基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院“雙青”后備人才申請(qǐng)書（2018年度）申請(qǐng)人陳濤教研室人體解剖與組織胚胎學(xué)申報(bào)類別杰青后備人才研究方向慢性痛的中樞調(diào)控機(jī)制空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院制

一、基本信息申請(qǐng)人信息姓名陳濤性別男出生年月1976.04學(xué)歷博士學(xué)位博士職稱教授電子郵箱chtkkl@教研室人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室研究方向慢性痛的中樞調(diào)控機(jī)制教育經(jīng)歷2001.09–2007.07，第四軍醫(yī)大學(xué)，人體解剖與組織胚胎學(xué)，博士，導(dǎo)師：李云慶1994.09–1999.07，第四軍醫(yī)大學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)，學(xué)士科研工作經(jīng)歷2013.09-至今第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，教授2015.08-09日本九州大學(xué)訪問學(xué)者2007.07-2013.09第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，講師2008.11-2012.06加拿大多倫多大學(xué)，博士后1999.07-2007.07第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室，助教二、科研成果近年主要從事慢性痛的中樞調(diào)控機(jī)制的基礎(chǔ)研究。專業(yè)特長(zhǎng)為神經(jīng)形態(tài)學(xué)及電生理學(xué)研究。至今，共發(fā)表SCI收錄論文52篇，總影響因子358。其中，以通訊作者和第一作者在Science,Neuropsychopharmachology,NatureCommunications,JNeurosci,Cerebcortex等神經(jīng)科學(xué)和痛覺研究權(quán)威學(xué)術(shù)刊物發(fā)表論文20篇，平均影響因子6.8，引用450余次。以共同作者在Nature，Neuron，Brain，SciTranslMed，JNeurosci等發(fā)表多篇論文。在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)告論文6篇，并多次獲邀在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議發(fā)言。以項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目3項(xiàng)，加拿大國(guó)立健康研究院（CIHR）博士后科研基金1項(xiàng)，軍隊(duì)重大項(xiàng)目子課題1項(xiàng)?？傎Y助經(jīng)費(fèi)300萬。并參加多個(gè)國(guó)家和軍隊(duì)重大及重點(diǎn)課題。獲中國(guó)人民解放軍原總后勤部科技新星，總后裝備部專家?guī)斐蓡T，軍隊(duì)二類人才津貼。代表性論著（2013年1月至今，限填10篇）1.按照論文發(fā)表時(shí)作者順序列出全部作者姓名、論文題目、期刊名稱、發(fā)表年代、卷（期）及起止頁碼2.在論文作者姓名后注明第一/通訊作者情況：所有第一、共同第一作者均加注上標(biāo)“#”字樣，通訊作者及共同通訊作者均加注上標(biāo)“*”字樣，本人姓名加粗顯示3.影響因子以JCR2017為準(zhǔn)1Chen,Tao(#),Taniguchi,Wataru,Chen,Qi-Yu,Tozaki-SaitohHidetoshi,SongQian,LiuRen-Hao,KogaKohei,MatsudaTsuyoshi,Kaito-SugimuraYae,WangJian,LiZhi-Hua,LuYa-Cheng,InoueKazuhide,TsudaMakoto,LiYun-Qing*,NakatsukaTerumasa*,ZhuoMin*.Top-downdescendingfacilitationofspinalsensoryexcitatorytransmissionfromtheanteriorcingulatecortex.NatureCommunications(accepted).IF=12.142SongQ,ZhengHW,LiXH,HuganirRL,KunerT,ZhuoM,ChenT(*).SelectivePhosphorylationofAMPAReceptorContributestotheNetworkofLong-TermPotentiationintheAnteriorCingulateCortex.JNeurosci.2017Aug30;37(35):8534-8548.IF=5.993Chen,Tao(#),Lu,Jing-Shan，Song,Qian，Liu,Ming-Gang，Koga,Kohei，Descalzi,Giannina，Li,Yun-Qing*,Zhuo,Min*.PharmacologicalrescueofcorticalsynapticandnetworkpotentiationinamousemodelforfragileXsyndrome.Neuropsychopharmacology，2014，39（8）:1955-1967.IF=8.584Li,Xiang-Yao(#),Ko,Hyoung-Gon(#),Chen,Tao(#),Descalzi,Giannina，Koga,Kohei，Wang,Hansen，Kim,SusanS，Shang,Yuze，Kwak,Chuljung，Park,Soo-Won，Shim,Jaehoon，Lee,Kyungmin，Collingridge,GrahamL，Kaang,Bong-Kiun，Zhuo,Min.AlleviatingneuropathicpainhypersensitivitybyinhibitingPKMzetaintheanteriorcingulatecortex.Science，2010，330(6009):1400-1404.IF=31.25Chen,Tao(#),Li,Jing，F(xiàn)eng,Ban，Hui,Rui，Dong,Yu-Lin，Huo,Fu-Quan，Zhang,Ting，Yin,Jun-Bin，Du,Jian-Qing，Li,Yun-Qing(*).MechanismUnderlyingtheAnalgesicEffectExertedbyEndomorphin-1intheratVentrolateralPeriaqueductalGray.MolecularNeurobiology,2016;53(3):2036-53.IF=6.126Chen,Tao(#),O'Den,Gerile，Song,Qian，Koga,Kohei，Zhang,Ming-Ming，Zhuo,Min(*).Adenylylcyclasesubtype1isessentialforlate-phaselongtermpotentiationandspatialpropagationofsynapticresponsesintheanteriorcingulatecortexofadultmice.MolecularPain，2014，10：65-65.IF=3.577Chen,Tao(#),Wang,Wen，Dong,Yu-Lin，Zhang,Ming-Ming，Wang,Jian，Koga,Kohei，Liao,Yong-Hui，Li,Jin-Lian，Budisantoso,Timotheus，Shigemoto,Ryuichi，Itakura,Makoto，Huganir,RichardL，Li,Yun-Qing，Zhuo,Min.PostsynapticinsertionofAMPAreceptorontocorticalpyramidalneuronsintheanteriorcingulatecortexafterperipheralnerveinjury.MolecularBrain，2014,7:76-76.IF=4.28Chen,Tao(#),Koga,Kohei,Descalzi,Giannina，Qiu,Shuang，Wang,Jian，Zhang,Le-Shi，Zhang,Zhi-Jian，He,Xiao-Bin，Qin,Xin，Xu,Fu-Qiang，Hu,Ji，Wei,Feng，Huganir,RichardL，Li,Yun-Qing(*)，Zhuo,Min.Postsynapticpotentiationofcorticospinalprojectingneuronsintheanteriorcingulatecortexafternerveinjury.，MolecularPain，2014,10:33-33.IF=3.579Chen,Tao(#),Wang,Xiao-Lin，Qu,Juan，Wang,Wei，Zhang,Ting，Yanagawa,Yuchio，Wu,Sheng-Xi，Li,Yun-Qing，Neurokinin-1receptor-expressingneuronsthatcontainserotoninandgamma-aminobutyricacidintheratrostroventromedialmedullaareinvolvedinpainprocessing.JournalofPain，2013，14（8）：778-792IF=4.210LiXH,SongQ,ChenT(*),ZhuoM*.Characterizationofpostsynapticcalciumsignalsinthepyramidalneuronsofanteriorcingulatecortex.MolPain.2017Jan-Dec;13:1744806917719847.IF=3.57承擔(dān)科研項(xiàng)目情況（限填5項(xiàng)）序號(hào)項(xiàng)目名稱項(xiàng)目類別資助金額起止時(shí)間1中縫背核至島葉的5-羥色胺能投射通路參與痛覺及負(fù)性情緒調(diào)控的機(jī)制國(guó)科金面上60萬元2017.01至2020.122軍隊(duì)腦計(jì)劃子課題軍隊(duì)后勤科研100萬元2017.01至2020.123脆性x基因綜合征小鼠前額葉皮層突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)特性研究國(guó)科金面上80萬元2014.01至2017.124InvestigationofFMRP-relatedchangesindendriticmorphologyandintrinsicpropertiesofACCpyramidalcellsCIHR/FXRFC博士后研究基金9萬加元2010.05-2012.045內(nèi)嗎啡肽調(diào)控導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)內(nèi)鎮(zhèn)痛環(huán)路的機(jī)制國(guó)科金青年20萬元20029.01-2011.12科研獲獎(jiǎng)（限填5項(xiàng)）序號(hào)成果名稱獎(jiǎng)項(xiàng)類別獲獎(jiǎng)等級(jí)獲獎(jiǎng)時(shí)間1三、工作基礎(chǔ)慢性痛是一類嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，多種因素均可導(dǎo)致慢性痛，其中尤以神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性痛最為常見。然而到目前為止，依然缺乏針對(duì)慢性痛有效的預(yù)防和治療措施，部分原因是由于慢性痛發(fā)生、發(fā)展和調(diào)控的機(jī)制不夠清楚，并且缺乏有效的干預(yù)靶點(diǎn)。近年來，人們逐漸意識(shí)到腦內(nèi)谷氨酸能突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longtermpotentiation,LTP）是慢性痛發(fā)生發(fā)展的重要細(xì)胞學(xué)機(jī)制ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Li,2010#3"2,\o"Kronschlager,2016#6"3]。慢性痛患者主訴最多見的觸痛以及痛敏現(xiàn)象，往往是由于感覺信息傳遞通路突觸傳遞的異常增強(qiáng)所致。搞清楚突觸傳遞的異常增強(qiáng)機(jī)制，對(duì)于理解慢性痛的產(chǎn)生和惡化可能具有決定性的意義。前扣帶回（ACC）作為與慢性痛以及負(fù)性情緒關(guān)系密切的核團(tuán)，在慢性痛的發(fā)生、發(fā)展和調(diào)控中均起到重要作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zhuo</Author><Year>2016</Year><RecNum>5</RecNum><DisplayText>[5]</DisplayText><record><rec-number>5</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vstt9zaavrdw5we5srwp2avs0dra2zrt25vf">5</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zhuo,M.</author></authors></contributors><auth-address>CenterforNeuronandDisease,FrontierInstitutesofScienceandTechnology,Xi'anJiaotongUniversity,Xi'an,710049,China;DepartmentofPhysiology,FacultyofMedicine,UniversityofToronto,1King'sCollegeCircle,Toronto,OntarioM5S1A8,Canada;CentreforthestudyofPain,UniversityofToronto,OntarioM5S1A8,Canada.Electronicaddress:minzhuo10@.</auth-address><titles><title>NeuralMechanismsUnderlyingAnxiety-ChronicPainInteractions</title><secondary-title>TrendsNeurosci</secondary-title><alt-title>Trendsinneurosciences</alt-title></titles><periodical><full-title>TrendsNeurosci</full-title><abbr-1>Trendsinneurosciences</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>TrendsNeurosci</full-title><abbr-1>Trendsinneurosciences</abbr-1></alt-periodical><pages>136-145</pages><volume>39</volume><number>3</number><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Anxiety/*physiopathology</keyword><keyword>AnxietyDisorders/physiopathology</keyword><keyword>ChronicPain/*physiopathology/*psychology</keyword><keyword>GyrusCinguli/*physiopathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Long-TermPotentiation/*physiology</keyword><keyword>Neurons/*physiology</keyword></keywords><dates><year>2016</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>1878-108X(Electronic) 0166-2236(Linking)</isbn><accession-num>26878750</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/26878750</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.tins.2016.01.006</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"Zhuo,2016#5"5]。申請(qǐng)人的工作主要圍繞ACC內(nèi)的突觸可塑性對(duì)于慢性痛的調(diào)控展開，主要的創(chuàng)新工作和學(xué)術(shù)成績(jī)?nèi)缦拢篈CC參與慢性痛發(fā)生和維持的分子機(jī)制ACC是參與痛覺調(diào)控的重要核團(tuán)，我們的工作首先著眼于研究ACC參與痛覺調(diào)控的分子機(jī)制。主要的發(fā)現(xiàn)是：（1）PKMzeta參與LTP以及慢性痛的維持慢性痛的細(xì)胞學(xué)特征是谷氨酸能興奮性突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，即LTP現(xiàn)象。一般認(rèn)為L(zhǎng)TP只能在誘導(dǎo)（induction）的過程中進(jìn)行調(diào)控和抑制，進(jìn)入維持期（maintenance）則無法逆轉(zhuǎn)。這也是疼痛僅能在發(fā)生階段進(jìn)行調(diào)節(jié)，而一旦進(jìn)入晚期形成慢性痛便難以治療的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。而我們發(fā)現(xiàn)皮層錐體細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)分子PKMzeta對(duì)于LTP的維持至關(guān)重要，抑制了PKMzeta的活性可以完全抑制LTP的維持期。與此同時(shí)，抑制了前扣帶回（ACC）內(nèi)的PKMzeta也明顯抑制了神經(jīng)結(jié)扎導(dǎo)致的動(dòng)物慢性痛行為，而抑制痛覺初級(jí)傳入門戶脊髓內(nèi)的PKMzeta卻無此效應(yīng)。最后，我們進(jìn)一步證明了ACC內(nèi)PKMzeta的活性是由NMDA受體偶聯(lián)的腺苷環(huán)化酶AC1至下游的PKA通路所介導(dǎo)。該系列結(jié)果首次報(bào)道了通過抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子可以抑制皮層LTP的維持相，并成功證明了高位中樞——皮層內(nèi)LTP的維持期與慢性痛的維持期具有直接的相關(guān)性，從而使得人們認(rèn)識(shí)到慢性痛是有可能被治療乃至痊愈的；皮層在慢性痛的治療中具有重要的地位，也為不斷尋找治療慢性痛新的藥物靶點(diǎn)提供了希望。該結(jié)果以共同第一作者身份發(fā)表在Science（2010）上ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Li,2010#3"2]。文章一經(jīng)發(fā)表便引起廣泛的國(guó)際反響，先后被Nature,ScienceSignal等雜志以及F1000，Myscience等專業(yè)評(píng)測(cè)機(jī)構(gòu)和網(wǎng)站引為highlight進(jìn)行報(bào)道。ScienceSignal更是將我們的工作作為editor’schoice作為重點(diǎn)報(bào)道，認(rèn)為我們的工作尋找到了慢性痛治療的一個(gè)可靠的靶點(diǎn)（apromisingtargetforthetreatmentforchronicpain）。目前已經(jīng)被他引147次。（2）皮層內(nèi)FMRP缺乏導(dǎo)致晚期LTP的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系受損和痛相關(guān)負(fù)性情緒缺陷慢性痛除了直接帶來疼痛的困擾之外，患者往往伴隨焦慮、抑郁等負(fù)性情緒。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)脆性X基因綜合征（FXS）患者和Fmr1缺陷型小鼠均出現(xiàn)明顯的痛覺和與痛感受密切相關(guān)的恐懼、焦慮缺失現(xiàn)象。因?yàn)槠映藚⑴c痛覺的調(diào)控之外，與負(fù)性情緒的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，因此我們的工作也著眼于皮層內(nèi)FMRP缺失導(dǎo)致的痛和痛情緒的變化。在實(shí)驗(yàn)中我們采用了新的電生理學(xué)技術(shù)，即應(yīng)用64位多通道記錄儀同時(shí)記錄ACC內(nèi)64個(gè)不同位點(diǎn)的電生理學(xué)特性并對(duì)其網(wǎng)絡(luò)特性展開研究。研究發(fā)現(xiàn)，ACC內(nèi)給予一個(gè)點(diǎn)的誘導(dǎo)刺激，可以引發(fā)周圍大量通道的突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程晚期增強(qiáng)現(xiàn)象（LatePhase-LTP，L-LTP)，然而這種LTP現(xiàn)象并不存在于所有的活性通道中，有些通道只出現(xiàn)短時(shí)程的放電增強(qiáng)或者不增強(qiáng)。這也是首次發(fā)現(xiàn)LTP現(xiàn)象的通路選擇性現(xiàn)象。在Fmr1缺陷型小鼠，ACC內(nèi)多通道的LTP現(xiàn)象大大減弱，伴隨著痛覺和恐懼記憶學(xué)習(xí)能力的缺失。如果給予mGluR5受體和下游信號(hào)分子的拮抗劑，則可以翻轉(zhuǎn)Fmr1缺陷小鼠網(wǎng)絡(luò)LTP、痛覺和恐懼學(xué)習(xí)能力的缺失。并且上述藥物的作用主要是通過激活谷氨酸NMDA受體，促進(jìn)細(xì)胞膜AMPA受體1亞型表達(dá)增加而實(shí)現(xiàn)的。該結(jié)果首次提出Fmr1基因缺陷導(dǎo)致的痛覺和痛情緒缺失可能是因?yàn)橐种屏薃CC內(nèi)的L-LTP而引起，并提出了可能的藥物作用靶點(diǎn)。相關(guān)文章以第一作者身份發(fā)表在Nature子刊Neuropsychopharmachology（2014）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2014#23"6]。也受邀在2014年3月在西安舉辦的“國(guó)際神經(jīng)和疾病前沿研討會(huì)”上以“PharmacologicalrescueofcorticalsynapticandnetworkpotentiationinamousemodelforfragileXsyndrome”為題做大會(huì)報(bào)告。（3）皮層網(wǎng)絡(luò)LTP的誘導(dǎo)存在與海馬不同的機(jī)制LTP誘導(dǎo)的細(xì)胞學(xué)機(jī)制是廣泛研究的領(lǐng)域之一。目前的研究主要集中在海馬，大量文獻(xiàn)報(bào)道高頻刺激激活NMDA受體之后，主要通過激活PKA和PKC/CaMKII通路，從而磷酸化AMPA受體GluA1亞單位上的ser845(PKA)或者ser831(PKC/CaMKII)位點(diǎn),使得磷酸化的GluA1向突觸后區(qū)富集，從而產(chǎn)生LTP現(xiàn)象ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Oh,2006#7"7,\o"Kristensen,2011#8"8]。然而，皮層LTP的誘導(dǎo)卻少有人做，其細(xì)胞內(nèi)機(jī)制也很不清楚。我們通過利用多通道記錄設(shè)備記錄了ACC區(qū)多個(gè)位點(diǎn)的LTP現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與海馬不同的是，皮層的LTP誘導(dǎo)完全不需要PKC/CaMKII-ser831通路的記錄，僅依賴PKA-ser845通路的活性。我們同時(shí)利用創(chuàng)新的三次樣條差值算法計(jì)算和模擬了不同記錄位點(diǎn)之間的電活動(dòng)，克服了傳統(tǒng)記錄方法記錄位點(diǎn)不足的缺點(diǎn)，也是首次將這一類算法應(yīng)用在網(wǎng)絡(luò)LTP的研究中。該部分的研究結(jié)果很好的解釋了之前研究中發(fā)現(xiàn)皮層PKA而不是PKC通路對(duì)于慢性痛的調(diào)控作用，我也以通訊作者身份將相關(guān)研究?jī)?nèi)容發(fā)表在JNeurosci（2017）上ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Song,2017#12"9]。我們進(jìn)一步證明該通路上游主要是NMDA受體偶聯(lián)的腺苷酸環(huán)化酶1（AC1）分子。我們針對(duì)新型AC1拮抗劑NB001的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，NB001主要通過阻斷網(wǎng)絡(luò)LTP的誘發(fā)，對(duì)于慢性痛具有特異和明確的抑制效應(yīng)。與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物如GABApentin等鎮(zhèn)痛分子不同，NB001的副作用并不明顯，具有成為新一代鎮(zhèn)痛藥物的巨大潛力。目前我們正積極與國(guó)際Neuexpert公司和香港永展公司就開發(fā)新藥開展合作，并已經(jīng)在杭州開廠進(jìn)行新藥的研發(fā)工作并順利進(jìn)入臨床I期。相關(guān)的臨床前研究工作我分別以第一作者發(fā)表在MolPain（2014）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2014#20"10]以及以共同作者發(fā)表在MolBrain（2014）和ScienceTranslMed（2011）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Wang,2011#35"11,\o"Zhang,2014#21"12]。除了上述PKMzeta，AC1-PKA分子通路，F(xiàn)MRP等參與LTP以及慢性痛調(diào)節(jié)的分子之外，我們還發(fā)現(xiàn)ACC內(nèi)與LTP誘導(dǎo)和維持關(guān)系密切的谷氨酸離子型受體NMDAR，KA代謝性受體mGluR等以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子neurabin，DREAM等均參與疼痛的調(diào)控。先后以共同第一作者以及共同作者在Neuron,Scisignal，JNeurosci,MolBrain，MolPain等發(fā)表署名文章16篇。該系列工作為發(fā)現(xiàn)ACC內(nèi)與痛覺相關(guān)的信號(hào)分子及細(xì)胞內(nèi)通路提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為通過高位皮層的調(diào)控對(duì)慢性痛進(jìn)行臨床治療提供了理論依據(jù)。ACC參與下行痛覺調(diào)控的環(huán)路研究除了ACC本身對(duì)于慢性痛的調(diào)控分子機(jī)制之外，我們還在環(huán)路水平研究了ACC的輸出途徑，通過何種途徑產(chǎn)生對(duì)于痛覺的調(diào)控效應(yīng)。主要的發(fā)現(xiàn)是：（1）ACC-脊髓的直接下行調(diào)控參與慢性痛的維持近30年的理論認(rèn)為，下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)僅由腦干-脊髓通路構(gòu)成，即腦干（主要是5-HT）神經(jīng)元發(fā)出纖維到達(dá)痛信號(hào)的初級(jí)傳入門戶——脊髓，從而對(duì)痛信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行抑制或者興奮的調(diào)節(jié)（即下行抑制/易化調(diào)控通路）。位于皮層與感覺相關(guān)的神經(jīng)元只能投射到腦干，通過調(diào)節(jié)腦干5-HT能神經(jīng)元的活性，從而間接實(shí)現(xiàn)對(duì)于脊髓的調(diào)控ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ossipov</Author><Year>2010</Year><RecNum>9</RecNum><DisplayText>[13]</DisplayText><record><rec-number>9</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vstt9zaavrdw5we5srwp2avs0dra2zrt25vf">9</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ossipov,M.H.</author><author>Dussor,G.O.</author><author>Porreca,F.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPharmacology,UniversityofArizona,Tucson,Arizona85724,USA.</auth-address><titles><title>Centralmodulationofpain</title><secondary-title>JClinInvest</secondary-title><alt-title>TheJournalofclinicalinvestigation</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinInvest</full-title><abbr-1>TheJournalofclinicalinvestigation</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinInvest</full-title><abbr-1>TheJournalofclinicalinvestigation</abbr-1></alt-periodical><pages>3779-87</pages><volume>120</volume><number>11</number><keywords><keyword>Analgesics/therapeuticuse</keyword><keyword>Brain/anatomy&histology/*physiology</keyword><keyword>ChronicDisease</keyword><keyword>Emotions/physiology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>NeuralPathways/anatomy&histology/physiology</keyword><keyword>Nociceptors/*physiology</keyword><keyword>Norepinephrine/metabolism</keyword><keyword>Pain/drugtherapy/*physiopathology/*psychology</keyword><keyword>Serotonin/metabolism</keyword><keyword>Stress,Physiological</keyword><keyword>Stress,Psychological</keyword></keywords><dates><year>2010</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1558-8238(Electronic) 0021-9738(Linking)</isbn><accession-num>21041960</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/21041960</url></related-urls></urls><custom2>2964993</custom2><electronic-resource-num>10.1172/JCI43766</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"Ossipov,2010#9"13]。而我設(shè)想也許皮層也有如同運(yùn)動(dòng)纖維一樣直接投射到脊髓的通路，并證明了皮層的ACC的神經(jīng)元向脊髓背角發(fā)出直接的投射纖維。該研究最重要的意義在于首次發(fā)現(xiàn)ACC這種與感覺調(diào)控關(guān)系密切的皮層也能像運(yùn)動(dòng)皮層一樣向脊髓發(fā)出直接投射。同時(shí)，我們也證實(shí)皮層-脊髓的直接通路不需要腦干的參與，獨(dú)立于腦干-脊髓通路之外。存在ACC-脊髓以及ACC-腦干-脊髓通路，二者可以同時(shí)對(duì)于脊髓水平的傷害性信息進(jìn)行調(diào)控。即是對(duì)傳統(tǒng)的下行痛覺調(diào)控的重要補(bǔ)充，也提示皮層在痛覺的調(diào)控中發(fā)揮的作用可能遠(yuǎn)比現(xiàn)在認(rèn)為的重要。研究的意義還在于：在慢性痛的治療中，無論是用藥還是手術(shù)，對(duì)于皮層的治療都遠(yuǎn)比對(duì)于腦深部的生命中樞——腦干的治療要簡(jiǎn)便和安全得多。在該研究中，我們還深入探討了皮層-脊髓直接通路參與痛覺調(diào)控的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)：慢性痛發(fā)生后，皮層錐體細(xì)胞內(nèi)的PKA通路活化，導(dǎo)致Ca2+可通透的AMPA受體亞型（GluR1/3）出現(xiàn)ser845位點(diǎn)的磷酸化。磷酸化之后的AMPA受體可以從遠(yuǎn)離突觸的位置向突觸后致密帶富集，從而產(chǎn)生LTP現(xiàn)象，最終導(dǎo)致慢性痛的產(chǎn)生。這也是皮層LTP參與慢性痛調(diào)控的重要證明。我的工作因?yàn)橛^點(diǎn)比較新穎，已經(jīng)以第一作者搶先將部分結(jié)果發(fā)表在MolPain（2014）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2014#22"14]和MolBrain（2014）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2014#19"15]。文章的結(jié)果NatureNeurosci（2016），NatureRevNeurosci（2016），TrendsNeurosci（2016），Neuroscientist（2016）等雜志引用。尤其是被2016年發(fā)表的NatureRevNeurosci引用[5]，并在配圖中專門標(biāo)注ACC-脊髓的下行調(diào)節(jié)通路（見圖1）。另外的核心結(jié)果以第一作者投送至NatureCommunications并獲得四個(gè)審稿人的高度評(píng)價(jià)。他們說：該工作極大地綜合了現(xiàn)代研究的藝術(shù)（reiewer1，itlargelyrecapitulatesstate-of-the-artwork）；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)精良，質(zhì)量很好（reviewer2，theexperimentsarewell-designed,thequalityoftheresultsisgood）；令人印象非常深刻（reviewer3，Thisisaveryimpressivestudy）。最后一個(gè)專家更是用了3個(gè)nice，2個(gè)first和2個(gè)novel來評(píng)價(jià)我們的工作。目前該文章已經(jīng)接受，即將發(fā)表。圖1.ACC的主要輸出通路參與痛覺的調(diào)控[5]其中ACC-脊髓的工作源于我們發(fā)表在MolPain（2014）的工作。（2）內(nèi)嗎啡肽對(duì)腦干5-HT能下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制腦干5-HT能神經(jīng)元位于腦干中縫核群，能夠向脊髓發(fā)出下行投射并作用于脊髓背角的中間神經(jīng)元，從而對(duì)外周痛信號(hào)的初級(jí)傳入發(fā)揮抑制或者興奮的作用，即下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)。然而，5-HT的作用機(jī)制和中樞內(nèi)環(huán)路研究得很不清楚。另外，以往的研究多報(bào)道5-HT能的下行調(diào)控系統(tǒng)可以調(diào)控軀體痛覺，對(duì)于內(nèi)臟痛卻很少涉及。ACC對(duì)于腦干5-HT能局部環(huán)路的作用也尚未報(bào)到。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①腦干中縫核群的部分核團(tuán)同時(shí)參與了對(duì)于軀體和內(nèi)臟痛信號(hào)的調(diào)節(jié)作用。發(fā)揮興奮性作用的5-HT和發(fā)揮抑制性效應(yīng)的GABA在許多神經(jīng)元中共存。這些結(jié)果提示下行到脊髓發(fā)揮作用的這部分神經(jīng)元可能同時(shí)釋放興奮性和抑制性遞質(zhì)，從而對(duì)于外周的痛信號(hào)傳入起到雙向的調(diào)節(jié)作用。以往認(rèn)為5-HT的雙向調(diào)節(jié)作用是5-HT分別激活脊髓興奮性和抑制性神經(jīng)元而實(shí)現(xiàn)的，我們的發(fā)現(xiàn)為下行調(diào)控的機(jī)制開辟了全新的視角。②內(nèi)嗎啡肽是嗎啡的內(nèi)源性類似物，鎮(zhèn)痛效應(yīng)明確，副作用小，具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗎啡肽在中縫核群中，除了直接作用于5-HT能神經(jīng)元之外，可以使5-HT能神經(jīng)元擺脫GABA能神經(jīng)元的抑制效應(yīng)（脫抑制）③ACC下行的興奮性谷氨酸能纖維主要作用于腦干的5-HT能神經(jīng)元。而內(nèi)嗎啡肽通過調(diào)節(jié)興奮性谷氨酸能和抑制性GABA能突觸傳遞的平衡，在不同的給藥方式和給藥劑量的情況下對(duì)5-HT起到興奮或抑制的作用。上述結(jié)果初步探索了ACC向腦干痛覺調(diào)控環(huán)路投射的調(diào)控機(jī)制，并很好的解釋了阿片類物質(zhì)在臨床分別產(chǎn)生鎮(zhèn)痛或促痛效應(yīng)的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。研究結(jié)果分別以第一和共同第一作者發(fā)表于MolNeurobiol(2016),JPain（2013）、CerebCortex（2009）、JCompNeurol（2008）上ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2008#49"16-19]。該系列工作主要從環(huán)路水平，探討了ACC直接至脊髓，以及通過腦干至脊髓的調(diào)控通路的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特性，具有明顯的原創(chuàng)性和創(chuàng)新性。四、預(yù)期目標(biāo)和工作計(jì)劃慢性痛誘發(fā)負(fù)性情緒調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)研究慢性痛除了引發(fā)軀體反應(yīng)外，還可引起負(fù)性情緒反應(yīng)和認(rèn)知損害。大約40％~60％的慢性痛患者都伴隨有恐懼及其相關(guān)的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒。一方面，慢性痛能引起的負(fù)性情緒反應(yīng)可以成為疼痛程度判斷的一個(gè)指標(biāo)，另一方面，這些負(fù)性的情緒反應(yīng)往往能進(jìn)一步加重病人的疼痛，即發(fā)生疼痛-負(fù)性情緒-疼痛的惡性循環(huán)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>McWilliams</Author><Year>2003</Year><RecNum>2</RecNum><DisplayText>[23]</DisplayText><record><rec-number>2</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vstt9zaavrdw5we5srwp2avs0dra2zrt25vf">2</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>McWilliams,L.A.</author><author>Cox,B.J.</author><author>Enns,M.W.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPsychology,UniversityofManitoba,Winnipeg,Man.,Canada.UMMCWIL1@cc.umanitoba.ca</auth-address><titles><title>Moodandanxietydisordersassociatedwithchronicpain:anexaminationinanationallyrepresentativesample</title><secondary-title>Pain</secondary-title><alt-title>Pain</alt-title></titles><periodical><full-title>Pain</full-title><abbr-1>Pain</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Pain</full-title><abbr-1>Pain</abbr-1></alt-periodical><pages>127-33</pages><volume>106</volume><number>1-2</number><keywords><keyword>Adolescent</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>*Affect</keyword><keyword>AnxietyDisorders/diagnosis/*epidemiology</keyword><keyword>Canada/epidemiology</keyword><keyword>ChronicDisease</keyword><keyword>Comorbidity</keyword><keyword>DisabilityEvaluation</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>MiddleAged</keyword><keyword>Pain/*epidemiology/*psychology</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Nov</date></pub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0304-3959(Linking)</isbn><accession-num>14581119</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/14581119</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[\o"McWilliams,2003#2"23]。鎮(zhèn)痛藥物或策略必須同時(shí)針對(duì)慢性痛的軀體反應(yīng)、負(fù)性情緒反應(yīng)和認(rèn)知損害等癥狀，才能獲得良好療效ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Matsuzawa-Yanagida,2008#50"24]。令人遺憾的是，目前的治療方法大多只關(guān)注慢性痛的軀體反應(yīng)，忽視負(fù)性情緒反應(yīng)，導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的主要原因是科學(xué)家們并不十分明確慢性痛導(dǎo)致的負(fù)性情緒反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)。因此，申請(qǐng)人擬將借助神經(jīng)病理性痛和炎性痛模型，開展慢性痛誘發(fā)的恐