2016年第四季度疑難病例討論病史匯報患者，女性，29歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高一天”于2013年12月23號收住我院.患者一天前體檢發(fā)現(xiàn)血糖高，“餐后2小時血糖14.15mmol/L”，無口干多飲多尿，無視物模糊，無手足麻木，無胸悶胸痛，無間歇性跛行，無怕熱多汗，無脾氣暴躁，無體重下降，為進一步診治門診擬“糖尿病”收住入院。病來精神軟，睡眠胃納一般，二便無殊，體重無明顯變化。既往史和家族史無吸煙飲酒史。未婚未育。母親，外婆均有糖尿病病史，無聽力下降病史健在。獨生女。體格檢查T36.8℃，P70次/分，R18次/分，BP110/70mmHg，身高163cm，體重42kg，BMI

15.81Kg/m2，無突眼，甲狀腺未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率70次/分,律尚齊，腹平軟，肝脾肋下未及，無壓痛及反跳痛，四肢肌力Ⅴ級，雙下肢無水腫，雙足背動脈搏動可及對稱，病理反射陰性。輔助檢查2013.12.23生化：K

5.31mmol/L，NA

138.0mmol/L，URIC

453μmol/L，GLU10.59mmol/L，ALT

48U/L，AST

35U/L，TG

3.05mmol/L。糖化血紅蛋白

7.1%腫瘤全套，免疫功能以及凝血功能正常范圍。糖尿病相關(guān)抗體，ANA，ANCA均陰性。乙肝三系、肝炎抗體以及自身免疫性肝病抗體均陰性。腎上腺功能：ACTH

（8am）

6.10pmol/L，（4pm）3.91pmol/LFF （8am）

216.67ug/L，

(4pm)

127.56ug/L甲狀腺功能：TT3

1.33nmol/L，TT4

90.67nmol/L，F(xiàn)T33.95pmol/L，F(xiàn)T4

15.15pmol/L，TSH

1.056mIU/L，TGAb0.95IU/ml，TPOAb

0.23IU/ml·

性激素全套

E2

346.1pmol/l,LH

17.23IU/L

FSH

5.0IU/LProg3.31nmol/l

PRL

258.3mIU/L,TT

0.53nmol/L·

0min·

60min·

120min·

180min·

血·10·10·11·11糖.20.74.62.82(mmol/l)·

胰·11·19·29·29島素.8.9.8.2(mU/L)·

C·1.·1.·1.·2.肽12489116(mmol/L)輔助檢查2013-12-24胸片：兩肺未見明顯異常。彩超：肝區(qū)回聲改變，膽胰脾雙腎未見異常，雙下肢雙頸動脈超聲檢查未見異常。24小時尿蛋白定量：79.0mg/24h。24小時尿微量白蛋白：43.0mg/24h。血肌酐(測Ccr用)：Cr

60.0μmol/L，Ccr

101.7ml/min。眼科會診：未見異常。出院診斷：2型糖尿病(糖尿病腎病III期)高尿酸血癥出院醫(yī)囑：諾和銳30筆芯 早8u晚4u餐前即刻

皮下注射診斷以及治療隨診2015.10.14糖化血紅蛋白5.2%FPG

6.77mmol/l第二次住院2015年10月25號患者因“突發(fā)四肢抽搐9小時余”收住某市級醫(yī)院。患者9小時前睡眠時突發(fā)四肢抽搐，伴有牙關(guān)緊閉，約2-3分鐘，無雙眼上翻，無惡心嘔吐，而后停止抽搐約10分鐘再次抽搐，遂由120插管后急送醫(yī)院，急診測體溫36.9℃，血糖14.5mmol/L，查頭顱CT：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)丘腦及齒狀核對稱高密度影，鈣化考慮。予對癥處理后，為進一步治療，擬“抽搐待查”收住入院。體格檢查T

38.1℃，P

96次/分，R

16次/分，BP

95/60mmHg，雙瞳孔對光反射存在，雙肺呼吸音粗，可聞及少量啰音，心率96次/分，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫，病理征未引出。輔助檢查·

急診血常規(guī)：白細胞19.5*10^9/L，中性粒細胞90.7%，淋巴細胞

6.4%，CRP5mg/L；·

急診生化：葡萄糖13.49mmol/L，鈣2.05mmol/L，鈉

138mmol/L，鉀4.30mmol/L，氯102mmol/L，肌酸激酶402U/L，肌酸激酶同工酶36U/L，肝腎功能正常范圍。當日復(fù)查：血鈣1.99mmol/L，血漿乳酸2.5mmol/l。輔助檢查入院后生化：葡萄糖7.31mmol/L，鈣2.20mmol/L，肌酸激酶459U/L，肌酸激酶同工酶17U/L，血淀粉酶101U/L,鈉139mmol/L，鉀4.07mmol/L，氯109mmol/L，肝腎功能正常。同步甲狀旁腺26pg/ml（參考值15-65）HbA1c

5.20%；甲功：TT3

0.64ug/l，TT4

70.80ug/l，F(xiàn)T3

2.27pmol/L，F(xiàn)T413.82pmol/L，TSH

0.193mIU/L

TG

8.4ng/ml

TPOAb

﹤28kU/L；尿常規(guī)：隱血：+++，蛋白+-，紅細胞（鏡檢）+++。乙肝三系肥大試驗、腫瘤六項、貧血五項、自身抗體檢測、血管炎相關(guān)抗體、免疫功能未見異常。輔助檢查腦脊液常規(guī)：外觀透明；隱血試驗陰性，有核細胞1/ul，紅細胞283/ul，潘氏試驗陰性。隱球菌未檢到。腦脊液生化：蛋白含量25.0mg/dL。葡萄糖4.37mmol/L,氯化物125mmol/L。腦脊液一般細菌、真菌培養(yǎng)及鑒定+培養(yǎng)無細菌生長，培養(yǎng)未檢測到細菌。輔助檢查輔助檢查床邊胸片示未見明顯異常。上腹部+泌尿系+雙側(cè)頸動脈B超均未見異常。心臟超聲、經(jīng)陰道子宮附件B超未見異常。輔助檢查頭顱CT：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)丘腦及齒狀核對稱高密度影，鈣化考慮，請結(jié)合臨床除外甲狀旁腺功能減退改變可能。顱腦MRI平掃+彌散：小腦萎縮考慮。兩側(cè)腦室旁及基底節(jié)區(qū)少許腔隙灶。·

入院后給予哌拉西林他唑巴針抗感染，德巴金片

0.5gbid預(yù)防癲癇發(fā)作，改善微循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)等治療?！?/p>

出院情況：患者無肢體抽搐再發(fā)，查體：神志清，言語清，對答切題，四肢肌力V級，肌張力正常。出院診斷1、雙側(cè)基底節(jié)小腦齒狀核鈣化繼發(fā)性癲癇癲癇持續(xù)狀態(tài)2、假性甲狀旁腺功能低下3、2型糖尿病4、肺部感染第三次住院患者于2016年2月1號因“左側(cè)舌尖疼痛，口角抽搐2天余”收住某省級醫(yī)院。體格檢查T

37.0℃,P

102次/分，R

20次/分，BP

117/86mmHg，身高163cm，體重35kg，BMI

13.17Kg/m2，體型消瘦，神清，精神軟，運動性失語，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射存在，眼球運動可，水平眼震陽性，額紋、鼻唇溝雙側(cè)對稱，伸舌左偏，左側(cè)口角以及面部陣發(fā)性抽搐，四肢肌力V級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱，雙側(cè)巴氏征陰性，雙側(cè)痛覺對稱存在，深感覺檢查不配合，頸軟無抵抗，kernig征陰性，閉目難立征可疑陽性。血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能，血電解質(zhì)，血脂，凝血功能，貧血三項未見明顯異?！?/p>

β-羥丁酸0.89mmol/L(0.03-0.3)糖化血紅蛋白5.7%

糖尿病相關(guān)抗體，免疫五項，腦脊液自身免疫性腦炎抗體陰性。輔助檢查輔助檢查·B超：肝膽胰脾雙腎甲狀腺，心超未見異常。·腦電圖：輕度異常。動態(tài)腦電圖：中度異常，右側(cè)偏勝伴癇樣放電·眼底照相：未見視網(wǎng)膜色素變性?！ぜ‰妶D：右腓總運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。左尺淺支感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。右股內(nèi)側(cè)肌檢肌有部分神經(jīng)源性損害表現(xiàn)輔助檢查·（2016.02.03）頭顱磁共振：右側(cè)顳頂葉皮層異常信號，性質(zhì)待定，建議MRS檢查，兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦T1WI信號可疑增高，請結(jié)合臨床。MRIMRI磁共振波譜·（2016.02.04）頭顱MRS：右側(cè)額顳葉皮層區(qū)MRS顯示：NAA明顯下降，Cho不高，Lac峰明顯，Lip少量?？紤]：右側(cè)額顳葉皮層病變區(qū)上述MRS提示非腫瘤性病灶，局部低氧代謝。兩側(cè)腦室旁少許腔隙灶。附見：前次MRI兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦齒狀核區(qū)域短時一稍高信號，建議頭顱CT觀察有無異常鈣化。MRS?·討論：1.診斷？2.下一步治療？輔助檢查乳酸運動誘發(fā)試驗血乳酸（運動前）：3.5mmol/L，血乳酸運動后即刻12.8mmol/L，運動后10min血乳酸10.5mmol/L輔助檢查2016.3.10浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究中心基因檢測：該患者檢出mtDNA

A3243G突變，支持臨床診斷?；蛟\斷圖片出院診斷線粒體腦肌病癥狀性癲癇3.2型糖尿病·出院治療：左乙拉西坦片0.5g

bid輔酶Q10片10mg

tid維生素B2片5mg

tid

4.維生素E膠囊100mg

bid5.左卡尼汀口服溶液1支bid隨訪·

2016年4月門診情況：患者自覺癥狀改善，言語欠流利，能理解他人言語?！?/p>

2016年6月10號出現(xiàn)雙耳聽力下降，五官科就診：純音測聽雙耳中度感音神經(jīng)性聾，聲導(dǎo)抗A型曲線，聲反射未引出，耳聲發(fā)射DPOAE左側(cè)0.5-1.5KHZ，右側(cè)1-1.5KHZ可引出反應(yīng)閾提高，余頻率未引出。第四次住院患者因“語言表達困難4個月，耳聾伴發(fā)熱10天”于2016年6月20日再次就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。患者4個月前開始出現(xiàn)語言表達困難，口齒含糊，反應(yīng)遲緩，當時有耳鳴，發(fā)熱，伴惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無胸悶氣急，無肢體麻木，予“改善循環(huán)，改善腦功能、營養(yǎng)神經(jīng)、護胃護肝”等治療后口齒含糊好轉(zhuǎn)，近10天出現(xiàn)雙耳耳聾，伴有低熱，視力下降，惡心嘔吐，嘔吐少量胃內(nèi)容物，伴右側(cè)腳掌處麻木，無腹痛腹瀉，無胸悶氣急，今來我院門診就診，為進一步系統(tǒng)診治，收住入院。病來，神清，精神軟，納少，寐差，大小便基本同前，體重4個月減輕10kg。體格檢查T37.8℃，P74次/分，R20次/分，BP102/69mmHg，身高163cm，體重35kg，BMI

13.17Kg/m2，體型消瘦，神清，精神軟，運動性失語，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射存在，眼球運動可，水平眼震陽性，額紋、鼻唇溝雙側(cè)對稱，伸舌居中，雙耳聽力下降，四肢肌力V級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱，雙側(cè)巴氏征陰性，雙側(cè)痛覺對稱存在，深感覺檢查不配合，頸軟無抵抗，kernig征陰性，閉目難立征可疑陽性。隨訪入院后患者家屬診治態(tài)度消極，拒絕進一步檢查，對癥處理后自動出院。最后診斷線粒體3243A→G突變型糖尿病線粒體腦肌病癥狀性癲癇線粒體糖尿?。∕DM）線粒體糖尿病（MDM）

1995年我國項坤三等報道了中國第一例由該位點突變致糖尿病家系，證實了在中國人群中也存在線粒體糖尿病。目前已發(fā)現(xiàn)100多個線粒體糖尿病家系。

2005年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會對線粒體糖尿病進行了總結(jié)并對該疾病的診斷和治療提出了指導(dǎo)意見。線粒體疾病的共同特征線粒體糖尿病目前國內(nèi)外研究報道與糖尿病相關(guān)的mtDNA突變點多達50余種，其中最常見的是tRNALeu(UUR)3243A→G，突變率和突變位點因地域和種族而異。其他突變包括：點突變：如C3256T,A3264C,T3271C重復(fù)缺失均遠較tRNALeu(UUR)3243A→G少見，通常為文獻個案報道上海第六人民醫(yī)院項坤三等曾進行了大樣本病例對照研究，發(fā)現(xiàn)線粒體基因tRNALeu(URR)3243

A→G突變是中國人線粒體糖尿病的主要致病基因，而14709，3316，3394，12026位點變異可能是中國人線粒體基因多態(tài)。·

tRNALeu(UUR)3243A→G是目前國際上惟一公認的線粒體糖尿病致病點突變該突變位點在隨機挑選的糖尿病人群中為0.4-1.8%，與國外報道的1.5%大致相同，在有糖尿病家族史、發(fā)病早(小于等45歲)、體型非肥胖、口服降糖藥失效的糖尿病人群中篩查則可升至

2.5%-11.1%。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會．線粒體基因突變糖尿病的現(xiàn)狀及篩查與診治的建議[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85：1951—1956．線粒體糖尿病發(fā)病機制線粒體糖尿病發(fā)病機制氧化磷酸化受損普遍認為β

細胞內(nèi)突變的mtDNA導(dǎo)致線粒體蛋白合成缺陷,氧化磷酸化水平下降,ATPADP比值下降,影響了鉀離子通道與鈣離子通道的開關(guān),致使葡萄糖介導(dǎo)的胰島素的分泌下降，引起糖尿病。胰島細胞程序性死亡突變的線粒體內(nèi)氧自由基和超氧化物歧化酶增多，衰老加劇及自由基產(chǎn)物引起的DNA破壞導(dǎo)致胰島β細胞程序性死亡，引起糖尿病的發(fā)生。線粒體糖尿病發(fā)病機制鈣離子平衡的破壞含有3243點突變線粒體的雜交細胞實驗證實:突變的線粒體細胞內(nèi)的鈣離子的平衡產(chǎn)生明顯影響,鈣離子回到基礎(chǔ)水平顯著滯后,表明突變不僅通過細胞內(nèi)的能量代謝影響胰島素的分泌,還通過改變鈣離子的濃度,進而影響能量代謝與胰島素分泌的生物耦聯(lián)機制。核蛋白基因下調(diào)Jahangir

Tafrechi等通過微陣列分析了突變攜帶者的核基因的表達,發(fā)mtDNA突變影響了核基因的表達,突變細胞內(nèi)核蛋白及其編碼基因的表達均出現(xiàn)下降,因為胰島β細胞合成胰島素需要大量的核糖體蛋白,此蛋白合成的明顯下降,導(dǎo)致胰島素分泌下降。線粒體糖尿病的臨床特點線粒體糖尿病臨床特點有母系遺傳糖尿病家族史，但并非所有成員均出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，這是線粒體遺傳病的特征之一——閾值效應(yīng)。神經(jīng)性耳聾：60%以上的患者伴發(fā)不同程度的聽力障礙，多表現(xiàn)為雙側(cè)高頻神經(jīng)性耳聾，隨年齡增長呈進行性聽力下降，又稱母系遺傳糖尿病伴神經(jīng)性耳聾（MIDD）。非肥胖：BMI一般小于24kg/m2發(fā)病早，年齡輕，一般小于45歲，且呈現(xiàn)子代發(fā)病年齡明顯早于母代胰島細胞分泌功能呈進行性衰退：早起磺脲類藥物，晚期胰島素治療合并其他系統(tǒng)疾病如：神經(jīng)肌肉病變（MELAS綜合征），心肌病變，視網(wǎng)膜病變等。MELAS綜合征MELAS:線粒體腦肌病，乳酸性酸中毒，卒中樣發(fā)作10～40歲發(fā)病,首發(fā)癥狀為運動不耐受、卒中樣發(fā)作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。并有肢體無力、抽搐或陣發(fā)性頭痛、智能低下、癡呆。常有肌肉酸痛，壓痛，肌萎縮少見乳酸血癥。肌活檢見RRF、異常線粒體和晶格樣包涵體。CT可見30%～70%蒼白球鈣化,MRI皮層有層狀異常信號的特征所見。基因檢測可見3243或3271核苷酸點突變。其他系統(tǒng)(2)心臟肥厚型心肌病、擴張型心肌病、傳導(dǎo)阻滯及心力衰竭。(3)視網(wǎng)膜 不典型色素性視網(wǎng)膜病變。用眼底鏡和視網(wǎng)膜熒光鏡檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜呈顆粒狀“胡椒和鹽”樣外觀,某些區(qū)域有色素上皮萎縮,

但視力沒有影響。(4)內(nèi)分泌系統(tǒng) 除糖尿病外還可見甲狀腺功能異常、低鈣血癥、性腺功能低下、生長激素缺乏。(5)其它 腎病、酒后潮紅、胰島素誘發(fā)的水腫、反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)等,

最近有胃腸功能失調(diào)的報道。影像學(xué)特點CT對線粒體糖尿病早期顱內(nèi)病變顯示欠佳，隨著疾病進展，可顯示一些間接征象：30-70%蒼白球鈣化皮質(zhì)的灶狀壞死呈低密度病灶雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化時病灶呈不規(guī)則的高密度影腦萎縮時腦溝、腦裂深寬、腦室擴大及蛛網(wǎng)膜下腔增寬等。CT影像學(xué)特點MR的表現(xiàn)具有一定的特征性，對其的診斷具有一定的提示價值(1)病灶多發(fā)或單發(fā)，新舊病灶并存，病灶形態(tài)及部位多變；(2)病灶呈T1WI低信號，T2WI高信號，F(xiàn)LAIR序列高信號。（3）好發(fā)于顳頂枕葉，以灰質(zhì)損害為主，可累及腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，灰白質(zhì)界限欠清，散在異常信號，與腦動脈供血區(qū)無關(guān)聯(lián)(4)舊病灶局部以腦萎縮和腦室擴大為主要表現(xiàn)，皮質(zhì)變薄，腦溝增寬，極少出現(xiàn)軟化灶；部分病例急性期腦組織輕度腫脹，有輕度占位效應(yīng)，程較長者一般占位效應(yīng)均不明顯；(5)增強掃描無強化，對稱或不對稱的基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干等大腦深層灰質(zhì)神經(jīng)核團內(nèi)鐵質(zhì)沉積，信號異常；(6)卒中樣發(fā)作時臨床表現(xiàn)與腦梗死相似，但病灶的范圍、分布與腦動脈供血區(qū)不一致；（7）MAS檢查Lac峰的升高及不同程度LAA峰的降低。MRI肌電圖·

肌電圖常表現(xiàn)為肌源性損害，少數(shù)病例神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示周圍神經(jīng)損害?！?/p>

肌肉病理組織活檢在Gomori染色出現(xiàn)特征性破碎紅纖維（RRF），經(jīng)SDH染色后出現(xiàn)肌間小血管強染（SSV）和破碎藍纖維（RBF）。電鏡下骨骼肌的肌纖維、血管內(nèi)皮細胞核平滑肌細胞內(nèi)線粒體增生，伴隨髓鞘樣結(jié)構(gòu)及包涵體形成。乳酸關(guān)系·

線粒體糖尿病患者能在血液和腦脊液中檢測到乳酸含量增高，乳酸運動誘發(fā)試驗陽性，因此乳酸含量和乳酸運動誘發(fā)試驗可以作為線粒體功能障礙的初步篩選乳酸運動誘發(fā)試驗:靜態(tài)下抽取靜脈血3ml，乳酸測定管用EDTA抗凝，然后受試者在自行車功能儀上蹬車運動，轉(zhuǎn)速限制在

20～40

r／min(功率約

15w)，恒速運動15

min后立即抽取靜脈血

4

ml；休息

10min時再次抽血。運動后10分鐘不恢復(fù)正?；蚯昂髮Ρ壬?.0mmo/l以上為異常?！つ壳斑\動方式多種多樣，尚無公認的統(tǒng)一方法，運動量也難以標化，所以只有乳酸／丙酮酸比值還有一定意義。血清乳酸／丙酮酸比值是細胞內(nèi)氧化還原代謝指標，比值<20為正常，呼吸鏈缺陷時增高。血乳酸／丙酮酸