替沙坦薄膜衣片處方篩選與包表工藝研究

氨基乙醇是一種非化合物血管緊張素受體抗劑。它主要用于治療不能被其他抗高血壓藥物治療的高血壓。據(jù)已有研究顯示,替米沙坦在許多組織中能選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結(jié)合,從而阻斷了血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和醛固酮分泌等效應(yīng),達到降壓和保護器官的作用;替米沙坦的半衰期為18～24個小時,藥效作用時間可達35小時,谷峰比值(T/P)高,尤其對控制清晨血壓效果突出,可有效控制24小時血壓,符合1天1次的用藥標準.替米沙坦片由德國勃林格殷格翰公司開發(fā),商品名為美卡素(r)(Micardis(r)),制劑規(guī)格為40mg/片和80mg/片,1999年在美國首次上市用于高血壓治療,2000年在英國上市,2002年在我國進口上市,但目前國內(nèi)未見有其制備工藝的報道,為此本文開展了替米沙坦片(40mg)制劑工藝的研究工作。我們采用正交試驗設(shè)計對替米沙坦片的處方進行了設(shè)計篩選,考察了各處方片劑的硬度、崩解度、溶出度等指標,最終確定出優(yōu)化處方;對薄膜包衣工藝中包衣液濃度、流量及片床溫度等工藝控制關(guān)鍵點也進行了正交試驗分析,從而確定了優(yōu)化包衣工藝。1儀器、試劑與儀器ZRS-4型智能溶出試驗儀(天津大學(xué)無線電廠);島津LC-10A高效液相色譜儀(日本島津);ZB-1C智能崩解時限儀(天津大學(xué)精密儀器廠);TSX-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);280型高效包衣機,攪拌桶,蠕動泵(上海天祥健臺制藥機械有限公司)替米沙坦對照品(自制,含量99.16%);替米沙坦進口片美卡素(r)(Micardis,批號202113,常州藥業(yè)新特藥公司);山梨醇(上海萬鈞商務(wù)發(fā)展有限公司,藥用級);葡甲胺(蘇州中化藥品工業(yè)有限公司,藥用級);羧甲基淀粉鈉(上海勝浦新材料有限公司,藥用級);歐巴代Y-1-7000粉(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司,企業(yè)標準)2配方篩選及用量的確定將處方量的葡甲胺和氫氧化鈉(每40g替米沙坦需3.36g氫氧化鈉,12g的葡甲胺)共溶于適量水中,再將替米沙坦原料藥混懸于少量乙醇中,將之逐步加入上述水溶液,研磨待替米沙坦完全溶解后,用乙醇進一步稀釋后噴霧干燥,收集干燥后的混合物粉碎,過60目篩,加入處方量的其他輔料,混勻;測定混合物的含量,計算片重,粉末直接壓片。由于替米沙坦是疏水性物質(zhì),不溶于水,因此處方篩選在硬度、崩解度合格前提下,重點考察溶出度。根據(jù)預(yù)實驗及相關(guān)專利資料,選用山梨醇、硬脂酸鎂、作為考察主要對象,采用正交試驗設(shè)計L9(34),對以上三因素設(shè)計了三個水平,同時根據(jù)拉西地平/替米沙坦的美國專利確定了調(diào)節(jié)pH值的氫氧化鈉和表面活性劑葡甲胺的用量。因素與水平表見表1:片劑的崩解度和硬度密切相關(guān),硬度太大則不利于物崩解溶出,硬度過于小則容易碎片、裂片;藥物的溶出度則是考察藥物是否易于被人體充分吸收利用最重要的指標,因此根據(jù)預(yù)實驗,制定了考察樣片的評分標準,見表2,根據(jù)按正交設(shè)計原理對各指標進行綜合評定,篩選出優(yōu)化替米沙坦片處方。3測試過程參數(shù)把素片加入高效包衣機滾筒內(nèi),啟動熱風(fēng)裝置和排風(fēng)裝置,轉(zhuǎn)動滾筒,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3r/min對素片進行預(yù)熱。待片床溫度上升到規(guī)定溫度以上時,把稱好的本鍋所需歐巴代漿放在電子秤上,把硅膠管頭插入漿液中,打開噴霧壓縮空氣管道上的球閥,開啟蠕動泵,調(diào)整轉(zhuǎn)速,開始噴漿包衣。包衣過程參數(shù)控制見表3;包衣液的配制來說,濃度太高容易堵塞噴槍,濃度太低則水分多,干燥慢,包衣時間長。對于包衣液的流量來說,包衣液的流量過多會使片芯來不及干燥導(dǎo)致黏片黏鍋,流量太小,同樣會延長包衣時間,對片芯磨損大。所以選擇包衣液的流量、濃度和片床溫度作為考察因素,選用正交表L9(34)安排9個實驗方案,分別設(shè)置三個水平(見表4),進行正交,制得的薄膜衣片經(jīng)干燥后出鍋,挑出外觀不好的產(chǎn)品,測崩解時限和收率。以崩解、包衣合格率、片增重率作為指標,崩解超過55min則被判為不合格,將該指標作為重要指標,評分標準見表54優(yōu)化貯藏工藝替米沙坦素片處方篩選正交試驗結(jié)果見表6通過對正交試驗結(jié)果分析可以看出:包衣液濃度對薄膜包衣影響最大,片床溫度對薄膜包衣影響不大。各因素作用的主次為包衣液濃度>包衣液流量>片床溫度,優(yōu)化包衣工藝為A2B3C1,即包衣液濃度16%,流量160g/min,片床溫度為60℃,采用上述條件進行控制,薄膜包衣合格率為98.5%以上,包衣時間約需1.5小時,崩解時限均符合中國藥典2000年版要求,片劑增重在預(yù)定1.5%～3.0%范圍之內(nèi)。因此以下處方是制備替米沙坦片的優(yōu)化處方:替米沙坦包薄膜衣的處方為:5初步穩(wěn)定性試驗根據(jù)試驗確定優(yōu)化替米沙坦片處方及包衣工藝,試制替米沙坦片2000片并進行了初步穩(wěn)定性考察,將制成片劑分別置高溫(60℃)、強光(4500lx)、高濕(RH75%)條件下10天,于0、5、10天檢測各項指標,結(jié)果見表8結(jié)果表明自制替米沙坦片劑在10天初步穩(wěn)定性試驗考察后均無外觀為白色,沒有發(fā)生吸潮、變色等現(xiàn)象變化;崩解時限在25～35min之內(nèi);溶出度均在98.5%以上,符合中國藥典2005版的規(guī)定。6替米沙坦部分的溶出度替米沙坦粉末輕、粘,導(dǎo)致可壓性差,處方中山梨醇作為填充劑;葡甲胺是增溶劑;氫氧化鈉既可以增加替米沙坦的溶解度,又可以調(diào)節(jié)pH值,減少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反應(yīng);羧甲基淀粉鈉是崩解劑,而硬脂酸鎂作為潤滑劑,所用這些輔料使粉末可壓性、流動性均良好,故可以采用粉末直接壓片工藝。在替米沙坦片制備過程中,參照國外專利,發(fā)現(xiàn)選用葡甲胺和NaOH溶于水后,與替米沙坦的乙醇溶液混懸液成鹽后進行室溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑,再加入適量輔料混合壓片,溶出度較高,但溶劑揮干時間過長,需約16小時;若單用NaOH與替米沙坦成鹽再進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),水浴溫度55℃,旋干5小時,再過篩壓片,溶出度相對較低,且粉末較粘,易粘沖;將NaOH與羧甲基淀粉鈉共溶后與替米沙坦成鹽再進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),水浴溫度65℃,發(fā)現(xiàn)旋干后粉末略呈黃色,可能是羧甲基淀粉鈉的加入使得替米沙坦有降解。提示需改進NaOH加入法和混合溶液的干燥方法;最后在采用將葡甲胺和氫氧化鈉共溶于適量水中,再將替米沙坦原料藥混懸于少量乙醇中,將之逐步加入,研磨待替米沙坦完全溶解后,用乙醇進一步稀釋后噴霧干燥,最后加入其他輔料混合壓片的方法后,替米沙坦30min之內(nèi)有98%溶出,且重現(xiàn)性良好。通過采用歐巴代進行薄膜包衣,使每批產(chǎn)品色澤一致,不褪色,且防潮,保證了產(chǎn)品質(zhì)量;采用薄膜包衣的藥片崩解時限、溶出度、片增重等各項指標完全符合中國藥典2005版及內(nèi)控規(guī)定,說明薄膜包衣并未影響替米沙坦片質(zhì)量,這將保證替米沙坦片在人體內(nèi)如常崩解、釋放、吸收從而達到治療效果。以自制的替米沙坦片同進口美卡素進行外觀形狀、崩解時限、片重差異、溶出度等指標的對比,結(jié)果表明自制替米