栓劑

（suppository)第一節(jié)概述第二節(jié)栓劑的基質(zhì)與附加劑第三節(jié)栓劑的制備第四節(jié)栓劑的質(zhì)量要求與檢查第一節(jié)、概述一、含義

藥物+適宜基質(zhì)→固體制劑（專供腔道給藥）“塞藥、坐藥”

腔道：耳用、鼻用、肛門用、陰道用

作用：常溫下固體，體溫時(shí)融化或溶解二、作用及特點(diǎn)局部作用：潤(rùn)滑、收斂、抗菌消炎、殺蟲(chóng)、止癢、局麻全身作用：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜興奮、擴(kuò)張支氣管和血管、抗菌

可避免肝首過(guò)效應(yīng)；胃免受刺激吸收的干擾因素少；不受胃腸pH、酶破壞；適宜不能口服昏迷、嘔吐、嬰兒特殊位置：痔瘡前列腺使用不便。三、栓劑的種類與形狀（一）按給藥途徑分類陰道栓：球形、卵形、鴨嘴形重約2-5g，直徑1.5-2.5cm肛門栓：圓柱形、圓錐形、魚(yú)雷形重約2g，長(zhǎng)3-4cm尿道栓、鼻用栓、耳用栓（二）按制備工藝和釋藥特點(diǎn)分類雙層栓中空栓泡騰栓微囊栓骨架控釋栓滲透泵栓凝膠緩釋栓（三）

中藥栓劑清熱解毒小兒解熱栓清熱燥濕復(fù)方蛇床子栓活血通淋前列腺栓止咳平喘小兒清肺栓回陽(yáng)救逆四逆湯栓截瘧青蒿素收斂化痔栓抗風(fēng)濕雷公藤栓（一）吸收途徑(1)通過(guò)直腸上靜脈，進(jìn)入肝臟，經(jīng)首過(guò)作用進(jìn)入大循環(huán)(約6cm)。(2)通過(guò)直腸中、下靜脈和肛管靜脈、繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入大循環(huán)(3)通過(guò)直腸淋巴系統(tǒng)，經(jīng)胸導(dǎo)管直接進(jìn)入大循環(huán)

（三）

栓劑中藥物的吸收途徑及其影響因素一般情況下，有50%~70%的藥物不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。藥物吸收量與給藥深度密切相關(guān)當(dāng)給藥深度為距肛門2cm時(shí)，主要通過(guò)第二條途徑吸收，當(dāng)給藥深度為距肛門6cm時(shí)，主要通過(guò)第一條途徑吸收，大部分藥物會(huì)經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈入肝臟。（二）影響直腸吸收的因素1.生理因素：直腸液的pH為7.4，且無(wú)緩沖能力。藥物進(jìn)入直腸后的pH值取決于溶解的藥物，其吸收的難易視環(huán)境pH值對(duì)被溶解藥物的影響而定栓劑在直腸保留的時(shí)間越長(zhǎng)，吸收越趨于完全。充有糞便的直腸比空腸吸收要少，因此使用栓劑前應(yīng)排便。2.藥物因素藥物溶解度大，溶解量大，吸收多；反之則吸收少。溶解度小的藥物可制成鹽類或可溶性衍生物等方法來(lái)提高溶解度，增加藥物的吸收當(dāng)藥物不溶于基質(zhì)而處于混懸狀態(tài)時(shí)，其粒度越小愈有利于溶解吸收。從栓劑基質(zhì)中釋放出的非解離型藥物比解離型的藥物吸收快，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)緩沖鹽調(diào)節(jié)直腸pH改善藥物的吸收。3.基質(zhì)因素基質(zhì)的融化（溶化、液化）時(shí)間：可可豆油半合成椰子油酯：4～5分鐘脂肪性基質(zhì)：10分鐘吐溫類基質(zhì)：15分鐘聚乙二醇：30－50分鐘油溶性基質(zhì)水溶性藥物釋放快水溶性基質(zhì)脂溶性藥物釋放快

吸收促進(jìn)劑：表面活性劑的雙重作用第二節(jié)栓劑的基質(zhì)與附加劑一、栓劑基質(zhì)的要求①室溫時(shí)有適當(dāng)?shù)挠捕群晚g性②不妨礙主藥的作用及含量測(cè)定③對(duì)黏膜無(wú)刺激性、毒性、無(wú)過(guò)敏性④釋藥速度須符合治療要求；⑤具有潤(rùn)濕及乳化的性質(zhì)，能混入較多的水；⑥油脂性基質(zhì)還要求酸值在0.2以下，皂化值為200～245，碘值低于7。栓劑基質(zhì)的理化性質(zhì)分析方法

中國(guó)藥典（一）融點(diǎn)：（二）凝固點(diǎn)：（三）酸值：指脂肪酸1g中含有的游離脂肪酸所需氫氧化鉀的重量（mg)（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物質(zhì)1g中含有的游離酸類和酯類所需KOH的重量（五）碘值：指脂肪100g，當(dāng)充分鹵化時(shí)所需的碘量。（六）羥值：指供試品中1g中含有的羥基。（八）過(guò)氧化值：（九）融變時(shí)限：（十）吸水能力：

基質(zhì)的種類

油脂性基質(zhì)天然：可可豆脂

香果脂、烏桕脂

半合成脂肪酸甘油酯類

包括半合成椰油酯

混合脂肪酸甘油酯

硬脂酸丙二醇酯

半合成脂肪酸酯

氫化植物油

水溶性基質(zhì)甘油明膠

聚乙二醇類聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類泊洛沙母附加劑：吸收促進(jìn)劑

吸收阻滯劑增塑劑抗氧劑（一）油脂性基質(zhì)1.天然油脂可可豆脂（cocoabutter）常溫下為淡黃白色固體，25℃時(shí)即開(kāi)始軟化，在體溫時(shí)能迅速融化。可與多種藥物配伍而不發(fā)生禁忌揮發(fā)油、樟腦、薄荷油使可可豆脂熔點(diǎn)顯著降低甚至液化，可加3％-6％蜂蠟提高其熔點(diǎn)。同質(zhì)多晶型：α、γ晶型不穩(wěn)定,β晶型穩(wěn)定但高溫破壞異構(gòu)化而使熔點(diǎn)降低；故宜緩慢升溫溶解2／3時(shí)停止加熱,余熱熔化剩余部分；易酸敗、軟化酸值、碘值較高，故不穩(wěn)定

2.半合成或全合成脂肪酸甘油酯類

共同特點(diǎn)：

（1）12－18C飽和混合脂肪酸甘油酯,抗熱性好;

（2）常溫固體、腔道內(nèi)很快融化

（3）乳化水份能力強(qiáng)

（4）穩(wěn)定,碘值、過(guò)氧化值、酸值低

（5）生物利用度高

（1）半合成椰油酯由椰油、硬脂酸與甘油酯化而成乳白色或黃白色蠟狀固體四種規(guī)格，即34型、36型、38型、44型最常用的為36型。酸值小于2，皂化值215～235，碘值小于4，羥值小于60無(wú)毒性，無(wú)刺激性（2）半合成山蒼子油酯由蒼子油水解、分離得月桂酸，加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而成。為黃色或乳白色塊狀物，具油脂光澤有34、36型、38型、40型其中38型為最常用。（3）半合成棕櫚油酯（4）硬脂酸丙二醇酯（二）水溶性與親水性基質(zhì)1.甘油明膠組成：明膠、甘油和水溶解緩慢，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間溶解速度可調(diào)節(jié)比例而改變常作陰道栓劑的基質(zhì)與蛋白質(zhì)產(chǎn)生配伍禁忌的藥物不宜用2聚乙二醇類（PEG）(1)PEG400033%PEG600047%水20%(2)PEG154033%PEG600047%水20%

無(wú)生理作用，遇體溫不熔化，能緩緩溶于體液而釋放藥物對(duì)黏膜有一定刺激性，加入約20%的水，可減輕其刺激性，也可在納入腔道前先用水濕潤(rùn)在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄膜以減輕刺激夏天不軟化，不需冷藏二、栓劑的附加劑吸收促進(jìn)劑非離子型表面活性劑：吐溫80發(fā)泡劑：碳酸氫鈉已二酸氮酮：其他：膽酸吸收阻滯劑：海藻酸、HPMC、硬脂酸、蜂蠟、磷脂增塑劑：吐溫80、蓖麻油、甘油、丙二醇抗氧劑：沒(méi)食子酸、鞣酸、抗壞血酸三、基質(zhì)與附加劑的選用1.根據(jù)用藥目的局部作用全身作用2.根據(jù)藥物性質(zhì)速釋緩釋緩解炎性疼痛的脂溶性藥物吲哚美辛在分別以混合脂肪酸甘油酯和PEG1000為基質(zhì)制成栓劑時(shí)，其體外溶出度后者是前者的10倍，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間分別是90min和60min。3.基質(zhì)用量的計(jì)算置換價(jià)（DV，displacementvalue）藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值

f=G：純基質(zhì)平均栓重M：含藥栓的平均重量W：每個(gè)栓劑的平均含藥重量M－W：含藥栓中基質(zhì)的重量

WG-（M-W）則制備每粒栓劑所需基質(zhì)的理論用量為：X=M-W=G-W/f第三節(jié)、栓劑的制備一、制備方法搓捏法:冷壓法:熱熔法（fusionmethod）:二、熱熔法工藝流程藥物基質(zhì)→熔融──混合栓模→潔凈、潤(rùn)滑→灌?！淠纹健鷨⒛！|(zhì)檢→包裝1.栓模準(zhǔn)備（1）栓模選擇與清洗干燥根據(jù)用藥途徑制備工藝特點(diǎn)選擇合適的模型，并清洗干燥陰道栓一般選擇鴨嘴形栓模，肛門栓一般選擇魚(yú)雷形等（2）潤(rùn)滑劑的選用脂肪性基質(zhì)的栓塞，常用軟肥皂、甘油各1份與90%乙醇5份混合制成的潤(rùn)滑劑水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑，則用油類潤(rùn)滑劑，如液狀石蠟或植物油2.栓劑藥物的處理與混合不溶性藥物：細(xì)粉，過(guò)6號(hào)篩油溶性藥物：直接混入已熔化的油脂性基質(zhì)中水溶性藥物：與已溶化的水溶性基質(zhì)混合；或用適量羊毛脂吸收后，與油脂性基質(zhì)混合均勻；制成干浸膏粉，直接與已熔化的油脂性基質(zhì)混勻。

3.栓劑的成型（1）冷壓法：是將藥物與基質(zhì)的銼末置于冷卻的容器內(nèi)混合均勻，然后裝入制栓機(jī)內(nèi)壓成一定形狀的栓劑。（2）熱熔法：是將計(jì)算量的基質(zhì)銼末用水溶或蒸氣浴加熱熔化，溫度不宜過(guò)高，然后按藥物性質(zhì)以不同方法加入，混合均勻，再將熔融態(tài)的含藥基質(zhì)傾入冷卻并涂有潤(rùn)滑劑的模型中至稍微溢出?？跒槎?。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，開(kāi)模取出4.包裝與貯藏包裝單獨(dú)包裝，互不接觸包裝材料：無(wú)毒塑料貯存密閉低溫

30℃

，最好置冰箱注意事項(xiàng)注模前應(yīng)將栓模預(yù)熱（80℃左右），使冷卻緩慢進(jìn)行，如冷卻過(guò)快，成品的硬度、彈性、透明度均受影響。熔融基質(zhì)溫度不易過(guò)高。注模時(shí)如混合物溫度太高會(huì)使稠度變小，所制栓劑易發(fā)生頂端凹陷現(xiàn)象，故應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟认掠诨旌衔锍矶容^大時(shí)注模，并注至?？谏杂幸绯鰹槎龋乙淮巫⑼?。冷卻溫度不易過(guò)低或者時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。

二.特殊栓劑的制備（1）雙層栓劑雙層栓劑的結(jié)構(gòu)分為兩層，其外層較內(nèi)層熔融快，每層內(nèi)含有不同的藥物，給藥后可依次發(fā)揮兩種藥物的作用，也可解決復(fù)方的配伍禁忌實(shí)驗(yàn)室制備用栓模由內(nèi)模與外模組成，制備時(shí)先將內(nèi)模插入外目中心固定好，澆注已熔融的外層含藥基質(zhì)于內(nèi)、外模之間，待凝固后取出內(nèi)模，再將已熔融的內(nèi)層含藥基質(zhì)燒注于空腔中熔封即得。（2）中空栓劑中空栓劑為中有空心的栓劑，空心部分可以填充藥物。先將基質(zhì)制備成栓殼，再填充藥物，最后用基質(zhì)封住尾部即可中空栓劑由于藥物與基質(zhì)不混合，藥物的釋放速度不會(huì)因制劑特性變化而受影響，也可增加制劑穩(wěn)定性。該類栓劑也可制成控釋型制劑。栓劑制成后，即可啟模、推栓、除潤(rùn)滑劑，質(zhì)量檢查合格后即可包裝。六、制備舉例甘油栓雙黃連栓保婦康栓雷公藤雙層栓第四節(jié)、栓劑的質(zhì)量檢查

外觀：完整光滑、無(wú)裂縫、不起霜、不變色。

有效成分含量符合規(guī)定

重量差異10粒，

融變時(shí)限：脂肪性基質(zhì)，3粒30分鐘水溶性基質(zhì)，60分鐘微生物限度必要時(shí)還可檢查熔點(diǎn)范圍、變形試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、藥物的溶出速度與吸收試驗(yàn)等項(xiàng)目新型栓劑一、乳劑型栓劑基質(zhì)處方：明膠20g，甘油30g，蒸餾水30g，麻油20g，制栓劑基質(zhì)100g。制法：明膠浸泡于30g蒸餾水中，待明膠吸水膨脹后，加入甘油，置水浴中加熱溶解，并使之減重10g，保溫80oC，一次加入預(yù)熱至80oC的芝麻油20g，蒸餾水10g，沿一個(gè)方向劇烈攪拌使乳化完全，得O/W乳劑型栓劑基質(zhì)100g。特點(diǎn)：制栓彈性好，融變時(shí)間短，適用于不溶性藥粉、水溶性藥物、脂溶性藥物。二、雙層栓劑內(nèi)外分層：各含不同的藥物,外層熔融較快,先釋放藥物,可先后發(fā)揮兩種藥物的作用。

上下分層：將兩種藥物分別分散于脂溶性和水溶性基質(zhì)中,以便藥物的吸收或避免藥物發(fā)生配伍禁忌。將一種藥物分別分散于脂溶性和水溶性基質(zhì)中,使栓劑在使用時(shí)具有速釋和緩釋作用。將空白基質(zhì)和含藥基質(zhì)制成上下兩層,上層空白基質(zhì)可起到阻止藥物向上擴(kuò)散,提高藥物生物利用度,還可減少藥物的毒副作用。雷公藤雙層栓

①處方：空白層：PEG100004.28g，PEG40004.248g，甘油2.04ml。含藥層：PEG100004.248g，PEG40004.248g，甘油2.04ml，雷公藤提取物物0.960g②制法：先將空白層基質(zhì)熔化，按每孔0.5g注模，待冷凝后再將含藥層基質(zhì)