第十九章生物技術(shù)藥物制劑大綱要求掌握：生物技術(shù)的根本概念，生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點與理化性質(zhì)，蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成，液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化熟悉:固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝了解：生物技術(shù)藥物的研究概況，非注射給藥系統(tǒng)，新型注射(植入)給藥系統(tǒng)一、生物技術(shù)的根本概念〔掌握〕生物技術(shù)或稱生物工程是應(yīng)用生物體〔包括微生物、動物細(xì)胞，植物細(xì)胞〕或其組成局部〔細(xì)胞器和酶〕，在最適條件下，生產(chǎn)有價值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過程的技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)主要包括基因工程、細(xì)胞工程與酶工程，此外還有發(fā)酵工程〔微生物工程〕與生化工程生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品。采用DNA重組技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物技術(shù)藥物

近十幾年來，生物技術(shù)在醫(yī)藥方面取得了驚人的成就，已有不少生物技術(shù)藥物應(yīng)用于臨床二、生物技術(shù)藥物的研究概況〔了解〕目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品約40余種，見表19-1正在研究的有數(shù)百種之多，局部正在研究的生物技術(shù)或其他來源的藥物列于表19-2中，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物隨著生物技術(shù)藥物的開展，肽和蛋白質(zhì)藥物制劑的研究與開發(fā)，已成為醫(yī)藥工業(yè)中一個重要的領(lǐng)域也給藥物制劑帶來了新的挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)生物技術(shù)產(chǎn)品多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)—穩(wěn)定性這類藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射給藥，使用很不方便——順應(yīng)性運用制劑手段將這類藥物制成口服制劑或通過其他途徑給藥，以提高其穩(wěn)定性和患者使用的順應(yīng)性，是一項非常有意義的工作，具有潛在的研究價值和廣闊的應(yīng)用前景三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點與理化性質(zhì)

〔一〕蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點1．蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)是由許多氨基酸按一定順序排列，通過肽鍵相連而成的多肽鏈蛋白質(zhì)分子量很大，一般在5×103~5×106蛋白質(zhì)的肽鏈結(jié)構(gòu)包括氨基酸組成、氨基酸排列順序、肽鏈數(shù)目、末端組成和二硫鍵的位置等組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20多種肽、多肽、肽鍵、氨基酸序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級結(jié)構(gòu)一級結(jié)構(gòu)為初級結(jié)構(gòu)，指蛋白質(zhì)多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置；二、三、四級結(jié)構(gòu)為高級結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)高級結(jié)構(gòu)和二硫鍵對蛋白質(zhì)的生物活性有重要影響

2．蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)

二級結(jié)構(gòu)指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈骨架的折疊方式，即肽鏈主鏈有規(guī)律的空間排布，一般有

螺旋結(jié)構(gòu)與

折疊形式三級結(jié)構(gòu)是指一條螺旋肽鏈，即已折疊的肽鏈在分子中的空間構(gòu)型，即分子中的三維空間排列或組合方式系一條多肽鏈中所有原子的空間排布四級結(jié)構(gòu)是指具有三級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)各亞基聚合而成的大分子蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)示意圖

蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、三維構(gòu)象等，它是指蛋白質(zhì)分子中所有原子在三維空間中的排布這種空間排布的變化，僅涉及到氫鍵等次級鍵的生成與斷裂，但不涉及共價鍵的生成與斷裂蛋白質(zhì)分子只有在其立體結(jié)構(gòu)呈特定的構(gòu)象時才有生物活性形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有氫鍵、疏水作用力、離子鍵、范德華力、二硫鍵與配位鍵。除二硫鍵為共價鍵外，其余都是非共價鍵，維持蛋白質(zhì)構(gòu)象是弱作用力〔二〕蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)1．蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的分子量蛋白質(zhì)在水中形成親水膠體，顆粒大小在lnm~100nm之間它不能透過半透膜由于蛋白質(zhì)分子中存在極性基團(tuán)如-NH3+、-COO-、-NH2、-OH、-SH等，可形成水化層而穩(wěn)定〔1〕旋光性：蛋白質(zhì)分子總體旋光性由構(gòu)成氨基酸各個旋光度的總和決定，通常是右旋，它由螺旋結(jié)構(gòu)引起。蛋白質(zhì)變性，螺旋結(jié)構(gòu)松開，那么其左旋性增大〔2〕紫外吸收：大局部蛋白質(zhì)均含有帶苯核的苯丙氨酸、酪氨酸與色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm顯示強(qiáng)吸收〔3〕蛋白質(zhì)兩性本質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)蛋白質(zhì)除了肽鏈N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的側(cè)鏈上還有很多解離基團(tuán)，如賴氨酸的

-氨基，谷氨酸的γ羧基等。這些基團(tuán)在一定pH條件下都能發(fā)生解離而帶電因此蛋白質(zhì)是兩性電解質(zhì)，在不同pH條件下蛋白質(zhì)會成為陽離子、陰離子或二性離子

2．蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性

〔1〕由于共價鍵引起的不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)的降解途徑：共價鍵改變引起蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的化學(xué)反響有水解、氧化、消旋化和二硫鍵的斷裂與交換(蛋白質(zhì)的特有反響)，有時幾種反響同時進(jìn)行蛋白質(zhì)穩(wěn)定性監(jiān)測數(shù)據(jù)說明其降解過程不符合Arrhenius關(guān)系，故蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性的加速實驗中應(yīng)慎重選擇其最高溫度蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性對于蛋白質(zhì)類藥物的制劑研究、生產(chǎn)、貯存等極為重要1〕蛋白質(zhì)的水解蛋白質(zhì)可被酸、堿和蛋白酶催化水解，使蛋白質(zhì)分子斷裂，分子量逐漸變小，成為分子量大小不等的肽段和氨基酸完全水解是在5.7mol／L鹽酸中，于110℃高溫20h可完全變成氨基酸不完全水解是在酶或稀酸等較溫和的條件下進(jìn)行，水解產(chǎn)物有肽段與氨基酸蛋白質(zhì)在4.2mol/LNaOH溶液中水解10h，使蛋白質(zhì)完全水解，堿水解對半脫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸等有破壞作用，同時使各種氨基酸發(fā)生消旋2〕蛋白質(zhì)的氧化蛋白質(zhì)中具有芳香側(cè)鏈的氨基酸，如甲硫氨酸、半胱氨酸可以在一些氧化劑的作用下氧化，而使一些多肽類激素和蛋白質(zhì)失去活性影響氧化的因素有溫度、pH值、緩沖介質(zhì)、催化劑的種類和氧的強(qiáng)度等巰基的氧化在堿性條件下，特別是在金屬離子〔如Cu2+〕的存在下容易發(fā)生3〕外消旋作用某些旋光性物質(zhì)在化學(xué)反響過程中，由于不對稱碳原子上的基團(tuán)在空間位置上發(fā)生轉(zhuǎn)移，使D-或L-型化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镈-型和L-型各50％的混合物，彼此旋光值抵消，失去旋光性，這種現(xiàn)象稱為外消旋作用當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)用堿水解時往往會使某些氨基酸產(chǎn)生消旋作用影響氨基酸消旋作用的因素有溫度、pH值、離子強(qiáng)度和金屬離子螯合作用蛋白質(zhì)中氨基酸的消旋作用一般能使氨基酸成為非代謝的形式4〕二硫鍵斷裂及其交換二硫鍵〔-S-S-〕又叫二硫橋或硫硫橋，是很強(qiáng)的化學(xué)鍵它是由兩個半胱氨酸側(cè)鏈上的-SH巰基脫氫相連而成二硫鍵把同一肽鏈〔肽鏈內(nèi)〕或不同肽鏈〔肽鏈間〕的不同局部連接起來，對穩(wěn)定蛋白質(zhì)的構(gòu)象起重要作用在某些蛋白質(zhì)中，二硫鍵一旦破壞，蛋白質(zhì)的生物活性即喪失，蛋白質(zhì)分子中二硫鍵數(shù)目愈多，那么結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和抗拒外界因素的能力也愈強(qiáng)蛋白質(zhì)分子中二硫鍵斷裂接著重排能夠改變蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)，因此影響其生物活性〔2〕由非共價鍵引起的不穩(wěn)定性引起蛋白質(zhì)不可逆失活作用的以下主要類型，即聚集、宏觀沉淀、外表吸附與蛋白質(zhì)變性這些都是由于與空間構(gòu)象有關(guān)的非共價鍵引起這些現(xiàn)象在開發(fā)蛋白質(zhì)與多肽類藥物制劑中常會帶來許多困難〔三〕蛋白質(zhì)類藥物的評價方法1．液相色譜法液相色譜法是評價蛋白質(zhì)的純度與穩(wěn)定性的常用方法在蛋白質(zhì)分析中通常采用：反相高效液相色譜法〔RP-HPLC〕離子交換色譜法〔IEC〕分子排阻色譜法〔Sizeexclusionchromatography，SEC〕反相高效液相色譜法〔RP-HPLC〕固定相應(yīng)有較寬范圍的孔體積〔直徑約300nm或更大〕流動相一般用不同濃度的乙腈水溶液，并含有離子對試劑應(yīng)用反相HPLC法會使一些蛋白質(zhì)變性廣泛應(yīng)用于胰島素制劑的質(zhì)量分析2．光譜法

用于評價蛋白質(zhì)藥物的光譜方法有紫外〔UV〕、可見吸收光譜、旋光色散〔ORD〕、圓二色譜〔CD〕、熒光、紅外〔IR〕和拉曼〔Raman〕光譜紫外吸收常用于測定溶液中蛋白質(zhì)的濃度光散射可測定制劑中蛋白質(zhì)的聚集數(shù)量蛋白質(zhì)的遠(yuǎn)紫外圓二色譜直接反映蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)

3．電泳

電泳技術(shù)是根據(jù)在電場的作用下，蛋白質(zhì)在載體凝膠上產(chǎn)生特征性遷移，遷移率是所帶凈電荷及其大小的函數(shù)，以此來別離混合蛋白質(zhì)十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳〔SDS〕、等電點聚焦〔isoclectricfocusing，IEF〕和新的毛細(xì)管電泳〔EC〕法本法用于測定蛋白質(zhì)亞單位組成和分子量，可取得滿意效果

4．生物活性測定與免疫測定

蛋白質(zhì)藥物制劑的穩(wěn)定性也應(yīng)檢測其生物活性生物活性檢測是利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白質(zhì)多肽的特異性生物學(xué)反響，通過劑量〔或濃度〕效應(yīng)曲線進(jìn)行定量生物活性測定是制訂這類藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的最根本方法免疫測定免疫測定通常是采用免疫化學(xué)法這種建立在沉淀反響根底上的免疫化學(xué)方法非常適合于蛋白質(zhì)的定性及定量分析、蛋白質(zhì)制劑〔混雜有其它蛋白質(zhì)〕的均一性試驗以及蛋白質(zhì)混合物組分的鑒定與其它方法相比較，主要優(yōu)點是可用于定量化學(xué)分析不能檢測的情況，例如測定蛋白質(zhì)混合物的一種組分第二節(jié)蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物制劑的研制關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題對于注射給藥那么采用適當(dāng)?shù)妮o料，設(shè)計合理的處方與工藝而非注射給藥還需解決生物利用度問題一、蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成目前臨床上應(yīng)用的蛋白質(zhì)類藥物注射劑，一類為溶液型注射劑，另一類是凍干粉注射劑溶液型使用方便，但需在低溫〔2~8℃〕下保存凍干粉型比較穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜二、液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化在液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法分為兩類：①改造其結(jié)構(gòu)〔該方法不屬于制劑學(xué)范疇〕②參加適宜輔料：通過參加各類輔料，改變蛋白類蛋白類藥物的穩(wěn)定劑1．緩沖液

蛋白質(zhì)的物理化學(xué)穩(wěn)定性與pH值有關(guān)，采用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)將pH值維持在蛋白質(zhì)能夠穩(wěn)定的一個很窄的范圍不同的蛋白質(zhì)，其穩(wěn)定的pH值范圍不同緩沖鹽類除了影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性外，其濃度對蛋白質(zhì)的溶解度與聚集均有很大影響2．外表活性劑在蛋白質(zhì)藥物的制劑中參加少量非離子外表活性劑能抑制蛋白質(zhì)的聚集機(jī)理可能是因為外表活性劑傾向于排列在氣—液界面上，從而使蛋白質(zhì)離開界面來抑制蛋白質(zhì)的變性離子型外表活性劑會引起蛋白質(zhì)的變性3．糖和多元醇糖和多元醇屬于非特異性蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇〔濃度1%~10%〕最常用糖和多元醇的穩(wěn)定作用與其濃度密切相關(guān)不同糖和多元醇的穩(wěn)定程度取決于蛋白質(zhì)的種類復(fù)原糖與氨基酸有相互作用，因此防止使用4．鹽類

鹽可以起到穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用，有時也可以破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性主要取決于鹽的種類、濃度、離子相互作用的性質(zhì)及蛋白質(zhì)的電荷5．聚乙二醇類高濃度的聚乙二醇類常作為蛋白質(zhì)的低溫保護(hù)劑和沉淀結(jié)晶劑研究說明不同分子量的PEG作用不同，如PEG300濃度0.5%或2%可抑制重組人角化細(xì)胞生長因子〔rhKGF〕的聚集；PEG200、400、600和1000可穩(wěn)定BSA和溶菌酶6．大分子化合物研究說明很多大分子化合物具有穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用其機(jī)制可能是通過大分子的外表活性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的空間隱蔽以及提高粘度來限制蛋白質(zhì)運動或通過優(yōu)先吸附于大分子以起到穩(wěn)定作用人血清白蛋白〔HAS〕已在許多蛋白質(zhì)類生物技術(shù)來源的藥物制劑中作穩(wěn)定劑2-羥丙基--環(huán)糊精是較有前途的穩(wěn)定劑，其本身又是增溶劑可靜脈注射，可用來抑制hGH的界面變性，抑制rhKGF的聚集，穩(wěn)定白介素-2和牛胰島素等7．組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽等可不同程度地抑制45℃10mM磷酸鹽緩沖液中rhKGF的聚集

8．金屬離子一些金屬離子，如鈣、鎂、鋅與蛋白質(zhì)結(jié)合，使整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)更加緊密、結(jié)實、穩(wěn)定不同金屬離子的穩(wěn)定作用視離子的種類、濃度不同而不同，應(yīng)通過穩(wěn)定性實驗選擇金屬離子的種類和濃度三、固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝〔熟悉〕〔一〕冷凍枯燥蛋白質(zhì)藥物制劑問題：一是選擇適宜的輔料，優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物在枯燥狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性二是考慮輔料對冷凍枯燥過程中一些參數(shù)的影響，如最高與最低枯燥溫度，枯燥時間，冷凍枯燥產(chǎn)品的外觀等在一些蛋白質(zhì)藥物不能采用溶液型制劑時，往往用冷凍枯燥與噴霧枯燥的工藝使形成固體狀態(tài)以提高這類制劑的穩(wěn)定性有些蛋白質(zhì)藥物在凍干過程中反而失去活性的主要原因①從液態(tài)到固態(tài)的相變過程中，包在蛋白質(zhì)周圍的水分子被除去而失活②高濃度的鹽和緩沖組分的結(jié)晶或緩沖液pKa對溫度敏感而導(dǎo)致pH變化、濃縮時蛋白質(zhì)有限的溶解度等均能導(dǎo)致蛋白質(zhì)藥物失活在選擇凍干制劑的緩沖體系時，要考慮到溫度對pH值和溶解度的影響在蛋白質(zhì)類藥物凍干過程中常參加某些凍干保護(hù)劑來改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐等在凍干過程中控制好制劑的冷凍溫度、有可能使餅狀物熔化或坍塌的溫度及有可能使產(chǎn)品發(fā)生降解的溫度在凍干過程中還應(yīng)考慮藥物的含水量與餅狀物的物理狀態(tài)無定形的水分含量一般較高水分的增加會降低餅狀物的物理穩(wěn)定性并可能導(dǎo)致貯藏過程中餅狀物的坍塌水分也可以影響蛋白質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性〔二〕噴霧枯燥蛋白質(zhì)藥物制劑噴霧枯燥工藝廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)類藥物的控釋制劑、吸入劑、微球制劑等新型給藥系統(tǒng)的研制中在噴霧枯燥過程中可參加穩(wěn)定劑，如蔗糖能提高氧血紅蛋白的穩(wěn)定性缺點是操作過程中損失大，水分含量高第三節(jié)蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)血漿半衰期短，去除率高有時需要制成非零級脈沖式釋藥系統(tǒng)

一般制劑延長其在體內(nèi)的平均駐留時間

新型給藥系統(tǒng)

一、新型注射〔植入〕給藥系統(tǒng)〔一〕控釋微球制劑—長時間緩釋的制劑〔二〕脈沖式給藥系統(tǒng)—疫苗〔一〕控釋微球制劑生物可降解的微球制劑生物可降解材料有聚乳酸〔PLA〕或聚丙交酯—乙交酯〔PLGA〕改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量，可得到不同時間生物可降解性質(zhì)的材料制備多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子藥物微球方法有多種，分別介紹如下1．復(fù)乳液中枯燥法將藥物與保護(hù)劑〔多為水溶性高分子聚合物〕溶于水作為水相將聚酯〔如PLA、PLGA等〕類高分子材料溶于二氯甲烷作為油相兩者在一定溫度下〔低于40℃〕高速攪拌得W/O型初乳，冰浴冷卻至10℃以下，倒至一定濃度的PVA水溶液中，經(jīng)高速攪拌得W/O/W型復(fù)乳一定溫度下攪拌蒸去有機(jī)溶劑固化微球〔或減壓去有機(jī)溶劑〕，離心水洗，真空枯燥即得該方法是制備多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子藥物微球的常用方法特點：藥物包封率較高，藥物活性損失小，設(shè)備和工藝簡單，但首日突釋明顯，較難放大生產(chǎn)目前用此法研究制備的藥物有γ干擾素、白細(xì)胞介素、亮丙瑞林、人生長激素、環(huán)孢素以及促紅細(xì)胞生長素〔EPO〕等2．低溫噴霧提取法將生物大分子藥物與保護(hù)劑的均勻粉末加至生物可降解性聚合物的有機(jī)溶劑〔如二氯甲烷〕中混合形成混懸液將此混懸液經(jīng)噴頭霧化后噴入冰凍的乙醇溶液〔該溶液可與上述溶液混溶，但聚合物不溶于此溶液〕在低溫〔-70℃〕狀態(tài)下，聚合物載體中的有機(jī)溶劑在乙醇中不斷擴(kuò)散完全，別離微球，低溫枯燥除去乙醇得粉末狀微球該方法的特點：包封率高，微球粒徑集中，工藝穩(wěn)定，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，但其活性損失較復(fù)乳液中枯燥法大3．噴霧枯燥法將生物大分子藥物及其穩(wěn)定劑的混合粉末〔或水溶液〕與溶有高分子聚合物的有機(jī)溶液混合形成混懸液〔或乳濁液〕將此混懸液〔或乳濁液〕經(jīng)噴嘴霧化枯燥制得微球采用雙噴嘴噴霧枯燥裝置可可防止普通噴霧枯燥裝置制備微球過程中易粘附器壁的缺陷，明顯增加微球的收率，同時可減少多肽、蛋白質(zhì)類藥物的活性損失

4．超臨界萃取法

超臨界流體在制備微粒中根據(jù)聚合物及藥物的溶解特性又分為超臨界溶液快速膨脹〔RESS〕技術(shù)和氣體反溶劑〔GAS〕技術(shù)〔二〕脈沖式給藥系統(tǒng)使用這些疫苗全程免疫至少要進(jìn)行三次接種，才能確保免疫效果由于種種原因，全世界不能完成全程免疫接種而發(fā)生的輟種率達(dá)70%為了提高免疫接種的覆蓋率，減少重大疾病的死亡率，采用脈沖式給藥系統(tǒng)將多劑量疫苗開展為單劑量控釋疫苗二、非注射給藥系統(tǒng)研究非注射途徑的給藥系統(tǒng)，將有益于增加病人的順應(yīng)性蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥目前最有應(yīng)用前景的屬鼻腔給藥，然而口服給藥還是最受歡送的給藥途徑，但難度很大提高這類藥物制劑的生物利用度的方法①對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物②應(yīng)用吸收促進(jìn)③使用酶抑制劑④采用離子電滲法皮膚給藥吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制①增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運動，使藥物不易聚集，溶解性增加，易于吸收，如水楊酸鈉能增加胰島素的熱力學(xué)運動，因而有利于吸收②改變上皮細(xì)胞的體積，使細(xì)胞間轉(zhuǎn)運更易進(jìn)行③抑制藥物的水解，如制成膽酸鹽〔一〕鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔給藥是多肽和蛋白質(zhì)類藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一原因：鼻腔粘膜中動靜脈和毛細(xì)淋巴管分布十分豐富鼻腔呼吸區(qū)細(xì)胞外表具有大量微小絨毛鼻腔粘膜的穿透性較高而酶相對較少目前已有一些蛋白質(zhì)多肽類藥物的鼻腔給藥制劑上市并用于臨床，主要劑型有滴鼻劑、噴鼻劑等常用的鼻腔粘膜促進(jìn)劑鼻腔給藥系統(tǒng)