中國登革病毒流行現(xiàn)狀及發(fā)病機制

登吉熱是由登吉病毒（denv）引起的急性傳染病。DENV屬于黃病毒屬,有4種血清型,主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、全身疼痛、皮疹、出血等,嚴重者出現(xiàn)休克甚至死亡。據(jù)WHO估計,全球約25億人有DENV感染的危險,每年有1億新感染病例,其中50萬重癥患者需住院治療。近年來,登革熱發(fā)病率呈明顯上升趨勢,流行區(qū)域也不斷擴大,已成為嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題。目前,登革熱防治工作面臨諸多困難與挑戰(zhàn)并亟待解決。1我國登革熱疫情概述近三十年來,登革熱主要在東南亞、太平洋群島、南美洲等熱帶及亞熱帶地區(qū)超過100個國家和地區(qū)流行。由于溫室效應、城市化擴大、人口快速增長、對外交流增加等,登革熱流行呈不斷上升趨勢,且流行范圍進一步擴大。自1978年以來,我國曾多次爆發(fā)登革熱疫情,東南沿海地區(qū)幾乎每年都有病例報道,近年來廣東、福建、浙江、云南、臺灣等地區(qū)分別發(fā)生暴發(fā)流行,但報告輸入性病例的省份呈現(xiàn)逐年增多趨勢,新加坡、柬埔寨、泰國和緬甸等東南亞地區(qū)是主要輸入地。廣東省是登革熱高發(fā)地區(qū),病例約占全國的80%以上,廣東是否存在地方性流行仍存在較大爭議,但不排除因輸入病例引起本地傳播甚至導致暴發(fā)流行的可能。近年來,全球DENV流行存在血清學漂移。我國DENV四種血清型均曾流行過,1995年以來,DENV-1是廣東登革熱流行的主要優(yōu)勢株,但是近年發(fā)生了DENV-2、3及DENV-4感染本土病例流行。因此,開展登革病毒分子流行病學研究、探討它們之間的進化關系及是否發(fā)生病毒血清學漂移非常重要。2denv感染后疾病的發(fā)生情況登革熱的發(fā)病機制一直是研究重點,發(fā)病機制包括二次感染所致的抗體依賴感染增強作用(ADE)、毒力變異、免疫機制和宿主基因背景等學說,但具體機制至今尚未闡明。ADE學說很好地解釋了為什么流行區(qū)重癥病例較多的原因,研究發(fā)現(xiàn)二次感染患者中重癥登革熱發(fā)病率明顯增高,是由于既往感染DENV后再次感染異型病毒,病毒在體內增強性抗體作用下激活單核/巨噬細胞所致。但初次感染的患者同樣能進展為重癥登革熱,而大部分二次感染患者并無重癥表現(xiàn),這提示還有其他因素影響著疾病進展。DENV感染后疾病嚴重程度與免疫狀態(tài)及年齡有關。絕大多數(shù)兒童患者初次感染后表現(xiàn)為亞臨床感染,或出現(xiàn)難以鑒別的發(fā)熱等癥狀。但二次感染后發(fā)生明顯的病理生理改變,特別是感染DENV-1后出現(xiàn)DENV-2或3感染,或者在感染DENV-2后出現(xiàn)DENV-3感染。部分病例發(fā)生急性血管滲漏綜合征,其嚴重程度與年齡密切相關,年齡越小的兒童發(fā)生嚴重血管滲漏的幾率越高。成人感染登革病毒常表現(xiàn)為普通登革熱,患者易發(fā)生出血傾向并導致嚴重出血等。發(fā)生重癥登革熱的高危因素包括兒童、女性患者、HLA-Ⅰ及Ⅱ類等位基因、二次感染患者及伴有糖尿病、哮喘、營養(yǎng)不良等其他慢性疾病等。登革熱發(fā)病機制復雜且為多因素,但目前尚沒有任何一個假設獨立因素足以解釋重癥疾病的發(fā)生,所以開展宿主基因背景、病毒生物學及免疫應答等多種因素研究對深入闡明登革熱發(fā)病機制非常重要。3熱診斷與治療的創(chuàng)新3.1denv感染在臨床診斷中的定位近年來廣泛采用的WHO(1997年版)登革熱診斷標準將登革熱分為典型登革熱和病情較重可致死的登革出血熱(DHF)及登革休克綜合征(DSS)。由于該標準易導致重癥病例漏診而貽誤治療時機等局限性,因而受到多數(shù)學者的質疑。2009年WHO公布了新《登革熱診斷、治療以及防控指南》,提出將DENV感染按疾病嚴重程度分為普通登革熱及重癥登革熱,依據(jù)新指南重癥登革熱診斷標準為符合以下至少一項:嚴重血漿滲漏(休克、呼吸窘迫)、嚴重出血以及嚴重器官損害(肝臟轉氨酶≥1000U/L、意識障礙與其他器官受損)。重癥登革熱包含DHF、DSS及其他重癥表現(xiàn)的登革熱。新版登革熱診療指南較以前的指南更適用于臨床。早期診斷與發(fā)現(xiàn)重癥登革熱是提高臨床救治水平的關鍵,但目前尚未有明確預警重癥登革熱的指標或評分系統(tǒng),需要對從事登革熱防治的醫(yī)務人員進行新版指南內容系統(tǒng)培訓,并在臨床實際工作中探索重癥登革熱的早期診斷及優(yōu)化治療方案。3.2重癥登革熱WHO(2009年)登革熱診療指南建議把嚴重持續(xù)性腹部疼痛、持續(xù)嘔吐、黏膜出血、肝臟增大、紅細胞壓積進行性升高、血小板計數(shù)快速下降等作為重癥登革熱的臨床預警指征。如患者出現(xiàn)以上情況,必須高度警惕重癥登革熱的可能。3.3dhf及重癥登革熱登革熱發(fā)病初期主要表現(xiàn)為急起高熱、乏力、頭痛、全身疼痛及皮疹,臨床醫(yī)師難以判斷哪些患者將進展為重癥登革熱。當病情到了恢復期,出現(xiàn)明顯出血、血小板減少(<100×109/L)、腹水、胸腔積液、紅細胞壓積>20%、嚴重疲乏、嚴重腹痛、持續(xù)嘔吐及體溫突然下降(從發(fā)熱到體溫不升)、四肢冰冷、少尿等表現(xiàn)時,疾病有進展為DHF及重癥登革熱的危險,則應立即住院治療。患者入院后及時監(jiān)測生命體征、紅細胞壓積、動脈血氣及血氧飽和度等指標,根據(jù)具體情況及時給予補液支持等治療。3.4般給藥方案目前尚未有針對DENV感染的特異性治療方法,主要采用綜合對癥治療措施。需要密切監(jiān)測患者癥狀、體征以及實驗室檢查結果。對于普通登革熱患者,主要給予降溫、口服或靜脈補液以及其他對癥治療,而對于伴有重癥預警指征患者,盡早給予實施大量補液復蘇,必要時進行抗休克及止血等救治措施,并且依據(jù)病情變化調整治療方案。靜脈補液的一個原則是根據(jù)紅細胞壓積、血小板數(shù)量及電解質情況隨時調整補液種類和數(shù)量;另一個原則是在維持良好組織灌注和尿量的前提下,盡量減少靜脈補液量。防止大出血、彌漫性血管內凝血、多器官功能衰竭及液體過量等合并癥發(fā)生。3.5抗過敏藥物4特異性igm和igg抗體檢測DENV感染人體后,臨床表現(xiàn)可從感冒樣癥狀的登革熱至高病死率的重癥登革熱不等,而早期診斷登革熱是防控、救治的關鍵。因此,WHO最近明確其全球研究中需重點解決“登革熱的早期臨床和實驗室指標”。登革熱的實驗室診斷方法主要包括血清學檢查、NS1抗原測定、病毒分離以及病毒核酸檢測。目前臨床常用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清中的特異性IgM和IgG抗體,此方法具有簡便、快速、敏感等優(yōu)點,IgM抗體陽性率可達90%以上,大多數(shù)登革熱患者發(fā)病3~5d后可檢測出特異性IgM抗體,其高峰大約在癥狀出現(xiàn)2周后,可用于早期診斷。發(fā)病1周后血清中可檢測到低滴度特異性IgG抗體,然后緩慢升高在數(shù)月后仍可檢測到,甚至可終生。檢測特異性IgM/IgG抗體可鑒別DENV初次與二次感染。NS1抗原檢測是實驗室早期診斷的指標,其具有較高的敏感性及特異性,發(fā)病后3d內NS1陽性率可達71%~100%,適用于登革熱的早期診斷,并且國外研究顯示檢測NS1滴度有助于預測重癥登革熱發(fā)生。在感染早期進行病毒核酸檢測可用于登革熱的早期病原學診斷及病毒分型。5denv疫苗研究的現(xiàn)狀疫苗是預防傳染病最有效的方法。登革病毒疫苗的研究已有五十多年歷史,但至今尚未成功。WHO專門成立了計劃指導委員會推動全球DENV疫苗的研究。登革熱疫苗主要可分為傳統(tǒng)滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗及DNA基因疫苗等。雖然傳統(tǒng)的滅活疫苗、減毒活疫苗已取得一定進展,但其安全性、有效性及穩(wěn)定性等問題仍有待進一步研究?；蛞呙缱鳛橐环N新型疫苗,具有傳統(tǒng)滅活/減毒活疫苗無法比擬的優(yōu)勢,隨著分子生物學技術的發(fā)展,為登革基因疫苗研制提供了廣闊的舞臺。盡管登革疫苗研究已取得很大進展,但仍面臨亟待解決的難題:(1)DENV致病與免疫機制未明,難于正確評價疫苗誘導的免疫保護作用和免疫病理反應;(2)缺乏合適的動物模型;(3)DENV感染存在抗體依賴的感染增強(ADE)現(xiàn)象,因此要求所研制的疫苗對4個血清型病毒均具有均衡的免疫保護作用,增加了疫苗研制的難度。目前登革熱發(fā)病機制仍未闡明的原因為感染DENV后,只有人類才表現(xiàn)出臨床癥狀,所以急需一種合適的動物模型來探索DENV及其所致疾病的本質。目前研究較多的是具有免疫活性的鼠模型,如A/J小鼠為最具免疫活性之小鼠,多用于研究DHF發(fā)病機制,尤其是DHF中血小板減少癥的發(fā)病機制。BALb/c小鼠對DENV-2型感染敏感,出現(xiàn)癥狀與人相似,同時具有正常免疫功能,對于研究DENV感染免疫病理機制有重要價值。目前動物模型雖取得較大進展但仍存在各種缺陷,因此對登革病毒動物模型仍需進一步深入研究。近年來,分子生物學和基因工程技術在疫苗研制中的應用,極大地推動了登革病毒疫苗研究的進程,目前DENV疫苗已取得了重要進展,一些新型疫苗已進入臨床試驗階段。相信隨著DENV致病與免疫機制的進一步闡明以及動物模型的成熟和完善,DENV疫苗研制必將快速向前發(fā)展。6蚊媒傳播denv的途徑蚊媒控制是目前最有效的登革熱控制措施,但隨著人口激增、城市化發(fā)展、氣候變暖等因素造成蚊媒數(shù)量增加及擴散,防控難度加大。我國DENV媒介蚊蟲主要是白紋伊蚊,通過叮咬人傳播病毒,但亦存在經卵傳遞DENV的可能。研究發(fā)現(xiàn)不同地理株蚊媒對不同型別DENV的傳播效率不同,可能是與遺傳和環(huán)境等因素有關。目前對登革熱流行的蚊媒控制措施主要依靠低毒、高效、低刺激性殺蟲劑及對蚊媒孳生地的控制,能使蚊媒種群數(shù)量維持在不足以傳播登革熱的水平。國外有研究通過對蚊媒進行基因改造或者構建轉基因蚊等途徑,阻斷DENV傳播途徑從而減少登革熱流行。進一步探討DENV傳播機制及其媒介控制將對提高我國登革熱防控水平發(fā)揮重要作用。7denv早期感染及預防的臨床研究登革熱是目前面臨的一