主要有布洛芬、萘普生、吲哚美辛。布洛芬是一種解熱鎮(zhèn)痛藥與消炎藥物，經(jīng)常作為治療兒童發(fā)燒的首選藥物。臨床上還用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎，還可用于骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。由于其不良反應(yīng)少，解熱鎮(zhèn)痛消炎效果遠遠超于同類藥物，所以一直是人們最受歡迎的藥物之一。本品為白色結(jié)晶性粉末；稍有特異臭。本品易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷及乙醚，在水中不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉中易溶。是一種具有很強可設(shè)計性的有機溶劑，將水不溶性的布洛芬制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因表面麻醉制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。萘普生是目前非甾體抗炎藥中唯一用于臨床的光學純藥物。該藥物主要用于風濕性及類風濕關(guān)節(jié)炎，還用于各類的風濕性肌腱炎。對各種疾病引起的疼痛和發(fā)熱也有良好緩解作用。與其他非甾體抗炎藥物相比，其特點是毒性低，不良反應(yīng)明顯少于阿司匹林和吲哚美辛，但仍多余布洛芬。本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭。本品在甲醇、乙醇、三氯甲烷中易溶，在乙醚中略溶，在水中幾乎不溶，將水不溶性的萘普生制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因凝膏制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。吲哚美辛是消炎止痛藥，其消炎和止痛效果強于阿司匹林。臨床上主要用于急性風濕性及類風濕關(guān)節(jié)炎，對骨節(jié)關(guān)節(jié)炎。強直性脊柱炎。對癌癥發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱也有效。本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末。幾乎無味，無臭。易溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，微溶于苯，極微溶于甲苯，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。將水不溶性的吲哚美辛制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因凝膏制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。非甾體抗炎藥已經(jīng)發(fā)展成為一種廣譜的治療藥物，具有良好的抗炎和抗風濕活性。他們是世界上醫(yī)藥生產(chǎn)的領(lǐng)導(dǎo)者之一。然而，在臨床使用中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)NSAIDs有不同程度的毒副作用，限制了它們的長期使用。非甾體抗炎藥的傳統(tǒng)副作用的發(fā)現(xiàn)，促使國內(nèi)和國際上的醫(yī)藥化學家研究促炎劑。炎癥反應(yīng)的機制和抗炎藥物的作用機制繼續(xù)被深入研究，以尋找高效的低毒性的新抗炎藥。鎮(zhèn)痛類抗炎藥已經(jīng)發(fā)展成為一種廣譜的治療藥物，具有良好的抗炎和抗風濕活性。他們是世界上醫(yī)藥生產(chǎn)的領(lǐng)導(dǎo)者之一。然而，在臨床使用中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)NSAIDs有不同程度的毒副作用，限制了它們的長期使用。鎮(zhèn)痛類抗炎藥的傳統(tǒng)副作用的發(fā)現(xiàn)，促使國內(nèi)和國際上的醫(yī)藥化學家研究促炎劑。炎癥反應(yīng)的機制和抗炎藥物的作用機制繼續(xù)被深入研究，以尋找高效的低毒性的新抗炎藥。1.非甾體抗炎藥物的合成1.1阿司匹林（乙酰水楊酸）阿司匹林是一種在臨床上應(yīng)用廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，為水楊酸的衍生物，屬于非甾體類抗炎藥物的一種。還可以用于防治冠脈和腦血管栓塞等疾病，有較強的抗炎抗風濕作用，并有促進尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風濕熱、風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶。具酸性，pKa為3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀，此反應(yīng)可供鑒別。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp.135～140℃；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣緩緩分解。有較強的抗炎抗風濕作用，并有促進尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風濕熱、風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。乙酰水楊酸顧名思義是水楊酸與醋酐于濃硫酸作用下，經(jīng)過酯化反應(yīng)獲得的一種產(chǎn)物。其于實驗室進行合成中，主要操作方法有水浴加熱﹑抽濾和重結(jié)晶等等。具體為以上幾個步驟。1.1.1粗品的制備先用托盤天秤稱得10.0g的水楊酸，并放入劑量為500mL的錐形瓶里，將25mL的醋酸加進去，同時滴3滴的濃硫酸，晃動錐形瓶，促使水楊酸完全溶解。之后放于85~95℃的水浴鍋上，停留10min左右，這一過程中不斷使用玻璃棒進行攪拌。10min之后拿出來放在室溫下自然冷卻，待有晶體析出之后，加250mL的蒸餾水，再將其放到冰水浴中，用玻璃棒做持續(xù)的攪拌，直到晶體徹底析出。最后，與抽氣泵相連接，做抽濾處理，用30mL的蒸餾水分別3次對濾餅進行清洗，清洗后盡可能的壓緊.抽干，濾紙上若見有白色固體物質(zhì)，則代表得到了乙酰水楊酸的粗品。1.1.2粗品的精制將所獲得的乙酰水楊酸粗品放到50mL的錐形瓶里，并在其中加入10mL的無水乙醇，做水浴加熱處理，直到徹底溶解(如果沸騰時無法徹底溶解，應(yīng)再次加一定的蒸餾水)，之后放到冰水浴中，待固體析出，抽濾獲得阿司匹林精品。1.2聯(lián)苯乙酸聯(lián)苯乙酸隸屬于芳基丙酸類藥物，常被臨床上用來對關(guān)節(jié)炎和肌肉炎癥的治療。該文便對以聯(lián)苯作為起始原料的合成方法進行概述。1.2.1氯甲基化-氰基取代反應(yīng)使用氯化鋅作為催化劑，促使聯(lián)苯和多聚甲醛在恒溫30℃的條件下持續(xù)反應(yīng)30~40h，之后再和氰化鈉或者是氰化鉀在芐基三乙基氯化銨的催化反應(yīng)下，獲得到聯(lián)苯乙腈，之后再使用硫酸做出水解，得到聯(lián)苯乙酸。1.2.2氯甲基化-格式反應(yīng)取聯(lián)苯作為原料，和甲醛、鹽酸在氯甲基化反應(yīng)下，生成4-苯基芐基氯，再將其和鎂生成格式試劑，最后在和二氧化碳的作用下，水解獲得聯(lián)苯乙酸。2.實驗材料2.1實驗儀器表2-1主要實驗儀器儀器名稱型號生產(chǎn)廠家集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鞏義市予華儀器有限責任公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000A鞏義市予華儀器有限責任公司真空干燥箱DZF-6020上?，槴\實驗設(shè)備有限公司循環(huán)水式真空泵SHZ-D(Ⅲ)鞏義市予華儀器有限責任公司布氏漏斗GG-17四川成都蜀牛玻璃儀器有限公司電子精密天平AX224ZH奧豪斯儀器（常州）有限公司熱重及差示掃描量熱同步測定儀Q600-SDTTA（USA）差示掃描量熱儀Q1000TA（USA）電導(dǎo)率儀DDS-307上海大普儀器有限公司超導(dǎo)傅立葉數(shù)字化核磁共振譜儀BrukerAvance600MHzBruker（GEM）2.2實驗試劑表2-2主要實驗試劑、藥品試劑名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家布洛芬分析純，≥98%上海畢得醫(yī)藥科技有限公司1-甲基咪唑分析純，≥99%，國藥集團化學試劑有限公司溴代正丁烷分析純，≥98%國藥集團化學試劑有限公司1-溴代辛烷化學純，≥98%國藥集團化學試劑有限公司乙酸乙酯化學純，≥98%國藥集團化學試劑有限公司氫氧化鈉化學純，≥98%，顆粒天津市科密歐化學試劑有限公司無水乙醇分析純，≥99%天津市科密歐化學試劑有限公司氯化苯扎銨分析純，≥98%阿拉丁氯化膽堿分析純，≥99%阿拉丁2.3布洛芬鈉的合成2.3.1布洛芬鈉合成方案一稱取氫氧化鈉固體約0.38g置于圓底燒瓶中，少量蒸餾水溶解，則應(yīng)加入布洛芬固體的量約為2.45g，30℃下磁力攪拌半小時（圖2-3）。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，過濾除去未反應(yīng)的布洛芬，55℃下減壓旋蒸除去水，45℃真空干燥至恒重，即得到固態(tài)布洛芬鈉[20]。圖2-3布洛芬鈉的合成路線圖2.3.2布洛芬鈉合成方案二稱取氫氧化鈉固體約0.75g置于圓底燒瓶中，少量蒸餾水溶解，則應(yīng)加入布洛芬固體的量約為4.11g緩緩加入燒杯中，30℃下磁力攪拌半小時。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，過濾除去未反應(yīng)的布洛芬，于55℃下減壓旋蒸除去水，加入適量乙腈，立刻析出大量白色固體，靜置，抽濾取濾餅，45℃真空干燥至恒重，即得到布洛芬鈉白色固體。3.鎮(zhèn)痛類藥物的研究3.1鎮(zhèn)痛類藥物的發(fā)展趨勢3.1.1蔡普酮此類藥物對胃具有相對理想的耐受性，主要是用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎以及軟組織損傷等多種疾病，且治療效果遠遠高于消炎痛以及蔡普生等藥物。且當前已經(jīng)在我國完成有關(guān)的實驗。3.1.2氯芬酸鈉和布洛芬這兩類藥物屬于當前臨床上應(yīng)用比較多的藥物類型，其中的緩釋劑使患者用藥次數(shù)進一步降低，并且能使止痛的時間有效延長，有利于提升患者對治療的配合度，從而確保患者的血藥濃度在一段時間內(nèi)維持一定的穩(wěn)定性，并有效降低多種胃腸道不良反應(yīng)。但是伴隨著多種新式藥物逐漸被研發(fā)出來，許多傳統(tǒng)藥物的使用率也呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢。3.1.3替諾喜康替諾喜康的應(yīng)用能有效抑制單核細胞、嗜堿細胞以及淋巴細胞的進一步釋放，并能有效抑制環(huán)氧酶以及脂氧酶，且具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強、抗炎、藥效持久等優(yōu)勢，患者用藥后的30min內(nèi)就能有效控制疼痛。主要是用來治療健炎、滑囊炎以及痛風等多種疾病，且此類藥物具有較高的耐受性。3.1.4金諾芬金諾芬屬于臨床上治療類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病比較常應(yīng)的一類藥物，能有效減輕對患者風濕性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)造成的損傷。3.1.5阿司匹林阿司匹林具有相對較強的解熱鎮(zhèn)痛以及抗炎、抗風濕效果，對于部分慢性疼痛疾病均具有比較理想的效果。且藥物小劑量應(yīng)用能起到比較理想的抗血小板聚集功效，從而使出血時間進一步延長，避免心腦血栓都的發(fā)生。3.2布洛芬藥物的理化性質(zhì)性質(zhì)研究3.1.11H-NMR光譜分析利用核磁共振譜儀對所合成的布洛芬類藥物進行結(jié)構(gòu)分析。3.3布洛芬類藥物的溶解度測定在25℃和37℃，采用電導(dǎo)法分別測定了膽堿布洛芬藥物、苯扎銨布洛芬藥物、1-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物在水及乙醇中的溶解度。3.4布洛芬類藥物結(jié)構(gòu)表征膽堿布洛芬藥物的核磁表征以氯仿作氘代試劑對膽堿布洛芬藥物進行1H-NMR表征，研究結(jié)果見圖2-2。圖2-1膽堿布洛芬藥物的1H-NMR譜圖由圖知，膽堿布洛芬藥物的1H-NMR（ppm,CDCl3,）：（1）δ=0.81，6H，二重峰（d），為布洛芬陰離子異丁基中兩個甲基中的氫（-CH3）。（2）δ=1.3，3H，二重峰（d），為布洛芬陰離子中與羧基相連同一個碳原子上的甲基氫（-CH3）。（3）δ=1.74，1H，三重峰（t），為布洛芬陰離子異丁基中與兩個甲基相連的碳原子上的氫（-CH）。（4）δ=2.3，2H，二重峰（d），為與布洛芬陰離子異丁基中與苯環(huán)直接相連的碳原子上的氫（-CH2）。（5）δ=2.9，9H，單峰（s），為膽堿陽離子中與氮原子直接相連的三個甲基上的氫（-CH3）。（6）δ=3.2，2H，三重峰（t），為膽堿陽離子中與氮原子直接相連的碳原子上的氫（-CH2）。（7）δ=3.43，1H，四重峰（q），為布洛芬陰離子中與羧基直接相連的碳原子上的氫（-CH）。（8）δ=7.77，4H，為苯環(huán)上的氫（-CH）。綜上所述，將結(jié)構(gòu)中的各個基團連接在一起，則結(jié)構(gòu)為：其與合成的目標物的結(jié)構(gòu)一致，則表明合成物為膽堿布洛芬藥物。3.5布洛芬類藥物溶解度研究本實驗測定了布洛芬類藥物在25℃與37℃溫度下，測定結(jié)果見表2-3。表2-2布洛芬藥物離子液體在25℃水中的溶解度布洛芬藥物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）膽堿布洛芬藥物離子液體0.13390.1114120.200.11750.0974120.644.70.13750.1053130.58苯扎銨布洛芬藥物離子液體0.01200.027843.170.12370.263147.025.30.12720.298042.691-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物離子液體0.22200.301273.710.20150.283171.182.10.09380.126574.15m0:藥物離子液體的量；m1:加入溶劑量表2-3布洛芬藥物在37℃水中的溶解度布洛芬藥物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）膽堿布洛芬藥物離子液體0.07590.0526139.550.08120.0590137.635.50.09110.0594153.37苯扎銨布洛芬藥物離子液體0.11210.119893.570.08140.088791.773.20.06140.069987.841-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物離子液體0.04610.051090.310.05620.10020.06540.107485.9393.214.0m0:藥物離子液體的量；m1:加入溶劑量4.實驗方法4.1鎮(zhèn)痛作用4.1.1鼠尾壓痛試驗篩選體重在150g左右的SD大鼠60只使用隨機數(shù)法進行分組，分為對照組、對照組A（布洛芬）、對照組B（西樂葆）和CI-10220、40、80mg/kg六組，每組總計10只。使用布洛芬進行灌胃，具體劑量為1日1次，每次每百克1毫升，對照組A（奧莎普琴）和對照組B（西樂葆）分別使用奧莎普琴和西樂葆進行灌胃，對照組使用0.5%CMC進行灌胃。灌胃前在同一時間段使用DB063型電子壓痛儀測量閾值，記錄每只大鼠痛閾，灌胃后每隔1小時記錄大鼠的痛閾，記錄三次，每次重復(fù)3次測量，取平均值防止誤差。[7]4.1.2扭體試驗選擇體重在20g左右的昆明小白鼠（雌雄各半）使用同樣的方法隨機分為對照組、對照組A（布洛芬）、對照組B（西樂葆)和CI-10225、50、100mg/kg六組，每組10只，灌胃方法與上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，總計灌胃3次。[8]對照組A和對照組B使用相應(yīng)試劑進行灌胃，對照組使用0.5%CMC進行灌胃，每日1次，總計灌胃3次四。在最后一次灌胃的2小時后，使用腹腔注射技術(shù)注射1%冰乙酸開始進行致痛實驗。實驗溫度均衡，室溫控制在21攝氏度左右。計算公式：扭體反應(yīng)抑制率（%）=對照組扭體數(shù)-藥物處理扭體數(shù)—————————————————×100%對照組扭體數(shù)4.1.3熱板試驗選擇體重在20g左右的昆明小白鼠（全部為雌性）使用同樣的方法隨機分為對照組、對照組A（奧莎普琴）、對照組B（西樂葆）和CI-10225、50、100mg/kg六組，每組10只，灌胃方法與上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，總計灌胃3次。對照組A和對照組B使用相應(yīng)試劑進行灌胃，對照組使用0.5%CMC進行灌胃，每日1次，總計灌胃3次。每次給藥后間隔30分鐘測量舔后足的時間（s）作為痛閾。[9]4.2抗炎作用大鼠足趾腫脹試驗。篩選體重在150g左右的SD大鼠60只使用隨機數(shù)法進行分組，分為對照組、對照組A（奧莎普琴）、對照組B（西樂葆）和CT-10220、10、80mg/kg六組，每組總計10只。使用CI-102進行灌胃，具體劑量為1日1次，每次每百克1毫升，對照組A（奧莎普琴）和對照組B（西樂葆）分別使用奧莎普琴和西樂葆進行灌胃，對照組使用0.5%CMC進行灌胃。[10]在灌胃前測量每只老鼠正常的足趾大小，在灌胃1小時后，向大鼠足趾注射蛋清0.05毫升致腫脹。之后間隔30分鐘測量大鼠足趾的體積，測量7次，比較炎癥發(fā)生前后足趾的體積變化。[11]4.3實驗結(jié)果組間比較采用t檢驗4.3.1鎮(zhèn)痛作用4.3.1.1布洛芬對鼠尾壓痛法痛閥的影響布洛芬對大鼠鼠尾壓痛法痛苦無顯著影響（P>0.05），見表3-1。表3-1鼠尾壓痛法結(jié)果（n=10）分組劑量（mg/kg）痛閾值時間（h）0011.52對照組0341.2士331.8士401.7士391.4士25.721.223.224.3小劑量20372.1士370.3士427.2士441.6土24.124.820.328.1布洛芬中劑量40357.7士368.1士410.0士392.5土22.427.724.120.0大劑量80345.4士360.2士389.2士381.2士25.735.720.827.80xaprozin70337.1士360.4±388.7士368.2士18.115.721.515.2Celecoxib20327.2士335.7士422.2士369.8士35.118.522.445.74.3.1.2布洛芬對小鼠扯體反應(yīng)的影響布洛芬劑量在25mg/kg以l：時能夠顯著減少小鼠扭體次數(shù)（P<0.05），見表3-2表3-2體實驗結(jié)果（n=10）分組劑量扭體次數(shù)抑制率（%）對照組038.1士10.90小劑量2020.4士9.546.46布洛芬中劑量4018.3±8.5*51.97大劑量8014.7±8.961.41Oxaprozin10011.3±7.570.34Celecoxib3010.2±8.2*73.23與對照組相比，*p<0.05。4.3.1.3布洛芬對小鼠熱板法痛閥的影響CI-102灌胃組，小鼠痛閾值比對照組高，有顯著差異（P<0.05)，見表3-3.表3-3熱板法結(jié)果（n=10）分組劑量（mg/kg）痛閾值時間（h）0011.52對照組010.4士11.8士12.6士10.4士2.25.23.22.3小劑量2012.1士12.7士18.6士19.2士2.21.92.51.9布洛芬中劑量4011.7土13.1士15.4土19.3士2.44.21.85.5大劑量8011.6士17.9士18.5土22.8士1.83.24.11.2Oxaprozin7010.7士15.8士21.2士15.2士1.53.22.13.5Celecoxib2010.1士16.5士17.4士19.8士2.73.54.21.5與對照組相比，*p<0.05。4.3.2抗炎作用CT-102對大鼠足趾腫脹試驗的影響CI-102灌胃后，劑量在40mg/kg以上時明顯抑制了足趾的炎癥反應(yīng)，相比于對照組腫脹程度顯著減輕（P<0.05），見表3-4。表3-4大鼠蛋清足趾腫脹試驗分組劑量（mg/kg）炎癥前體積（ml）痛閾值時間（h）011.52對照組01.90士2.54士2.65士2.55士2.52士0.240.100.310.2130.17251.91士2.34士2.42士2.42士2.46土0.210.120.250.240.18布洛芬501.88士2.23士2.36士2.35士2.33土0.220.12*0.140.190.11*1001.87士2.21士2.29士2.30士2.35士0.210.210.140.180.12Oxaprozin701.96士2.35士2.38士2.40士2.40士0.230.250.150.120.16Celecoxib201.88士2.24士2.36士2.36士2.38士0.230.140.150.140.10與對照組相比，*p<0.05。5.實驗結(jié)果以上研究表明，NSAID是一種臨床上廣泛應(yīng)用的非甾體類抗炎藥物，尤其是對RA的治療。已取得了很好效果。鄒世勇對塞來昔布治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的研究表明，在沒有嚴重心血管反應(yīng)的情況下，病人可以獲得良好的療效。RA等疾病不僅影響患者的正常生活，而且會引起劇烈的疼痛。另外，RA的平行部分主要集中在手和腳，這直接影響生活質(zhì)量。四十到六十歲的婦女更容易得這種病，這種病不僅會使人體弱多病，而且會給她們帶來巨大的心理陰影。6鎮(zhèn)痛類藥物的作用機制6.1鎮(zhèn)痛抗炎藥物的抗炎效用 人們的日常生活中，經(jīng)常會遇到發(fā)炎的情況。活體正常組織是一種對傷害介質(zhì)的防御反應(yīng)過程。就正常情況來看，偶爾的發(fā)炎對身體沒有壞處，這種現(xiàn)象是說明身體在與一些病毒做斗爭，有的發(fā)炎情況對身體是有傷害的。當身體有紅腫、腫脹及一功能障礙時，表明炎癥變嚴重了，它也會進一步導(dǎo)致身體做出系統(tǒng)反應(yīng)。還有一種典型的現(xiàn)象就是發(fā)熱，發(fā)熱會使白細胞數(shù)量快速增加，細胞的吞噬功能突然變強，最終導(dǎo)致身體的一些部位發(fā)生病變。因此，當身體出現(xiàn)一些信號時，人們應(yīng)當及時服用消炎鎮(zhèn)痛藥進行治療，減少對身體的傷害。6.2鎮(zhèn)痛體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛活性 使用鎮(zhèn)痛藥可以有效抑制身體某些部位的疼痛，比如關(guān)節(jié)疼痛、頭疼、牙齒疼痛等。最常見的鎮(zhèn)痛藥有布洛芬緩釋膠囊，對于身體部位的不適有較好的治療效果，經(jīng)過了多個臨床實驗檢驗，布洛芬舒緩膠囊治療頭疼沒有副作用，患者表示服用后身體一切正常，可用于治療輕度和中度疼痛，通過對比氟桂利嗪膠囊的治療組和對照組，測定不同藥物的反應(yīng)速度，學者發(fā)現(xiàn)，藥物的復(fù)發(fā)率越低，其鎮(zhèn)痛效果越好。當人的身體受到傷害或者出現(xiàn)炎癥的時候，一些由疼痛引起的因素會被釋放出來，直接影響于人體的物質(zhì)敏感度，而鎮(zhèn)痛藥物能夠在這一過程中有效壓制前列素的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。在骨科手術(shù)當中，鎮(zhèn)痛藥也經(jīng)常被使用。在孫波等人的研究中，使用鎮(zhèn)痛藥進行骨科手術(shù)的患者術(shù)前鎮(zhèn)痛組的不良反應(yīng)發(fā)生率和術(shù)后視力均低于對照組，而沒有使用鎮(zhèn)痛藥的患者明顯疼痛度更高，并且炎癥程度比較弱。隨著醫(yī)學的進步，鎮(zhèn)痛藥在術(shù)前被使用的頻率越來越高，對于手術(shù)的止痛效果已經(jīng)被廣大醫(yī)學研究者認可，手術(shù)前可以止痛，手術(shù)后可以提高患者的療效，有效緩解術(shù)后炎癥，鎮(zhèn)痛藥的優(yōu)勢被逐漸挖掘出來了。在治療關(guān)節(jié)性的疼痛上面，鎮(zhèn)痛藥也有顯著療效。由于中國的老齡化程度越來越高，患有關(guān)節(jié)炎癥的人群越來越多，醫(yī)學界對于骨性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療也越來越重視，在在Yu-level等人的研究中，在對照組中使用氨基葡萄糖鹽酸鹽治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，而在實驗組中使用鎮(zhèn)痛藥，通過一段時間的對照，學者發(fā)現(xiàn)，使用鎮(zhèn)痛藥的實驗組，治療效果比對照組好。因此，鎮(zhèn)痛藥在止痛和抗炎中的效果非常優(yōu)越，在醫(yī)藥市場有很大的潛力，占據(jù)很重要的地位。6.3鎮(zhèn)痛抗炎藥物應(yīng)用的不良反應(yīng) 隨著鎮(zhèn)痛藥物的廣泛使用，其副作用也慢慢突顯，需要多加注意。如有的副作用反應(yīng)在腸胃上面，當腸胃受到一定刺激的時候，容易引發(fā)胃潰瘍，程度嚴重的還可能傷害人體的器官。有一些例子顯示，患者在長期服用鎮(zhèn)痛藥物后，沒有發(fā)生出血的癥狀，但是不能就此排除部分患者因此死亡的可能性。抗炎的鎮(zhèn)痛藥物會被其他藥物破壞藥性，鎮(zhèn)痛藥物是弱酸性，通常以非離子的狀態(tài)存在于人體的胃酸中，這種狀態(tài)下的非離子，不容易跨膜，在人體的細胞中大量存在，極其容易對人體造成傷害。例如環(huán)氧合酶-1活性的抑制，cyclooxygenase-1在正常胃粘膜中大范圍分布，可以幫助胃粘膜進行正常分泌，NSAIDs可抑制環(huán)氧化酶的分泌。對前列腺素合成、血小板聚集、消化道內(nèi)壁損傷、出血增加等均有很好的壓制效果。但是存在特殊現(xiàn)象，有一些患者在嚴重的胃出血之前沒有任何副作用現(xiàn)象，容易錯過治療的最佳時機，導(dǎo)致其他病癥。有外國醫(yī)者對鎮(zhèn)痛藥物的副作用進行了研究，德國生產(chǎn)的Daphne雙氯芬酸緩沖劑包含了兩個具有不同釋放功效的顆粒：一種被腸胃包裹，一種被腸胃所加倍吸收，另一種為腸內(nèi)停留時間較長的包衣緩釋顆粒。溶栓和緩釋藥物，兩種微粒進行融合，對胃腸的負擔比較小，可以有效減輕藥物的副作用。對此，人們將布洛芬的配方組成分為了三類，可溶膠囊、干糖漿的快速吸收、控釋顆粒。雖然這些劑型的改良沒有明顯提高藥效，但是減輕了人體消化道的負擔。與胃粘膜接觸后，藥物的化學結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，一定程度上減少了藥物對胃粘膜的刺激。舉例來說，在非普拉宗的化學合成中加入抗炎分子，不但可使抗炎及鎮(zhèn)痛效果更好，也可保護胃粘膜，為病人健康打下了堅實的基礎(chǔ)。綜上所述，鎮(zhèn)痛藥物可以有效運用于臨床，減輕患者的疼痛，但是其副作用不容忽視，在今后的使用過程中，醫(yī)者需要多加引導(dǎo)和宣傳藥物知識，以便患者了解鎮(zhèn)痛類藥物的特征，促進人體健康。參考文獻[1]AmiriAmirhassan,GhaemiFerial.Solid-phaseextractionofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsinhumanplasmaandwatersamplesusingsol–gel-basedmetal-organicframeworkcoating[J].JournalofChromatographyA,2021,1648.[2]賈希希，李劍勇.新型非甾體抗炎藥物阿司匹林丁香酚酯的研究進展[J].中國獸藥雜志，2020，54(10):69-75.[3]遲海東.昔布類非甾體抗炎藥市場競爭激烈[N].中國醫(yī)藥報，2020-1