止血及抗凝藥物的合理應(yīng)用

臨床上，任何外科手術(shù)都會影響止血系統(tǒng)，每周出血仍然是外科手術(shù)的主要并發(fā)癥之一。止血藥物應(yīng)用不當(dāng),不但無法達(dá)到止血效果,反而還可能加重出血或造成高凝狀態(tài),從而導(dǎo)致手術(shù)死亡率升高。另一方面,許多外科手術(shù)前后等均需要應(yīng)用抗凝藥物防止血栓栓塞形成和(或)復(fù)發(fā),然而抗凝藥物應(yīng)用不當(dāng)可能導(dǎo)致或加重血栓栓塞復(fù)發(fā)、皮膚黏膜出血,甚至猝死。因此,正確使用止血和抗凝藥物十分重要。1圍手術(shù)期低分子藥物的使用和管理任何大手術(shù)都存在對止血系統(tǒng)的挑戰(zhàn),手術(shù)時有一定量的失血是不可避免的。減少圍手術(shù)期失血的關(guān)鍵是懷疑和識別高危出血病人。術(shù)前了解有關(guān)要點包括以前手術(shù)或牙科手術(shù)出血史或明顯的易出血家族史,包括用藥史,特別記錄阿司匹林和非類固醇抗炎藥的應(yīng)用。對于實施手術(shù)的病人應(yīng)作凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶活化時間(APTT)檢測和血小板計數(shù)。病史或臨床檢查提示有任何出血性疾病的病人,應(yīng)請血液學(xué)專家作術(shù)前評估、篩查試驗,結(jié)合其他相關(guān)檢查,包括凝血因子分析、出血時間和血管性血友病因子水平分析。正確診斷后可在術(shù)前應(yīng)用適當(dāng)?shù)哪破?使病人止血功能恢復(fù)正常。對于術(shù)前接受抗凝藥物治療的病人應(yīng)作相應(yīng)處理,如手術(shù)前至少停用阿司匹林7d,使新血小板的產(chǎn)生不受不可逆性環(huán)加氧酶抑制的影響。術(shù)前至少停用非類固醇抗炎藥2d,以恢復(fù)由其引起的任何可逆的環(huán)加氧酶抑制。接受華法林治療的病人,應(yīng)根據(jù)施行手術(shù)作適當(dāng)處理。對于小手術(shù),口服抗凝劑劑量應(yīng)調(diào)整至手術(shù)當(dāng)天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<2。大手術(shù)術(shù)前至少停用華法林3d,術(shù)后確保無止血之憂時再使用。如需應(yīng)用抗凝劑,病人應(yīng)改用靜脈注射普通肝素(對于人造心臟瓣膜手術(shù)是必須的)或皮下注射低分子肝素(LMWH)。LMHW半衰期較長,而靜脈注射肝素可以在術(shù)前4h停用,低分子肝素應(yīng)在手術(shù)前至少12h停用。圍手術(shù)期止血藥物根據(jù)作用部位不同分為5大類,即分別作用于血管壁、血小板、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)及其他。血凝酶和凝血酶類藥物在臨床中廣泛應(yīng)用于止血治療。1.1血管壁和血小板聚集止血藥物1.1.1外科手術(shù)出血酚磺乙胺又稱止血敏或止血定,可增加毛細(xì)血管抵抗力,降低毛細(xì)血管通透性,減少血液滲出,對血小板作用強(qiáng),可增加其數(shù)量及增強(qiáng)其聚集性和黏附性,并促進(jìn)其釋放凝血活性物質(zhì),縮短凝血時間,加速血塊收縮。適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血過多。(1)預(yù)防手術(shù)出血:術(shù)前15~30min靜脈或肌肉注射,一次0.25~0.50g,必要時2h后再注射0.25g,0.5~1.5g/d。(2)治療出血:靜脈或肌肉注射,也可與5%葡萄糖或生理鹽水混合靜脈滴注,每次0.25~0.75g,2~3次/d,每次0.5~1.0g,3次/d。雖然本藥毒性低,但也有報道靜脈注射時可發(fā)生休克。1.1.2血管收縮加藥垂體后葉素(pituitrin)為牛、豬垂體后葉中提取的粗制品,內(nèi)含縮宮素和加壓素。后者可收縮血管(特別是毛細(xì)血管和小動脈),在肺出血時可用來收縮小動脈而止血。它也能收縮冠狀血管,故冠心病者禁用。可皮下或肌內(nèi)注射,5~10U/次。靜脈滴注5~10U/次,可用5%葡萄糖液500mL稀釋后緩慢滴入。不良反應(yīng)有面色蒼白、心悸、胸悶、惡心及過敏反應(yīng)等。1.2影響凝血系統(tǒng)的藥物1.2.1手術(shù)、慢性肝臟疾病及維生素k缺乏者凝血酶原復(fù)合物又稱血漿凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,含多種凝血因子,主要用于血漿凝血酶原時間延長的手術(shù)、急慢性肝臟疾病者及維生素K缺乏者。靜脈滴注按10~20U/kg,300U/瓶加溶解液25mL溶解,按輸液法過濾,滴速<60滴/min,注射后10~30min達(dá)血藥峰濃度,治療2~3d。1.2.2不溶性纖維素在校園范圍內(nèi)的輸注凍干人纖維蛋白原又稱纖維蛋白原或因子Ⅰ,增加纖維蛋白原濃度,在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白而止血。主要用于大型外科手術(shù)、外傷或內(nèi)臟出血。輸注前先將注射用水溫?zé)嶂?0~37℃,然后溶解,溶解后應(yīng)立即使用。按輸液法過濾,速度<40~60滴/min,并在2h內(nèi)輸畢,3~5g/d。1.2.3其他抗凝血藥濃度和維生素k重組的Ⅶ因子激活物又稱諾七或rFⅦa,能直接作用于出血處,與局部組織因子結(jié)合形成rFⅦa/組織因子復(fù)合物,進(jìn)一步激活共同凝血通路上的Ⅹ因子和內(nèi)源通路上的Ⅸ因子,增加局部凝血酶的產(chǎn)生,同時還通過不同機(jī)制增加血小板功能。主要用于止血困難、Ⅶ因子缺乏和手術(shù)出血過多者。很少發(fā)生高凝和血栓事件,但價格昂貴。rFⅦa已經(jīng)成功地應(yīng)用于華法林所致的出血、血小板數(shù)量及功能異常以及一些外科手術(shù)的嚴(yán)重出血,能夠顯著減少出血量,降低大手術(shù)術(shù)中輸血的需求。1.2.4維生素K其基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。維生素K1、K2為脂溶性,維生素K3、K4為人工合成水溶性。維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。主要用于維生素K缺乏引起的出血,如梗阻性黃疸、慢性腹瀉等,以及香豆素類、水楊酸鈉等致環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻所致的出血。常用維生素K1肌肉或靜脈注射,10mg/次,2~3次/d。維生素K4為2~4mg/次,3次/d。1.2.5血藥濃度、應(yīng)用、使用國產(chǎn)制劑巴曲亭,進(jìn)口制劑立止血,均為含有巴西矛頭蝮蛇巴曲酶和凝血因子Ⅹ激活物(FⅩA)。本品作用于內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng),在其出血部位發(fā)揮止血作用。本品特點是高效、快速、長效、安全。除注射給藥外,也可噴灑、濕敷、口服、霧化吸入、灌腸、紗布浸藥后創(chuàng)口填塞等方式給藥。和其他止血藥物(抗纖溶藥等)聯(lián)合應(yīng)用,可提高止血療效。巴曲亭可用于出血性疾病或出血狀態(tài)的止血治療。1.2.6局部外止血藥型凝血酶來源于人或動物血提取的凝血酶原,經(jīng)激活而獲得凝血酶的無菌凍干制劑,能夠促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,加速凝血過程。該藥為局部外用止血藥,與創(chuàng)面、傷口直接接觸而發(fā)揮止血作用。嚴(yán)禁血管內(nèi)、肌肉或皮下注射,可溶于生理鹽水(0.05~1.00U/L),將其噴霧或干粉噴灑于創(chuàng)面;口服或灌腸用于消化道出血(0.5~20kU/次,必要時1~6h重復(fù)應(yīng)用)。1.3用于紡溶系統(tǒng)的藥物1.3.1氨甲苯酸和氨甲環(huán)酸溶液又稱6-氨基己酸或EACA或抑制纖溶酶原激活因子,產(chǎn)生止血作用。高濃度對纖溶酶有直接作用,對纖溶酶活性增高所致的出血癥有良好療效。用于纖溶性出血,術(shù)中早期用藥或術(shù)前用藥,可減少術(shù)中滲血。靜脈滴注初用量4~6g,以5%~10%葡萄糖或生理鹽水100mL稀釋,15~30min內(nèi)滴完;維持量為1g/h,1d最大量20g,可連用3~4d。氨甲苯酸又稱止血芳酸或PAMBA,作用機(jī)制與氨基己酸相同,但較之強(qiáng)4~5倍。靜脈注射0.1~0.3g/次,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液10~20mL稀釋后緩慢注射,1d最大量0.6g。氨甲環(huán)酸又稱止血環(huán)酸或凝血酸或AMCHA或TA,作用機(jī)制與氨基己酸相同,但較之強(qiáng)5~10倍。能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位強(qiáng)烈吸附,阻抑纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合,從而強(qiáng)烈地抑制由纖溶酶所致纖維蛋白分解。靜脈注射或靜脈滴注0.25g/次,1~2次/d。1.3.2治療并發(fā)癥的作用是一種相對非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑。不同劑量可以抑制不同作用的蛋白酶,分別作用在凝血、纖溶及炎性反應(yīng)等方面?？蓽p少圍手術(shù)期失血及輸血量,特別在二次手術(shù)或使用阿司匹林等非甾體類藥物病人。抑肽酶是目前惟一經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于心臟手術(shù)以減少出血的藥物。其主要副反應(yīng)包括栓塞、過敏、腎毒性和循環(huán)抑制。2抗凝方案的確定依據(jù)圍手術(shù)期抗凝治療涉及兩種人群:一種是長期接受抗凝治療的病人,另一種是圍手術(shù)期具有血栓形成高危傾向的病人。圍手術(shù)期制定抗凝治療方案通常要權(quán)衡以下問題:(1)抗凝的出血危險和不抗凝的血栓栓塞危險。(2)血栓以靜脈血栓栓塞為主還是動脈血栓栓塞為主。(3)需確定術(shù)前一直口服抗凝藥物病人圍手術(shù)期的最佳抗凝方案。由于血栓栓塞和出血常受手術(shù)過程的影響,應(yīng)按術(shù)前和術(shù)后分別考慮抗凝方案。手術(shù)前長期口服華法林抗凝的病人需調(diào)整抗凝強(qiáng)度,使INR降低至安全范圍。停用華法林后,INR自然回落到1.5以下一般不會增加術(shù)中出血。術(shù)前調(diào)整INR有兩種方式,一種為單純停用華法林,一種為換用半衰期較短的肝素抗凝,采用何種方法主要是根據(jù)圍手術(shù)期血栓栓塞發(fā)生或復(fù)發(fā)的危險程度。D-二聚體持續(xù)升高是血栓復(fù)發(fā)的獨立危險因素,有助于決定抗凝治療的積極程度。術(shù)后抗凝治療適用于術(shù)前已接受抗凝、術(shù)后恢復(fù)抗凝者和具有血栓形成高危險性的手術(shù)、術(shù)后預(yù)防性抗凝者。術(shù)后抗凝治療有別于術(shù)前抗凝。首先,大手術(shù)時發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于動脈血栓栓塞的危險性。其次,手術(shù)后抗凝治療是引起出血的重要危險因素。多年來,一般是術(shù)后首先給予肝素抗凝,如需長期抗凝,再擇機(jī)過渡到口服抗凝藥物。但近年有研究發(fā)現(xiàn),大手術(shù)后直接給予華法林抗凝較少引起出血,而術(shù)后數(shù)日給予肝素或低分子量肝素則出血較明顯。目前常用的抗凝藥物主要有三類:維生素K拮抗劑如華法林、普通肝素和低分子肝素。新型抗凝藥主要是針對單個凝血因子的作用,包括直接凝血酶抑制劑、FVIa/TF復(fù)合物抑制劑和FXa抑制劑等。2.1不同給藥劑量對n末端氨基酸殘基和35維生素K拮抗劑是最早使用的主要的口服抗凝劑,代表藥物即為華法林,可修飾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的N末端氨基酸殘基,從而影響這些凝血因子的合成。一般口服后8~12h發(fā)揮作用,1~3d達(dá)到高峰,停藥后其抗凝作用維持2~5d。因為維生素K拮抗劑需要數(shù)天才能達(dá)到抗凝效果,所以開始應(yīng)與肝素治療同時進(jìn)行。PT可用于監(jiān)測華法林的抗凝效果,華法林抗凝治療應(yīng)維持PT所對應(yīng)的INR2~3。2.2酶抑制劑的使用肝素通過加強(qiáng)抗凝血酶抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、因子Ⅹa及因子Ⅸa的滅活而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)。持續(xù)應(yīng)用肝素的病人須每日監(jiān)測APTT。理想的抗凝效果是使APTT介于對照值1.5~2.5倍之間。肝素相關(guān)的出血風(fēng)險隨劑量增加而增加。肝素過量可用魚精蛋白中和,1mg魚精蛋白可中和100U肝素。通常肝素須在術(shù)前6h停用,術(shù)后12h可酌情恢復(fù)使用,同時須做好APTT監(jiān)測。由于肝素生物活性不一,僅低分子的1/3部分有較強(qiáng)的抗凝作用,高分子部分易致出血、血小板減少、脂質(zhì)代謝異常等不良反應(yīng),臨床應(yīng)用受限。目前臨床應(yīng)用較多的是低分子肝素。與普通肝素相比,低分子肝素血小板減少的發(fā)生率更低,使用方便,無須監(jiān)測凝血機(jī)制,可皮下注射代替靜脈給藥。其抗凝血因子Xa活性強(qiáng),抗凝血酶Ⅱa作用弱,對血小板功能影響小,出血等副反應(yīng)相對較小,不易被血小板第Ⅳ因子滅活,與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合減少,呈劑量依賴性,且半減期長,為普通肝素的3~4倍。目前臨床常用的有低分子肝素鈣和低分子肝素鈉,兩者的治療作用無明顯區(qū)別,但低分子肝素鈣出血的副反應(yīng)小于鈉劑。兩者均不易被魚精蛋白拮抗。2.3藥物的相互作用在凝血過程中,中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成。凝血酶直接抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,同時抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FⅧa)、活化因子Ⅸ(FⅨa)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受體。凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點結(jié)合而抑制凝血酶,很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合,所以其抗凝效果可以預(yù)測。目前主要有以下幾種:(1)比伐盧定和來匹盧定,來匹盧定能與凝血酶以1:1比例形成高親和力、不可逆復(fù)合物,從而使凝血酶失去凝血活性。來匹盧定通過靜脈注射給藥,血漿半衰期為0.5~1h,通過腎臟清除,因此腎功能損傷的病人需要調(diào)整用藥劑量。來匹盧定用藥安全劑量范圍狹窄,必須進(jìn)行實驗室監(jiān)測,使APTT維持在正常值的1.5~2.0倍。(2)阿加曲班是合成的左型精氨酸衍生物,是可逆的凝血酶直接抑制劑,通過靜脈注射給藥,血漿半衰期為30~45min,需根據(jù)APTT測定值(維持在正常值的1.5~2.5倍)進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。阿加曲班通過肝臟清除,嚴(yán)重肝功能受損病人禁用此藥。嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病人,是應(yīng)用阿加曲班和來匹盧定的適應(yīng)證。(3)美拉加群是一種類似纖維蛋白肽A的二肽,能與凝血酶活化位點結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。其口服生物利用率很差,必須經(jīng)皮下注射。希美拉加群能在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為美拉加群,經(jīng)口服后,僅有20%的生物利用度,半衰期為4~5h,約80%的美拉加群經(jīng)由腎臟消除。希美拉加群的抗凝效果可以預(yù)測,而且很少存在與其他食物或藥物的交叉反應(yīng),所以無須進(jìn)行抗凝監(jiān)測?？诜Ｃ览尤?gt;2個月的病人中,約有6%會出現(xiàn)短暫的、可逆的、無癥狀的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高。2.4與fa/tf混合物的配伍這些抑制劑直接與Ⅶa/TF活化位點或活化位點之外區(qū)域結(jié)合,干擾FⅦa/TF復(fù)合物與底物、膜、輔因子的結(jié)合。重組線蟲抗凝肽c2(rNAPc2)。該抑制劑是從鉤口線蟲中提取的一種蛋白抑制物,它與FⅦa/TF復(fù)合物結(jié)合前,必須先與FXa或FX結(jié)合形成二元復(fù)合物。正是這種結(jié)合形式使rNAPc2無論是皮下注射給藥還是靜脈給藥,其半衰期均>50h,術(shù)后1h使用rNAPc2能有效地預(yù)防DVT的發(fā)生。rNAPc2因抑制FⅦa/TF復(fù)合物而引起凝血酶原時間延長,因此不能用凝血酶原時間來評價rNAPc2的抗凝效果和出血風(fēng)險。rNAPc2藥物代謝動力學(xué)穩(wěn)定,藥物個體問題和個體差異小,無需實驗室監(jiān)測。2.5經(jīng)皮下注射和aptt聯(lián)合用藥Fondaparinux是人工合成的戊多糖,第一個經(jīng)F